自身免疫性疾病患者長期使用羥氯喹治療的安全性

閆琳毅，張海艇，林　瑋，張　文

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，北京 100730)

硫酸羥氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)屬抗瘧藥物，是風(fēng)濕免疫性疾病的常用藥物。該藥的主要作用機(jī)制是通過抑制抗原呈遞、抑制Toll樣受體的活性等發(fā)揮免疫抑制作用；該藥還有光線濾過、減輕炎性反應(yīng)和減少血栓形成等作用。目前，HCQ已作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)的一線基礎(chǔ)用藥和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)治療中主要的改善病情抗風(fēng)濕藥。因HCQ的免疫抑制和抗炎作用，也應(yīng)用于適應(yīng)證以外的一些自身免疫性疾病，如干燥綜合征、成人斯蒂爾病等[1]。隨著HCQ的廣泛應(yīng)用，其安全性也備受關(guān)注。國外相關(guān)研究較多，但國內(nèi)對于HCQ在風(fēng)濕病治療中的安全性報(bào)道較少，且主要關(guān)注該藥眼的不良反應(yīng)。本研究通過觀察北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診長期服用HCQ的患者，對其安全性進(jìn)行探討。

對象和方法

研究對象

2013年6月至2014年12月就診于北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科一位?？漆t(yī)生門診，口服HCQ累計(jì)時(shí)間超過6個(gè)月的風(fēng)濕病患者，應(yīng)用HCQ的商品名為紛樂(國產(chǎn))和賽能(進(jìn)口)，口服劑量為200～400 mg/d。

研究方法

回顧性收集納入患者臨床資料，包括基本情況、實(shí)驗(yàn)室檢查，以及部分患者的眼科檢查結(jié)果。所有患者均進(jìn)行HCQ安全性問卷調(diào)查，分別從眼、皮膚、胃腸道、血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉及過敏反應(yīng)等方面的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。HCQ累計(jì)用量以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

人口統(tǒng)計(jì)學(xué)

入組患者412例，男34例，女378例，年齡為11～79歲，平均年齡(35.11±11.43)歲。以第一診斷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其中SLE 229例，RA 43例，結(jié)締組織病60例，干燥綜合征51例，抗磷脂綜合征7例，肌炎/皮肌炎8例，系統(tǒng)性硬化癥6例，自身免疫性肝病3例，系統(tǒng)性血管炎2例，未分化關(guān)節(jié)炎3例。

用藥情況

所有患者使用HCQ時(shí)間為6～161個(gè)月，平均用藥時(shí)間(39.01±26.03)個(gè)月，其中6～12個(gè)月者43例(10.44%)，>12個(gè)月者369例(89.56%)。HCQ累計(jì)劑量為36.2～1638 g，平均累計(jì)劑量(261.54±246.12) g。連續(xù)服藥者340例(82.5%)，間斷服藥者72例(17.5%)。15例患者妊娠期間服用HCQ。單獨(dú)使用HCQ者20例，其他392例均為聯(lián)合用藥，聯(lián)用藥物包括糖皮質(zhì)激素、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚、硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素、他克莫司、沙利度胺、白芍總苷等。

不良反應(yīng)

眼部：分別統(tǒng)計(jì)眼球調(diào)節(jié)反射障礙、角膜沉積和視網(wǎng)膜病變這3方面的眼部不良反應(yīng)。在412例患者中，285例行眼科檢查，7例出現(xiàn)眼部癥狀和(或)檢查異常。其中2/412例(0.48%)(HCQ累計(jì)劑量分別為36.2、96 g)發(fā)生眼球調(diào)節(jié)反射障礙，表現(xiàn)為復(fù)視，癥狀均發(fā)生于從0.2 g/d增加劑量至0.4 g/d后，其中1例(0.24%)未行眼科檢查，停藥后恢復(fù)；另1例眼底檢查未見異常，停藥后恢復(fù)。1例(0.24%)(HCQ累計(jì)劑量為456 g)無癥狀，眼科檢查發(fā)現(xiàn)雙眼視野缺損(圖1)，停藥后好轉(zhuǎn)。4例(0.96%)出現(xiàn)眼底異常表現(xiàn)，其中2例(0.48%)(HCQ累計(jì)劑量分別是294、540 g)因視力模糊，眼底檢查可疑黃斑病變；另有2例(0.48%)明確黃斑病變(圖2)，其中1例(0.24%)(HCQ累計(jì)劑量為684 g)眼底檢查左眼部可見黃斑細(xì)小色素斑點(diǎn)；1例(0.24%)(HCQ累計(jì)劑量為1 350 g)左眼顳上方出現(xiàn)“牛眼征”，呈圓形黑色斑塊，表面結(jié)晶樣沉積。無角膜受累患者。

皮膚：9例(9/412，2.18%)患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，HCQ累計(jì)劑量(238.04±178.52) g(90～462 g)。其中，2例(2/412，0.48%)患者(累計(jì)劑量分別為90、462 g)出現(xiàn)皮膚色素沉著，2例(2/412，0.48%)患者(累計(jì)劑量分別為60、132 g)出現(xiàn)頭發(fā)變白。5例(1.21%)患者(累計(jì)劑量為72～251 g)脫發(fā)明顯。

消化系統(tǒng)：6例(6/412，1.46%)累計(jì)藥量分別為102～144 g的患者出現(xiàn)惡心、反酸、腹脹、胃部不適等胃腸道癥狀。1例患者服藥7個(gè)月時(shí)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高(108 U/L)，停藥后好轉(zhuǎn)。

肌肉：1例(0.24%)累計(jì)藥量156 g的患者有肌肉酸痛，停藥后緩解。

過敏反應(yīng)：1例累計(jì)藥量60 g的患者出現(xiàn)皮疹、瘙癢，排除其他可能因素，考慮為HCQ過敏反應(yīng)，停藥后癥狀消失。

血液系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等未見受累。

妊娠安全性

15例患者在妊娠期間服用HCQ，7例完善了眼底檢查，均未見異常，累計(jì)劑量為(298.80±225.47) g(48～834 g)，其中1例累計(jì)劑量為216 g者自覺眼部分泌物增多但可耐受。15例合并妊娠者均未發(fā)生皮膚、消化、神經(jīng)、血液、心血管系統(tǒng)等不良反應(yīng)，均未發(fā)生過敏反應(yīng)。15例新生兒均未發(fā)生出生缺陷。

討　　論

HCQ屬抗瘧藥，近年來被廣泛用于風(fēng)濕免疫病，如SLE、RA等誘導(dǎo)緩解期和維持期的治療，且許多患者需要長期使用，因此該藥的長期不良反應(yīng)，特別是眼部的不良反應(yīng)值得關(guān)注。檢索數(shù)據(jù)庫，共發(fā)現(xiàn)9篇文獻(xiàn)[2-10]報(bào)道了HCQ相關(guān)不良反應(yīng)(表1)。根據(jù)藥物說明書，國內(nèi)外報(bào)道抗瘧藥的主要不良反應(yīng)包括眼部(睫狀體調(diào)節(jié)障礙、視覺模糊、黃斑水腫、視網(wǎng)膜萎縮，異常色素沉著、視野缺損)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(興奮、情緒改變、頭痛、眩暈)、神經(jīng)肌肉(眼外肌麻痹、骨骼肌軟弱)、皮膚(頭發(fā)變白、脫發(fā)、瘙癢癥、皮損)、胃腸道(厭食、腹瀉、腹部痙攣、肝功能異常)、過敏反應(yīng)等，血液系統(tǒng)不良反罕見，如白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少。絕大多數(shù)的不良反應(yīng)可自行緩解或于減量后消失，在出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中僅有7%～30%需停藥?？汞懰幍牟涣挤磻?yīng)與每日的最大劑量呈相關(guān)性。小劑量(0.5 g)與大劑量(>0.5 g)比較，療效無明顯下降而不良反應(yīng)明顯減少[11]。國外最新的研究表明，抗瘧藥是相當(dāng)安全的，較其他慢作用抗風(fēng)濕藥如注射或口服金制劑、青霉胺、硫唑嘌呤和環(huán)孢素的毒性小，甚至較許多非甾體抗炎藥的毒性小[12]。

HCQ不良反應(yīng)中最重要的是對視覺的影響，可發(fā)生視網(wǎng)膜色素沉著變化和視野缺損，該不良反應(yīng)發(fā)生率低，早期停用可逆，如進(jìn)一步發(fā)展，即使停用也有加重的危險(xiǎn)。視網(wǎng)膜病變早期可能沒有癥狀，或伴有旁中心暗點(diǎn)，中心周圍環(huán)狀缺損，顳側(cè)缺損和異常色覺，其中牛眼征為其特征性改變。角膜變化的報(bào)道包括角膜水腫和渾濁，可無自覺癥狀或暫時(shí)視力模糊或停藥后逆轉(zhuǎn)。美國研究顯示，30年間按推薦劑量服用(6.5 mg·kg-1·d-1)，只有4例的視網(wǎng)膜病變與HCQ有關(guān)，提示HCQ具有良好的眼部安全性[13]。一項(xiàng)回顧性研究的526例患者，可逆性羥氯喹視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率是0.38%，400例服用羥氯喹超過6年的患者的視網(wǎng)膜病變發(fā)生率是0.5%[3]。羥氯喹所致視網(wǎng)膜病變的文獻(xiàn)分析，共有患者5 210例納入研究，其中25例患者有視網(wǎng)膜病變，發(fā)生率0.48%[14]。在前瞻性研究和回顧性研究中，視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率分別為0.43%(11/2 549)和0.53%(14/2 661)[15-19]。也有文獻(xiàn)提出，長期使用低劑量的羥氯喹在眼科方面是安全的，在維持每日最高劑量400mg時(shí)，即使服了大量累積量，毒性反應(yīng)也罕有發(fā)生[20]。表明羥氯喹(200～400 mg/d)具有良好的眼部安全性。新的資料顯示，HCQ使用5～7年或累積使用1 000 g，眼毒性有上升趨勢。美國眼科協(xié)會推薦，將服用HCQ或氯喹的患者眼部毒性分為低危組，即服用時(shí)間<5年，且HCQ劑最<6.5 mg/(kg·d)，高危組即服用時(shí)間>5年、服用劑量大或有其他危險(xiǎn)因素，如身體脂肪含量高、伴隨腎臟或肝臟疾病、伴隨視網(wǎng)膜疾病或年齡>60歲。所有患者服藥1年內(nèi)均應(yīng)進(jìn)行基線檢查，前5年可以最短6個(gè)月隨訪1次，也可根據(jù)年齡、肝腎功能、體重、是否伴有視網(wǎng)膜疾病、治療時(shí)間和累積劑量延長隨訪時(shí)間，無風(fēng)險(xiǎn)者可不查。5年以后建議每年隨訪1次。

表1　羥氯喹不良反應(yīng)國內(nèi)外研究對比

RA：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡；HCQ：羥氯喹；—：未涉及

本研究發(fā)現(xiàn)，長期使用HCQ的患者中0.48%發(fā)生眼球調(diào)節(jié)反射障礙，HCQ累計(jì)劑量為36.2～96 g。0.24%患者出現(xiàn)視野缺損，0.96%患者出現(xiàn)眼底異常表現(xiàn)或黃斑病變，上述視野缺損和眼底病變的患者HCQ的累計(jì)總量在294 g至1 350 g之間。結(jié)果與國外相似，HCQ的眼部不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

HCQ對皮膚的影響有皮疹、瘙癢癥，皮膚黏膜色素變化，頭發(fā)變白和脫發(fā)均有報(bào)道，停藥后可恢復(fù)。HCQ可能造成神經(jīng)肌肉的病變，包括有進(jìn)行性無力，近端肌群萎縮的骨骼肌疾病或神經(jīng)肌病的報(bào)道，停藥后肌病恢復(fù)緩慢。本研究發(fā)現(xiàn)共9例患者出現(xiàn)皮膚不良反應(yīng)，包括色素沉著、頭發(fā)變白和脫發(fā)。其他系統(tǒng)不良反應(yīng)包括：6例胃腸道癥狀；1例肝功能升高；1例肌肉酸痛。上述癥狀均于停藥后消失。HCQ對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響可有頭痛頭暈、耳鳴、聽力缺失、神經(jīng)過敏和情緒不穩(wěn)，甚至自殺行為。對心血管系統(tǒng)的影響罕有報(bào)道。對血液系統(tǒng)的影響，貧血、粒細(xì)胞缺乏、白細(xì)胞減少、血小板減少曾有報(bào)道，而骨髓抑制罕有報(bào)道。本文納入研究的患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉、血液系統(tǒng)受累均無一例發(fā)生。對肝臟的影響，有肝功能檢測異常、暴發(fā)肝衰竭的個(gè)案報(bào)道，以上臨床觀察僅有1例出現(xiàn)ALT升高的不良反應(yīng)，保肝治療后ALT恢復(fù)正常。過敏反應(yīng)有蕁麻疹、血管性水腫和支氣管痙攣均有報(bào)道，本文僅有1例發(fā)生過敏反應(yīng)。需要說明的是，納入本次臨床觀察的患者均服藥超過6個(gè)月，而通常HCQ導(dǎo)致的過敏反應(yīng)出現(xiàn)于短期服藥階段，因此服藥后即出現(xiàn)過敏而停藥的患者未納入本研究。

本研究為回顧性研究，存在一定的局限性和不足之處：(1)納入患者口服的HCQ，國內(nèi)應(yīng)用紛樂(國產(chǎn))和賽能(進(jìn)口)2種，2013年前開始治療的患者絕大多數(shù)服用紛樂，2013年后患者部分服用紛樂，部分服用賽能，由于地域原因，部分患者不能長期口服同一品牌的HCQ，故本研究無法比較紛樂與賽能不良反應(yīng)發(fā)生率的異同。(2)由于許多患者聯(lián)合使用其他藥物治療，對于長期服用HCQ患者不能完全排除HCQ以外藥物所致不良反應(yīng)。為最大程度減少可能的參雜因素，本研究在調(diào)查問卷時(shí)已經(jīng)盡可能詢問其他藥物的使用情況和耐受情況，基本排除聯(lián)合藥物的影響。

綜上所述，本臨床觀察表明，HCQ是一種安全性和耐受性較好的慢作用抗風(fēng)濕藥物。長期服藥僅少數(shù)患者發(fā)生眼部、皮膚、肌肉、胃腸道等不良反應(yīng)。建議臨床醫(yī)務(wù)工作者，對長期服用患者應(yīng)按照國際和國內(nèi)的指南監(jiān)測藥物不良反應(yīng)。

(本文圖1、2見插頁Ⅱ)

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