特殊臨床表現(xiàn)的卵巢成熟型畸胎瘤12例臨床分析

夏燕卿，成寧海，黃惠芳

（1.中國醫(yī)學科學院，北京協(xié)和醫(yī)學院，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730；2.廣東省東莞市第八人民醫(yī)院，東莞 523200）

卵巢成熟型畸胎瘤又稱卵巢皮樣囊腫，屬良性腫瘤，為女性常見的的卵巢腫瘤，可發(fā)生于任何年齡，以20～40歲育齡期婦女居多，主要臨床表現(xiàn)可為婦科檢查或影像學發(fā)現(xiàn)盆腔包塊，自捫及腹部包塊，發(fā)生腫物扭轉、破裂時會出現(xiàn)急腹痛、發(fā)熱等。由于畸胎瘤由多胚層組織結構組成，且隨腫瘤組織含有的胚層分化成分改變，患者可能會出現(xiàn)各種各樣的臨床表現(xiàn)，個別患者表現(xiàn)會非常特殊，因此在診治的初期甚至可能會走彎路。本文回顧性總結分析北京協(xié)和醫(yī)院10年來具有特殊臨床表現(xiàn)的卵巢成熟型畸胎瘤12例病例資料。現(xiàn)總結報告如下。

資料與方法

一、研究對象

于2003年2月至2013年5月間，北京協(xié)和醫(yī)院共收治卵巢成熟型畸胎瘤手術患者3 688例，所有患者均接受了腹腔鏡或開腹手術及病理檢查證實。篩選出具有特殊臨床表現(xiàn)的患者12例，約占同期卵巢成熟型畸胎瘤的0.3%。分析這些病例的臨床特點。隨訪時間按照卵巢畸胎瘤手術到末次門診的時間計算。

二、統(tǒng)計學處理

采用SPSS 15.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料的描述采用均值±標準差的方式。

結 果

一、一般資料

1.年齡：患者年齡介于15～33歲，平均（23.8±4.9）歲。

2.婚育情況：已婚5例：2例患者各生育1次，2例患者各有1次妊娠史，另1例患者有2次妊娠史。未婚7例，均無妊娠史。

二、臨床表現(xiàn)

12例患者中，8 例患者有月經(jīng)改變（其中包括3例有高雄激素血癥，1例表現(xiàn)為泌乳和高泌乳素血癥）；3例表現(xiàn)精神神經(jīng)癥狀；1例表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱，大便中排毛發(fā)、油脂。

1.月經(jīng)改變：在8例月經(jīng)改變的患者中，3例患者有高雄激素血癥，表現(xiàn)為多毛、閉經(jīng)、肥胖等癥狀，睪酮值升高（7.46～173.8nmol／L），影像學檢查雙側腎上腺正常。最初疑診為多囊卵巢綜合征，予黃體酮、克羅米芬治療可來月經(jīng)，但多毛表現(xiàn)加重。1例表現(xiàn)泌乳，月經(jīng)稀發(fā)，泌乳素水平升高，達55.67mg／L。此8例患者在調(diào)經(jīng)治療過程中，在就診的1～61個月后，B超發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，影像學提示畸胎瘤可能，在發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫1～36個月后才接受手術治療。其中1 例 患 者 糖 鏈 抗 原199（carbohydrate antigen 199，CA199）升高（81.36 U／ml）。術中均見囊腫含有毛發(fā)、油脂，考慮為卵巢成熟型畸胎瘤，并術后病理證實。術后8例患者月經(jīng)均恢復正常，3 例高雄激素血癥患者的睪酮水平恢復正常，1例高泌乳素血癥患者的泌乳素降至正常，且泌乳消失。

2.精神神經(jīng)癥狀：3例患者表現(xiàn)為精神、神經(jīng)異常癥狀，其中1例首先出現(xiàn)精神癥狀，表現(xiàn)為大笑、大喊、胡言亂語等，考慮急性精神障礙，予抗精神病治療和鎮(zhèn)靜治療，效果欠佳，繼而出現(xiàn)四肢抽搐等神經(jīng)癥狀，考慮病毒性腦炎、繼發(fā)癲癇，予抗病毒、抗癲癇治療，效果欠佳；2例出現(xiàn)神經(jīng)癥狀，表現(xiàn)為發(fā)作性四肢抽搐，意識障礙等，考慮病毒性腦炎予抗病毒和免疫球蛋白治療，癥狀有好轉，但反復發(fā)作，其中1例患者抗病毒治療9個月，1例患者治療1月余。3例患者的腦電圖、頭顱CT、MRI檢查和腦脊液檢查均未見明顯異常，抗精神性疾病和神經(jīng)科治療無效，在發(fā)病1～61個月后，B 超發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫，提示畸胎瘤可能，考慮抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎（Anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis）綜合征可能，檢測血清抗NMDA 受體（＋）后診斷，行卵巢腫物剝除術或患側附件切除術，術后均獲痊愈，精神、神經(jīng)癥狀未再出現(xiàn)。

3.腹痛、發(fā)熱、大便中排毛發(fā)、油脂：其1例患者首先出現(xiàn)持續(xù)性下腹痛及間斷性發(fā)熱38℃左右，外院間斷抗炎治療1月未見緩解，出現(xiàn)大便中混有毛發(fā)、油脂的表現(xiàn)，外院CT 考慮盆腔囊實性腫物，并與腸腔相通。之后來我院外科就診，MRI提示盆腔占位性病變，畸胎瘤可能，與腸腔相通。術中見右卵巢腫物17cm×14cm，下方與直腸右側壁形成指尖寬的瘺口，肛診發(fā)現(xiàn)瘺口距離肛門5～6cm，診斷卵巢成熟型畸胎瘤合并內(nèi)瘺及感染，行右附件切除，間斷縫閉瘺口后，橫結腸造口。術后抗感染治療，造瘺口還納，恢復良好?？紤]畸胎瘤扭轉或破裂后感染，穿透腸壁，形成內(nèi)瘺。

三、輔助檢查

1.影像學檢查：11例B 超發(fā)現(xiàn)囊實性包塊，均考慮畸胎瘤的診斷，另1 例是通過MRI 和CT診斷。

2.腫瘤標記物：CA199水平升高3 例（正常值0～34.0U／ml），占25%（3／12）。其中表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)的1例，CA199為81.36U／ml；抗NMDA 受體腦 炎 綜 合 征2 例，CA199分 別 為63.8 U／ml 和65.9U／ml。糖 鏈 抗 原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平升高1例（正常值0～35.0U／ml），CA125為35.3U／ml，占8.3%（1／12）。

四、手術情況

1.手術方式：開腹手術3例，占25%（3／12）；腹腔鏡9例，占75%（9／12）。卵巢畸胎瘤剔除11例，一側附件切除1例。

2.腫瘤側別：1例有一側卵巢切除術史，6例行對側剖探，5例未行剖探。以單側腫瘤多見，有9例占75%（9／12），其中右側7例占58.3%（7／12），左側2例占16.7%（2／12）；雙側3例占25%（3／12）。

3.腫瘤大?。喝∧[瘤的最大徑線計算腫瘤大小，腫瘤大小為1～17cm，平均（6.5±4.1）cm，中位數(shù)5cm。

4.腫瘤房數(shù)：單房10例，兩房或多房2例。

5.術后治療：術后1例術前因神經(jīng)癥狀臥床時間長，存在肺部感染，術后肺部感染加重，經(jīng)加強抗感染治療后，得到控制。3例抗NMDA 受體腦炎綜合征術前、術后予免疫球蛋白治療。術前應用免疫球蛋白治療，癥狀有好轉，但反復發(fā)作，術后短期應用免疫球蛋白數(shù)日。

五、隨診情況

術后均進行了門診隨診，隨診時間為14～101個月，平均（40.8±31.3）個月。隨診期間均未發(fā)現(xiàn)腫瘤復發(fā)和癥狀再次出現(xiàn)的情況。

討 論

一、臨床表現(xiàn)

卵巢畸胎瘤是女性常見的卵巢腫瘤，占卵巢腫瘤的10%～20%?？砂l(fā)生任何年齡，以20～40歲育齡期婦女居多［1］。通?；颊邿o任何不適癥狀，在婦科查體或超聲、下腹X 片、CT 或MRI檢查時偶然發(fā)現(xiàn)，卵巢畸胎瘤是最容易發(fā)生蒂扭轉的腫瘤，出現(xiàn)蒂扭轉或腫物破裂時會出現(xiàn)急性腹痛、發(fā)熱等癥狀。畸胎瘤由多胚層組織結構組成，偶見只含一個胚層成分，其臨床表現(xiàn)可隨腫瘤組織含有的胚層分化成分而異。本文中的患者是以月經(jīng)失調(diào)或閉經(jīng)、高雄血癥表現(xiàn)、神經(jīng)精神癥狀、排便中帶有毛發(fā)、油脂等特殊臨床表現(xiàn)而就診。

二、特殊臨床表現(xiàn)的發(fā)生原因

1.月經(jīng)失調(diào)和閉經(jīng)：畸胎瘤一般不影響卵巢功能，引起月經(jīng)失調(diào)甚至閉經(jīng)更為罕見，但畸胎瘤中含有三胚層組織，有些組織具有內(nèi)分泌功能，可分泌相應的激素，干擾生殖功能調(diào)節(jié)，表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)［2］。其發(fā)病機制國內(nèi)國外文獻均無明確的闡述，還需進一步研究。本研究中月經(jīng)失調(diào)3 例，閉經(jīng)1例。高雄激素綜合征以多毛、肥胖、閉經(jīng)為表現(xiàn)，血睪酮水平異常升高，并排除了腎上腺疾病。卵巢合成雄激素來源于卵巢泡膜細胞、泡膜黃體細胞和泡膜間質(zhì)細胞，主要受黃體生成素的調(diào)節(jié)。對成熟型畸胎瘤是否具有分泌雄激素的功能仍存有爭議。成熟型畸胎瘤中卵巢甲狀腺囊腫可以分泌甲狀腺激素，部分成熟型畸胎瘤可以分泌血清素引起類癌綜合征，但引起高雄激素血癥極其罕見，僅有極少數(shù)個案 報 道。Bulwa 等［3］、Aiman 等［4］、Tomlinson等［5］、Boman等［6］各報 道 了1 例，患 者 年 齡 在20～73歲不等，均表現(xiàn)為男性化、高雄激素、合并一側或雙側的成熟型畸胎瘤，手術后雄激素水平即降至正常。本組患者平均年齡21.5歲，術后3～7d雄激素降至正常，與以上國外報道相符。在我們報告中2例，病理結果除成熟型畸胎瘤外，分別為左卵巢間質(zhì)增生及卵巢卵泡膜細胞黃素化，提示與成熟型畸胎瘤同時存在的周圍卵巢組織間質(zhì)增生和黃素化的泡膜細胞可能是雄激素的源頭，但具體機制仍有待進一步研究。

2.抗NMDA 受體腦炎綜合征：抗N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體腦炎是一種與NMDA 受體相關且對治療有良好反應的腦炎，該病是一種自身抗體特定作用于NMDA 受體的NR1／NR2亞基，通過免疫介導而產(chǎn)生精神神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的副腫瘤性腦炎［7-8］。并表現(xiàn)為嚴重的精神癥狀、行為異常、記性記憶缺失、抽搐發(fā)作、運動障礙、通氣不足和自主神經(jīng)功能紊亂［7-9］。Dalmau等［7］研究顯示，98例該病患者在腫瘤評估結果中發(fā)現(xiàn)有58例（59%）罹患最常見的卵巢畸胎瘤。因此，目前明確與抗NMDA受體腦炎發(fā)生有關聯(lián)且最常見的是卵巢畸胎瘤（成熟型畸胎瘤和未成熟型畸胎瘤）。因卵巢畸胎瘤內(nèi)含有神經(jīng)組織，異位表達NR1／NR2亞基，刺激機體產(chǎn)生特異性抗體，這些抗體作用于神經(jīng)元上的NMDA受體，導致多巴胺、谷氨酸調(diào)節(jié)失衡，產(chǎn)生神經(jīng)癥狀和運動障礙［5-6］?？筃MDA 受體腦炎臨床表現(xiàn)一般分5期：（1）前驅期（類感冒癥狀）；（2）精神病期（焦慮、情緒不穩(wěn)、性格改變等表現(xiàn)）；（3）無反應期（激惹和無動癥狀交替出現(xiàn)）；（4）不隨意運動期；（5）逐漸恢復期。血清學檢查可能發(fā)現(xiàn)CA199升高，極少數(shù)患者有癌胚抗原（CEA）、CA125、甲胎蛋白（AFP）升高，而血清和腦脊液相關病原學、風濕免疫性疾病、甲狀腺自身相關抗體以及副腫瘤綜合征的相關檢查均陰性［7，12］，酶聯(lián)免疫吸附試驗測定血清和腦脊液中抗NMDA 抗體滴度，對于本病的診斷具有確診作用，且對預后的評估具有指導意義。治療重點是切除畸胎瘤并聯(lián)合免疫治療，可取得滿意的療效。免疫治療包括皮質(zhì)類固醇、血漿置換、免疫球蛋白等［9］。有統(tǒng)計分析顯示，約75%的患者在接受免疫治療、畸胎瘤切除后能完全恢復，25%遺留有記憶、認知或運動障礙等，但死亡病例極少見［13］。20%～25%的患者存在復發(fā)風險，其中未發(fā)現(xiàn)畸胎瘤或合并畸胎瘤而未行瘤體切除術或延遲手術治療的患者，未發(fā)現(xiàn)手術會使復發(fā)的可能性更大［7-9，14-15］。復發(fā)可以距首次病程數(shù)月到10 余年，部分患者復發(fā)時癥狀不典型，只表現(xiàn)部分癥狀，甚至單一癥狀［7，9，14-16］。本病的預后與早期診斷、早期治療關系密切。本研究組中抗NMDA 受體腦炎綜合征患者的平均年齡為27.7歲，從出現(xiàn)癥狀到診斷明確、治療的時間是2～10個月，治療后短期隨診未發(fā)現(xiàn)無記憶、認知、運動等障礙，對于本病的治療最主要的是切除腫瘤，切除后治療效果很好，但如不切除腫瘤，不能獲得好轉，甚至發(fā)作越來越重。一般來說，手術切除畸胎瘤并不困難，條件允許可以選擇腹腔鏡，因此，本病處理的關鍵是對于本病的認識，提高警惕性，盡早治療，可以明顯改善預后。

3.感染綜合征：畸胎瘤是最容易發(fā)生蒂扭轉的卵巢腫瘤，扭轉后沒有及時復位可能出現(xiàn)壞死、破裂，引起感染、發(fā)熱。感染未能控制繼而累及鄰近器官形成瘺道，畸胎瘤里面含有的油脂、毛發(fā)、骨頭、頭皮等組織通過瘺道排出。本研究中1例患者就是以肛門排油脂、毛發(fā)癥狀就診，有間斷性發(fā)熱和下腹痛的病史，術前CT 和MRI檢查考慮畸胎瘤，但由于畸胎瘤可以來源于胚胎性腺或胚胎剩件中的全能細胞，常見于卵巢和睪丸，偶爾可見于縱隔、骶尾部、腹膜、松果體等部位，因此準確來源不確定。術中證實右側卵巢畸胎瘤與直腸右側壁形成指尖寬瘺口，合并感染。這就可解釋了上述癥狀的原因。

綜上所述，卵巢畸胎瘤是最常見的卵巢良性腫瘤之一，在日常的臨床工作中經(jīng)常會碰到。但有少數(shù)的患者因特殊的臨床表現(xiàn)就診，甚至就診于其他科室，如果對此病的認識不足，沒有進行相應的排查，沒有去除根源——卵巢畸胎瘤，致使治療效果不滿意或治療延誤。盡管這些特殊的臨床表現(xiàn)發(fā)生概率甚低，但對于女性患者，在病情穩(wěn)定和條件允許的情況下，均應常規(guī)進行婦科檢查和盆腔的超聲或CT 等影像學檢查，就能發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤，是可以做到盡早診斷、盡早治療、改善患者的預后的。

［1］ 樂杰 主編.婦產(chǎn)科學［M］.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：285.

［2］ 閆引弟.以閉經(jīng)為之主癥的卵巢成熟畸胎瘤1例［J］.中國當代醫(yī)藥，2009，16：78.

［3］ Bulwa FM，Lewis MG.Ovarian teratoma containing arrhenoblastic tissue［J］.J Obstet Gynecol Br Commonw，1971，78：759-761.

［4］ Aiman J，Nalick RH，Jacobs A，et al.The origin of androgen and estrogen in a virilized postmenopausal woman with bilateral benign cystic teratomas［J］.Obstet Gynecol，1977，49：695-704.

［5］ Tomlinson MW，Alaverdian AA，Alaverdian V.Testosteroneproducing benign cystic teratoma with virilism.A case report［J］.J Reprod Med，1996，41：924-926.

［6］ Boman F，Vantyghem MC，Querleu D，et al.Virilizing ovarian demoid cyst with peripheral steroid cells.A case study with immunohistochemical study of steroidogenesis［J］.Int J Gynecol Pathol，1999，18：174-177.

［7］ Dalmau J，Gleichman AJ，Hughes EG，et al.Anti-NMDAreceptor encephalitis：case series and analysis of the effects of antibodies［J］.Lancet Neurol，2008，7：1091-1098.

［8］ Dalmau J，Tuzun E，Wu HY，et al.Paraneoplastic anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma［J］.Ann Neurol，2007，61：25-36.

［9］ Iizuka T，Sakai F，Ide T，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan：long-term outcome without tumor removal［J］.Neurology，2008，70：504-511.

［10］ Iizuka T，Sakai F，Mochizuki H.Update on anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Brain Nerve，2010，62：331-338.

［11］ Iizuka T.Unique clinical feature and pathophysiology of anti-NMDA receptor encephalitis［J］.Rinsho Shinkeigaku，2009，49：774-778.

［12］ Vincent A，Buckley C，Schort JM，et al.Potassium channel antibody-associated encephalopathy：apotentially immunotherapyresponsive form of limbic encephalitis［J］.Brain，2004，127：701-712.

［13］ 陳晨，馮加純.抗N-甲基-D-門冬氨酸受體腦炎的研究進展［J］.中風與神經(jīng)疾病雜志，2012，l29：84-87.

［14］ Florance NR，Davis RL，Lan C，et al.Anti-N-methyl-Daspartate receptor（NMDA）encephalitis in children and adolescents［J］.Ann Neurol，2009，66：11-18.

［15］ Irani SR，Bera K，Waters P，et al.Anti-N-methyl-D-aspartate antibody encephalitis：temporal progression of clinical and paraclinical observations in a predominantly non-paraneoplastic disorder of both sexes［J］.Brain，2010.133：1655-1667.

［16］ Gabilondo I，Saiz A，Galan L，et al.Analysis of relapses in anti-NMDAR encephalitis［J］.Neurology，2011，77：996-999.