轉(zhuǎn)移性前列腺癌早期去勢(shì)抵抗的預(yù)測(cè)因素分析

徐 凡，董柏君，潘家驊，沙建軍，溫曉飛，劉 輝，吳鵬飛，薛 蔚，黃翼然

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科， 上海 200127；2. 上海市東方醫(yī)院泌尿外科，上海 200120；3. 上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院泌尿外科，上海 201318；4. 上海市浦東新區(qū)光明中醫(yī)醫(yī)院泌尿外科，上海 201300)

·臨床研究·

轉(zhuǎn)移性前列腺癌早期去勢(shì)抵抗的預(yù)測(cè)因素分析

徐 凡1，董柏君1，潘家驊1，沙建軍1，溫曉飛2，劉 輝3，吳鵬飛4，薛 蔚1，黃翼然1

(1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院泌尿外科， 上海 200127；2. 上海市東方醫(yī)院泌尿外科，上海 200120；3. 上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院泌尿外科，上海 201318；4. 上海市浦東新區(qū)光明中醫(yī)醫(yī)院泌尿外科，上海 201300)

目的 探討轉(zhuǎn)移性前列腺癌全雄阻斷后去勢(shì)抵抗(CRPC)進(jìn)展的預(yù)測(cè)因素及其早期發(fā)生的影響因素。方法 回顧性分析102例全雄阻斷治療的前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。采用Logrank檢驗(yàn)和Cox回歸分析治療后發(fā)生CRPC的預(yù)測(cè)因素。采用非參數(shù)檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Logistic回歸分析早期發(fā)生CRPC(1年內(nèi))的影響因素。結(jié)果 入組患者平均隨訪時(shí)間為21.4±13.3個(gè)月，中位CRPC發(fā)生時(shí)間為25.5月。Gleason評(píng)分(HR：2.100；95%CI：1.236～3.567；P=0.006 1)、全雄阻斷治療后PSA最低值(HR：5.287，95%CI：2.816～9.924；P<0.0001)、到達(dá)PSA最低值時(shí)間(HR：0.275；95%CI：0.137～0.554；P=0.008 7)是發(fā)生CRPC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。其中到達(dá)最低值時(shí)間(OR：0.672；95%CI：0.497～0.908)是早期發(fā)生CRPC的獨(dú)立影響因素。結(jié)論 Gleason評(píng)分≥9分、治療后PSA最低值≥0.2 ng/mL、到達(dá)最低值時(shí)間<9月的患者對(duì)單純?nèi)圩钄嘀委煼磻?yīng)不佳，特別是治療后到達(dá)PSA最低值時(shí)間短的患者，早期CRPC發(fā)生可能大。

前列腺癌;內(nèi)分泌治療;全雄激素阻斷;去勢(shì)抵抗;預(yù)測(cè)因素

在美國(guó)，2014年前列腺癌發(fā)病率已經(jīng)超過(guò)肺癌，是導(dǎo)致男性死亡的第二大腫瘤性疾病[1]； 而在亞洲地區(qū)，特別是在我國(guó)，前列腺癌的發(fā)病率明顯低于西方國(guó)家[2]。雖然我國(guó)前列腺癌的發(fā)病率低，但是每年新診斷的患者中絕大多數(shù)已經(jīng)屬于疾病晚期階段，失去了根治的機(jī)會(huì)[3]。全雄雄激素、完全阻斷(以下簡(jiǎn)稱全雄阻斷)阻斷治療往往是這一部分患者的首選治療方案。然而不同的患者接受治療后發(fā)展到去勢(shì)抵抗階段(castration resistant prostate cancer，CRPC)的時(shí)間有很大的差異，提示了前列腺癌存在顯著的個(gè)體差異。因此我們希望早期識(shí)別出一線全雄阻斷治療不敏感的患者，探索轉(zhuǎn)移性前列腺癌早期制定個(gè)性化治療方案的可能性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料本研究回顧性分析了2010年1月至2012年6月在上海仁濟(jì)醫(yī)院東院泌尿外科行手術(shù)去勢(shì)聯(lián)合口服抗雄藥物治療的102例前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的臨床資料。所有患者在治療前常規(guī)行經(jīng)直腸前列腺B超(transrectal ultrasonography，TRUS)、肛門指檢(digital rectal examination，DRE)、前列腺特異抗原(prostate specific antigen，PSA)、游離前列腺特異抗原(free prostate specific antigen，fPSA)、全身骨掃描(emission computed tomography，ECT)和前列腺穿刺活檢，明確前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷。去勢(shì)手術(shù)后患者即開始服用比卡魯胺或者氟他胺，術(shù)后患者定期門診隨訪，監(jiān)測(cè)PSA變化。所有入組病例接受全雄阻斷治療至發(fā)生CRPC之前未經(jīng)過(guò)其他治療。針對(duì)入組病例，我們收集的臨床指標(biāo)包括：年齡、術(shù)前PSA、前列腺體積、活檢病理Gleason評(píng)分、骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、全雄阻斷治療后PSA的最低值和達(dá)到最低值的時(shí)間。CRPC按照2014歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)(European Association of Urology，EAU)指南定義為去勢(shì)水平下連續(xù)3次檢測(cè)PSA升高，且升高超過(guò)最低值的50%，把第一次PSA升高的時(shí)間定義為CRPC時(shí)間。早期CRPC定義為全雄激素阻斷治療后1年內(nèi)發(fā)生的CRPC。

1.2 統(tǒng)計(jì)分析通過(guò)SAS (Release 8.02 TS level 02M0)軟件對(duì)以上收集的指標(biāo)和患者隨訪的預(yù)后情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P<0.05則認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。計(jì)量指標(biāo)用若無(wú)特殊說(shuō)明采用中位數(shù)(四分位數(shù))的格式描述其分布，計(jì)數(shù)指標(biāo)采用頻數(shù)(百分比)的格式描述其分布。Logrank檢驗(yàn)用于比較不同亞組間預(yù)后的差異，Kaplan-Meier生存分析和Cox回歸用于尋找影響全雄阻斷治療療效的獨(dú)立影響因素。非參數(shù)檢驗(yàn)和卡方分析用于比較早期CRPC患者與其他CRPC患者的差異，Logistic回歸用于分析早期發(fā)生CRPC的獨(dú)立影響因素。只有在單因素分析中有顯著差異的指標(biāo)才會(huì)被引入至多因素分析模型中。

2 結(jié) 果

102例患者基本臨床信息描述詳見表1，隨訪時(shí)間為1.6～49.2月不等，平均21.4±13.3月。隨訪期間發(fā)生CRPC的患者共58例(56.9%)，其中1年內(nèi)發(fā)生CRPC的患者有28人，占CRPC患者的48.3%。死亡患者共22例(21.6%)，因前列腺癌進(jìn)展死亡的患者19例(18.6%)。Kaplan-Meier法以CRPC為結(jié)局指標(biāo)對(duì)患者作生存分析，中位CRPC發(fā)生時(shí)間25.5月(95%CI：17.4～37.5)。

表1 患者基本臨床特征和預(yù)后因素的log rank檢驗(yàn)結(jié)果

項(xiàng)目中位數(shù)(范圍)分組例數(shù)發(fā)生CRPC例數(shù)中位CRPC時(shí)間(月)P值年齡(歲)72(52～89)≤75583619.50.2701>75442229.2術(shù)前PSA(ng/mL)100(3.13～664)≤100402032.30.0840>100392511.5數(shù)據(jù)缺失23穿刺Gleason(分)6～8743534.50.00509～10282313.3前列腺體積(mL)57.8(21.5～278.5)≤60592932.30.3531>60432920.1骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量(個(gè))≤4472726.00.7648>4553121.2治療后PSA最低值(ng/mL)0.1(0.001～45.86)≤0.2501547.6<0.0001>0.2413510.4數(shù)據(jù)缺失11到達(dá)PSA最低值時(shí)間(月)7.3(0.5～24.5)≤9543913.2<0.0001>9351038.4數(shù)據(jù)缺失13

按照收集的臨床指標(biāo)對(duì)患者分組，進(jìn)行Logrank檢驗(yàn)，結(jié)果提示穿刺Gleason評(píng)分(9～10vs. 6～8)、全雄阻斷治療后PSA最低值、到達(dá)PSA最低值的時(shí)間與治療后CRPC的發(fā)生有關(guān)(表1)。用Cox回歸對(duì)上述指標(biāo)進(jìn)行分析，由單因素分析可知Gleason評(píng)分、全雄阻斷治療后PSA最低值、到達(dá)PSA最低值時(shí)間與前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者全雄阻斷治療后CRPC的發(fā)生有關(guān)。由多因素分析可知，上述3個(gè)指標(biāo)均為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者全雄阻斷治療后發(fā)生CRPC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素， Gleason評(píng)分高、治療后PSA最低值高、到達(dá)最低值時(shí)間短的患者容易發(fā)生CRPC進(jìn)展(表2)。另外，通過(guò)非參數(shù)檢驗(yàn)與卡方分析比較早期發(fā)生CRPC患者與治療1年后發(fā)生CRPC患者，我們發(fā)現(xiàn)前者具有PSA最低值高、到達(dá)最低值時(shí)間短的特點(diǎn)(表3)，Logistic回歸結(jié)果提示到達(dá)最低值時(shí)間是早期發(fā)生CRPC的獨(dú)立影響因素(表4)。

表2 全雄阻斷治療后發(fā)生CRPC的Cox分析

變量分組單因素分析HR95%CIP值多因素分析HR95%CIP值Gleason評(píng)分(分)6～8 119～102.1001.236～3.5670.00611.8911.041～3.4360.0364治療后PSA最低值(ng/mL)≤0.211>0.25.2872.816～9.924<0.00014.0162.088～7.722<0.0001到達(dá)PSA最低值時(shí)間(月)≤911>90.2750.137～0.5540.00030.3830.187～0.7850.0087

表3 全雄阻斷后1年內(nèi)發(fā)生CRPC患者特征(與1年后發(fā)生CRPC比較)

變量CRPC時(shí)間中位數(shù)(四分位數(shù))<1年≥1年P(guān)值PSA(ng/mL)126.0(67.5,238.0)131.0(60.2,267.5)0.2096Gleason評(píng)分(分)6～815(53.57%)20(66.67%)9～1013(46.43%)10(33.33%)0.3083前列腺體積(mL)57.39(40.1,71.9)66.4(39.1,130.0)0.2075骨轉(zhuǎn)移灶數(shù)量(個(gè))<411(39.29%)16(53.33%)≥417(60.71%)14(46.67%)0.2838治療后PSA最低值(ng/mL)1.63(0.36,12.00)0.38(0.07,1.11)0.0093到達(dá)最低值時(shí)間(月)4.3(3.3,6.5)8.2(5.7,10.8)<0.0001

表4 全雄阻斷后CRPC患者1年內(nèi)發(fā)生CRPC的影響因素分析(Logistic回歸)

項(xiàng)目參數(shù)估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)誤P值OR值點(diǎn)估計(jì)95%CI常數(shù)項(xiàng)2.51071.05580.0174治療后PSA最低值0.06020.05970.31261.0620.945～1.194到達(dá)最低值時(shí)間-0.39760.15370.00970.6720.497～0.908

由以上數(shù)據(jù)可知，在Gleason<9的患者中，在治療前的臨床常用檢查指標(biāo)中沒有發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的預(yù)測(cè)因素。但是這樣一部分患者在接受全雄阻斷治療后的PSA下降模式可以提示出他們發(fā)生CRPC的時(shí)間(圖1)。其中同時(shí)具有PSA最低值>0.2 ng/mL、降至最低值時(shí)間≤9月特征的患者，CRPC發(fā)生最早。而PSA最低值≤0.2 ng/mL、降至最低值時(shí)間>9月的患者，CRPC發(fā)生最晚(表5)。

圖1 Gleason<9患者全雄阻斷后CRPC發(fā)生的生存分析

表5 Gleason<9患者全雄阻斷后CRPC發(fā)生的生存分析

分組至最低值時(shí)間(月)PSA最低值(ng/mL)中位CRPC時(shí)間(月)1<9<0.244.22<9≥0.29.93≥9<0.2/4≥9≥0.238.4

3 討 論

全雄阻斷是現(xiàn)在臨床一線最常使用的治療晚期前列腺癌的治療方案，其效果優(yōu)于單純?nèi)?shì)或抗雄治療[4-5]。長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的患者經(jīng)過(guò)一段時(shí)間治療之后都會(huì)再次進(jìn)入疾病進(jìn)展的階段，臨床稱為CRPC。

隨著近年來(lái)對(duì)CRPC研究的不斷深入，我們認(rèn)識(shí)到，CRPC是臨床上對(duì)前列腺癌進(jìn)入某一特定階段的概括，就其機(jī)制而言還需要進(jìn)一步細(xì)分，目前比較多見的分類是將CRPC分為激素依賴和非依賴兩類[6]。激素依賴的CRPC，腫瘤細(xì)胞通過(guò)雄激素受體(Androgen receptor,AR)擴(kuò)增、變異，組織內(nèi)雄激素合成等途徑，使得AR通路在去勢(shì)水平依舊可以激活，支持腫瘤細(xì)胞的生存和繁殖[7-9]。激素非依賴的CRPC，腫瘤細(xì)胞通過(guò)過(guò)度激活A(yù)R通路以外的信號(hào)通路、神經(jīng)內(nèi)分泌轉(zhuǎn)化、重要抑癌基因的失活、表觀遺傳調(diào)控改變等變異，使得其存活和生長(zhǎng)不再依賴AR通路的激活[10-12]。這些變異，可能是由腫瘤細(xì)胞逐步適應(yīng)低雄激素環(huán)境引起的新的變異，也可能是原來(lái)生長(zhǎng)不占優(yōu)勢(shì)的激素非依賴細(xì)胞經(jīng)過(guò)低雄激素環(huán)境的篩選，逐步變?yōu)閮?yōu)勢(shì)細(xì)胞。也就是所謂的“環(huán)境適應(yīng)”與“克隆選擇”。

這些理論較好地解釋了全雄阻斷治療患者預(yù)后差異大的臨床現(xiàn)象。在這些研究的基礎(chǔ)上，CRPC前列腺癌治療方式也不斷增多，特別是針對(duì)激素依賴的CRPC患者，阿比特龍、恩雜魯胺等藥物的臨床試驗(yàn)都取得了良好的效果，可以顯著延長(zhǎng)患者的疾病緩解期[13-14]。但另一方面，也有研究表明，在某些情況下，AR通路反而會(huì)對(duì)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)起到抑制作用；甚至某些AR的突變會(huì)使得AR拮抗劑反過(guò)來(lái)起到激活A(yù)R受體的作用，在臨床表現(xiàn)為抗雄激素撤退綜合征(antiandrogen withdrawal syndrome，AWS)[15]。這說(shuō)明并非所有的患者都能夠從傳統(tǒng)全雄阻斷治療中獲益。

目前國(guó)內(nèi)臨床采用全雄阻斷治療作為晚期轉(zhuǎn)移性前列腺癌的首選治療方案，等到患者出現(xiàn)CRPC的表現(xiàn)之后，再采用撤藥、化療或者阿比特龍等手段進(jìn)一步干預(yù)，這種治療方法開始并沒有考慮到患者的個(gè)體差異。現(xiàn)在很多臨床研究已經(jīng)開始關(guān)注多種治療手段在前列腺癌發(fā)展至CRPC前的早期應(yīng)用，包括多西紫杉醇類化療藥物、阿比特龍等[16]。這就需要我們能夠找出合適的臨床指標(biāo)或生物標(biāo)記物，指導(dǎo)臨床制定合理的個(gè)性化治療方案，為患者選擇最合理的治療方式。特別是針對(duì)一線全雄阻斷治療效果不理想的患者，如果可以找出敏感的預(yù)測(cè)指標(biāo)，早期聯(lián)合其他治療方法，也許可以取得更好的療效。

在本次回顧性研究中，我們發(fā)現(xiàn)Gleason評(píng)分和全雄阻斷治療后的PSA變化與患者治療效果有關(guān)。并且Gleason評(píng)分高、治療后PSA最低值高和到達(dá)最低值時(shí)間短的患者，發(fā)生CRPC的時(shí)間明顯要早于其他患者，是早期CRPC的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

Gleason評(píng)分是前列腺癌危險(xiǎn)程度分級(jí)中的一個(gè)重要參數(shù)，Gleason評(píng)分高表明腫瘤的分化差。在9～10分的患者中，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)或多或少的失去了腺體結(jié)構(gòu)，呈間質(zhì)細(xì)胞樣排列。有研究表明Gleason 9～10預(yù)后明顯差于評(píng)分低的患者，這樣的患者腫瘤易于轉(zhuǎn)移，且對(duì)全雄阻斷治療效果差[17]。YOSHIMOTO等[18]指出Gleason評(píng)分高的患者，腫瘤異質(zhì)性高， 伴有AR通路以外重要抑癌基因變異的可能大，合理解釋了這一臨床現(xiàn)象。結(jié)合本研究數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者Gleason評(píng)分9～10分患者全雄阻斷后CRPC發(fā)生早，這部分患者采用單純?nèi)圩钄嘀委熜Ч?，可以考慮早期聯(lián)合其他治療方式。

PSA作為前列腺癌診斷和療效檢測(cè)指標(biāo)在臨床應(yīng)用十分普遍。本研究中，全雄阻斷治療前PSA水平與治療后CRPC發(fā)生時(shí)間沒有顯著的關(guān)系(P=0.084 0)，但是治療后PSA變化與CRPC發(fā)生時(shí)間有關(guān)。PSA下降最低值在很多臨床研究中都被認(rèn)為與預(yù)后有關(guān)，SIM等[19]指出全雄阻斷治療后PSA最低值>2 ng/mL提示總體生存率不良[19]。HUSSAIN等[20]在美國(guó)的一項(xiàng)多中心臨床研究中也證實(shí)了這一結(jié)論。我們的數(shù)據(jù)進(jìn)一步表明，PSA最低值降至無(wú)法檢測(cè)水平(≤0.2 ng/mL)的患者，CRPC發(fā)生時(shí)間晚，是全雄阻斷治療效果好的標(biāo)志。

全雄阻斷后絕大部分患者PSA在最初1個(gè)月可下降80%多，處于快速下降階段[21]。有研究表明，這樣一種PSA下降的方式并不能表明腫瘤細(xì)胞的死亡，只是AR通路被抑制導(dǎo)致PSA分泌減少的生物學(xué)效應(yīng)[22]。這一快速下降階段之后，如果PSA可以進(jìn)一步緩慢下降被認(rèn)為是腫瘤負(fù)荷減少的反應(yīng)，因此我們分析了PSA下降至最低值時(shí)間與治療后CRPC發(fā)生的關(guān)系。我們的數(shù)據(jù)表明PSA下降至最低值時(shí)間>9個(gè)月的患者CRPC發(fā)生要晚于時(shí)間<9個(gè)月的患者，我們猜想降至最低值時(shí)間過(guò)短的患者，PSA下降是腫瘤細(xì)胞AR通路抑制的生物學(xué)效應(yīng)，這部分患者早期的CRPC證明腫瘤在全雄阻斷的情況下仍可以存活并生長(zhǎng)，單純的抗雄治療沒有起到治療效果。這一現(xiàn)象也被很多國(guó)內(nèi)外作者的關(guān)注，SASAKI等[23]曾做過(guò)日本患者的單中心研究，他們發(fā)現(xiàn)到達(dá)PSA最低值時(shí)間長(zhǎng)的患者(≥9vs.<9月)總生存期要明顯比時(shí)間短的患者長(zhǎng)。HUANG等[24]在臺(tái)灣、香港地區(qū)針對(duì)650例轉(zhuǎn)移性前列腺癌的多中心研究，也得出了一致的結(jié)論，他們認(rèn)為需要進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究來(lái)解釋這一現(xiàn)象。然而KIPER等[25]在土耳其的一項(xiàng)單中心研究分析了149例患者，卻得出了相反的結(jié)果，他們認(rèn)為治療后短期內(nèi)PSA正?；幕颊呒膊∵M(jìn)展更為緩慢。這些臨床研究結(jié)果的差異可能由于研究設(shè)計(jì)的局限性所致，還需要通過(guò)Meta分析或者大樣本前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

從結(jié)果來(lái)看，我們認(rèn)為前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者如果具有Gleason評(píng)分≥9分、治療后PSA最低值≥0.2 ng/mL、到達(dá)最低值時(shí)間<9月的特點(diǎn)，提示他們對(duì)單純?nèi)圩钄嘀委煼磻?yīng)不佳，可以考慮在CRPC發(fā)生前聯(lián)合多學(xué)科制定個(gè)性化治療方案，以期改善患者預(yù)后。早期聯(lián)合治療的方案和效果，還需要進(jìn)行相應(yīng)的臨床試驗(yàn)進(jìn)行研究。

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(編輯 何宏靈)

Early castration resistant prostate cancer: analysis of prognostic factors

XU Fan1, DONG Bai-jun1, PAN Jia-hua1, SHA Jian-jun1, WEN Xiao-fei2, LIU Hui3, WU Peng-fei4, XUE Wei1, HUANG Yi-ran1

(1.Department of Urology, Renji Hospital Affiliated to Medical School of Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200127; 2.Department of Urology,Shanghai Dongfang Hospital, Shanghai 200120; 3.Department of Urology, Shanghai Zhoupu Hospital, Shanghai 201318; 4.Department of Urology, Shanghai Guangming Chinese Medical Hospital, Shanghai 201300, China)

Objective To explore the prognostic factors of early castration resistant prostate cancer (CRPC) after maximal androgen blockade (MAB) in metastatic prostate cancer. Methods Clinical data of 102 patients with bone metastatic prostate cancer who received MAB in Shanghai Renji Hospital during 2010 and 2012 were retrospectively reviewed.LogranktestandCoxregression were used to analyze the prognostic factors of CRPC. Non-parametric test, chi-square test andLogisticregression were used to analyze the influencing factors of early CRPC (within one year after MAB). Results The average follow-up was 21.4±13.3 months, median CRPC time was 25.5 months. Gleason score (HR: 2.100; 95%CI: 1.236～3.567;P=0.006 1), PSA nadir value (HR: 5.287, 95%CI: 2.816～9.924;P<0.000 1) and time to PSA nadir (HR:0.275; 95%CI: 0.137～0.554;P=0.008 7) were all independent prognostic factors of CRPC. The interval time to nadir was the independent influencing factor of early CRPC after MAB (OR: 0.672; 95%CI: 0.497～0.908). Conclusions Bone metastatic prostate cancer with one or more of the following characters indicates a poor responses to pure MAB therapy: Gleason score ≥9, PSA nadir value after MAB ≥0.2 ng/mL and time to PSA nadir less than 9 months. Patients who have short interval time to nadir are more likely to have CRPC within one year.

prostate cancer; hormonal therapy; maximal androgen blockage; castration resistant prostate cancer; prognosis factor

2014-10-24

2014-12-03

浦東新區(qū)衛(wèi)生系統(tǒng)重點(diǎn)學(xué)科群建設(shè)(No.PWZxq2014-05)，上海市科委(No.14140901700)，國(guó)家自然科學(xué)基金(No.91129725).

薛蔚，主任醫(yī)師.E-mail:uroxuewei@163.com.

徐凡(1990-)，男(漢族)，碩士研究生，研究方向：前列腺腫瘤.E-mail:xusiran1990@163.com

R737.25

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015-02-003