利妥昔單抗在抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎治療中的應用

王 霞 綜述 胡偉新 審校

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·腎臟病臨床·

利妥昔單抗在抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎治療中的應用

王 霞 綜述 胡偉新 審校

抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎(AAV)常累及多個系統(tǒng)，典型的病理改變?yōu)楣衙庖邚秃衔飰乃佬匝苎?，免疫抑制劑治療有效，但易復發(fā)，長期預后差。利妥昔單抗(RTX)能特異性地清除B淋巴細胞，臨床研究顯示RTX能有效治療和預防AAV復發(fā)。本文就RTX治療AAV的作用機制和臨床研究進展作一簡述。

抗中心粒細胞胞質(zhì)抗體相關(guān)性血管炎 利妥昔單抗 治療

抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)包括肉芽腫多血管炎(GPA)、顯微型多血管炎(MPA)、嗜酸性粒細胞肉芽腫性多血管炎(EGPA)，累及全身多個系統(tǒng)，80%～94%患者血清可檢出ANCA，典型的病理改變?yōu)楣衙庖邚秃衔镄詨乃佬匝苎?。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺(CTX)的標準治療可改善AAV的預后。但不是所有患者對CTX有效，10%～40%的患者對標準誘導治療無效或發(fā)生嚴重不良事件(SAE)或不耐受[1]。硫唑嘌呤(AZA)替代CTX維持治療AAV并不增加復發(fā)風險，且聯(lián)合低劑量糖皮質(zhì)激素(<10 mg/d)可減少CTX和激素的副作用，但是7年后復發(fā)率達50%[2]。甲氨蝶呤片(MTX)誘導治療的療效不如CTX[3]，但可用于沒有腎臟受累或疾病早期(腎臟受累程度較輕)AAV的維持治療[4]。來氟米特(30 mg/d)較MTX維持治療復發(fā)率高且不良反應明顯，不建議作為維持期治療的一線用藥[5]。嗎替麥考酚酯片(MMF)可用于輕-中度腎臟受累AAV患者的誘導治療[6]，但MMF維持治療AAV療效的遜于AZA[7]。AAV反復復發(fā)和藥物相關(guān)毒副作用是死亡率居高的原因，也是管理這類患者的主要挑戰(zhàn)。

利妥昔單抗(RTX)是鼠抗人B淋巴細胞CD20的單克隆IgG1型抗體。CD20抗原是相對分子量為33 kD(34～36 kD)的非糖基化跨膜蛋白，可在前體B細胞、正常B細胞和>95%的B淋巴細胞型的非霍奇金淋巴瘤細胞表面表達，而在造血干細胞、漿細胞和其他造血細胞系細胞表面不表達。CD20可作為鈣離子通道啟動細胞內(nèi)信號通路，影響B(tài)細胞的活化、識別及細胞周期進程，對B細胞增殖和分化有十分重要的作用[8]。自1997年起，美國食品藥品管理局(FDA)批準RTX治療復發(fā)或難治性CD20陽性非霍奇金淋巴瘤。RTX對CD20抗原有很強的親和力，目前認為其作用機制主要有以下3種：抗體依賴細胞介導的細胞毒作用；補體依賴的細胞毒作用及誘導細胞凋亡。近年來，應用RTX治療自身免疫疾病(類風濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡及AAV)取得了良好的療效，故作為安全且有效的生物制劑，人們對RTX治療AAV寄予厚望。本文就RTX在AAV治療中的應用作一綜述。

RTX作用機制

B細胞在機體免疫應答中發(fā)揮重要作用。B細胞可表達特異性的免疫球蛋白，在抗原刺激下，B細胞大量增殖并分化為漿細胞和記憶B細胞，產(chǎn)生抗體，抗體與病原體表面抗原結(jié)合，激活補體，發(fā)生免疫應答。在自身免疫、感染、腫瘤的動物模型中均已證實B細胞的免疫抑制或免疫監(jiān)視功能在維持外周免疫耐受發(fā)揮重要的作用。而B細胞的免疫調(diào)節(jié)功能與其產(chǎn)生白細胞介素10(IL-10)和(或)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)有關(guān)[9]。調(diào)節(jié)性B細胞可直接提呈抗原給T細胞[10]。受刺激后，CD25+B細胞產(chǎn)生IL-10，參與調(diào)節(jié)B細胞反應。CD25不是B細胞的特異標志物，但CD25高表達可反映B細胞活化。

Eriksson等[11]利用流式細胞分析AAV患者和健康獻血者循環(huán)淋巴細胞數(shù)量發(fā)現(xiàn)，病情緩解組表達CD25+B細胞比例顯著增加(48%)，病情穩(wěn)定組23%；病情活動組23%，而CD27+的記憶性B細胞比例在各組間無明顯差異，但研究同時發(fā)現(xiàn)病情緩解組CD27和CD5雙陽性的比例低于病情活動組。故該作者提出病情緩解組B細胞高表達CD25+CD27-是機體免疫調(diào)節(jié)應答的表現(xiàn)。

RTX可直接清除B前體細胞，可能抑制其再生，從而清除產(chǎn)生致病抗體的細胞。除B前體細胞，B細胞也參與AAV的致病過程[12](如B細胞分泌促炎細胞因子，提呈抗原給T細胞，刺激T細胞增值、分化和去極化，促進T細胞活化)，且與疾病活動性關(guān)系密切。研究證實RTX可下調(diào)IL-22的表達和降低Th17+細胞數(shù)量，而上述細胞因子和輔助細胞在AAV的發(fā)病機制中占非常重要的地位[13-14]。上述為RTX治療AAV提供理論基礎(chǔ)，建議RTX用于治療AAV。

RTX誘導治療AAV的臨床研究

2001年4月FDA批準RTX聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療AAV。多個觀察性研究報道抗CD20單抗——RTX可有效的治療MPA、GPA、EGPA，并引起廣泛關(guān)注，B細胞靶向治療有望治療AAV。

為了評估RTX在AAV中的療效，de Menthon等[15]進行了隨機對照臨床試驗，招募2004年至2007年間激素抵抗或不耐受和不能長期服用免疫抑制劑(包括口服CTX)的17例GPA患者，分為兩組：對照組9例，接受英夫利昔單抗治療；試驗組8例，接受RTX治療。試驗組：RTX 375 mg/m2每周1次，共4次 ，隨訪2個月時已發(fā)現(xiàn)臨床癥狀得以改善，隨訪4、8、12月再給予RTX 375 mg/m2。對照組：英夫利昔單抗3 mg/kg(第1天，第14天)1個月后完全緩解者改為3 mg/(kg·月)維持，而部分緩解者英夫利昔單抗5 mg/(kg·月)維持。隨訪12個月，RTX組完全緩解4例，部分緩解1例，死亡1例和無效2例。對照組完全緩解2例，部分緩解1例，死亡1例，治療無效5例(其中4例切換為RXT治療有效)。15例患者平均隨訪(30.6±15.4)個月，對照組2例復發(fā)，而RTX組1例復發(fā)。這項研究表明RTX可用于頑固性AAV的治療，緩解率高，且維持期長。

2010年《新英格蘭醫(yī)學雜志》首次發(fā)表了RTX治療AAV的兩項多中心、隨機雙盲臨床試驗(RAVE研究[16]和RITUXVAS研究[17])，結(jié)果表明RTX誘導血管炎緩解的療效不劣于口服CTX。RAVE研究表明，一個療程的RTX(每周375 mg/m2，共4周)誘導血管炎緩解的療效不劣于口服CTX[2 mg/(kg·d)]，6個月的緩解率分別為64%和53%。RAVE研究亞組分析表明RTX能更有效誘導復發(fā)AAV緩解，且兩組間SAE無統(tǒng)計學差異。RITUXVAS結(jié)果提示，RTX與CTX在治療AAV的緩解率、復發(fā)率、終末期腎病發(fā)生率和病死率方面均無明顯差異，兩者療效相當，但復發(fā)的概率可能更小，且感染和生殖系統(tǒng)不良反應均減少。

RTX維持治療AAV臨床研究

有關(guān)RTX維持治療的數(shù)據(jù)有限。Charles等[18]回顧性分析80例難治或復發(fā)性AAV患者，其中GPA 70例，MPA 9例，EGPA 1例，2002年至2011年1月至少接受一次以上的RTX注射治療(其中73例RTX作為誘導治療方案，7例RTX是誘導治療的主要藥物。54例患者接受RTX 375 mg/m2，1次/周，持續(xù)治療4周；16例患者治療方案為1 g/2周，持續(xù)4周)，隨訪時間至少12個月，研究結(jié)果表明RTX治療無病情復發(fā)的1、2和3年生存率分別為80%，63%和52%，這與其他回顧性研究結(jié)果一致[19-22]，RTX能夠誘導AAV緩解，且維持誘導緩解的時間優(yōu)于其他藥物[9/45(20%)vs7/14 (50%)，P=0.13]，但其安全性值得關(guān)注，該研究同時發(fā)現(xiàn)22例患者出現(xiàn)了嚴重的不良反應，12例并發(fā)感染(其中4例死于感染)。Roubaud-Baudron等[23]分析了28例平均接受4次RTX注射治療的患者，中位隨訪時間38個月，僅2例復發(fā)。RTX治療GPA和MPA的療效已證實，但RTX治療EGPA效果仍需進一步驗證。腎臟受累的EGPA對RTX的反應可能優(yōu)于無腎臟受累的AAV，但目前尚無研究證實這種優(yōu)勢，且文獻已報道在使用RTX后出現(xiàn)嚴重的過敏癥狀(哮喘)[24]。

Specks等[25]在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上再次發(fā)表了RTX維持期治療AAV非盲、隨機對照研究成果。RTX組在維持期予以安慰劑治療，CTX治療3個月或6個月獲得緩解后予AZA(2 mg/kg)維持。結(jié)果顯示，RTX組的12個月和18個月的持續(xù)緩解率為48%和39%，CTX-AZA組分別為39%和33%，兩組間的維持療效無顯著差異。進一步分析復發(fā)患者(共101例)，RTX組6個月(P=0.01)和12個月(P=0.009)的療效優(yōu)于CTX-AZA組，但在18個月時，優(yōu)勢消失，其可能原因是，RTX組的B細胞已經(jīng)重建。該研究提示，一個療程RTX治療不僅能獲得較好的誘導緩解，在18個月內(nèi)維持緩解的療效與傳統(tǒng)免疫抑制療法無差異。但停RTX后因B細胞重建導致AAV復發(fā)，提示后續(xù)針對B細胞的靶向治療的必要性。本研究還提示復發(fā)率與臨床癥狀、免疫學指標有關(guān)。PR3-ANCA陽性GPA復發(fā)率高于MPO-ANCA陽性的MPA。故在臨床上可根據(jù)AAV復發(fā)風險高低選擇不同的維持治療方案。

MAINRITSAN研究[26]顯示RTX維持治療可更有效地降低AAV的復發(fā)風險。該研究為非盲、隨機對照試驗，納入AAV患者115例(其中GPA 87例，MPA 23例，5例僅有腎臟受累的AAV)，CTX聯(lián)合激素誘導完全緩解后隨機分配至RTX[500 mg/d(第1天，第15天，其后每6個月重復給藥)和AZA[2 mg/(kg·d))]維持，隨訪至22個月。第28個月的主要研究終點為病情復發(fā)(伯明翰血管炎活動度評分>0或者病情加重，累及一個以上主要臟器，疾病相關(guān)的危及生命的事件或者兩者都有)的比例。第28個月時，AZA組17例(29%)復發(fā)，RTX組3例(5%)復發(fā)(復發(fā)HR 6.61，P=0.002)。兩組中嚴重不良反應發(fā)生率相似，如嚴重感染(AZA組8例，RTX組11例)、腫瘤(AZA組2例，RTX 1例)，AZA組有2例死亡。與AZA相比，RTX維持治療在第28個月隨訪時更多患者仍獲得緩解，且安全性高。故建議RTX的維持劑量為500 mg/d，該劑量的毒副作用少，費用低。

RTX治療AAV的應用建議

RAVE和RITUXVAS研究顯示RTX并發(fā)感染風險與CTX相當。文獻報道RTX并發(fā)感染率為7%～29%[16,21]，其他并發(fā)癥罕見(如黃斑水腫僅見個案報道[27]。

法國血管炎研究小組(FVSG)建議RTX作為初治AAV的首選治療方案[28]，可用于難治性/反復復發(fā)AAV治療，該研究小組認為 RTX可避免CTX性腺毒性和致癌性，及反復感染。建議如下[29]：(1) RTX與CTX作為GPA和MPA誘導治療的一線用藥。30歲以上育齡期女性的首選RTX。(2)對于接受足量CTX(輸注6～9次或累積劑量>10g)治療后復發(fā)的GPA或MPA，推薦RTX，口服CTX作為三線治療。(3)疾病活動程度低或非全身性疾病且可使用CTX之外的其他細胞毒性藥物的患者,不建議使用RTX。(4)復發(fā)GPA或MPA，建議選擇RTX治療。(5)育齡婦女、尤其>30歲的女性首選RTX，治療期間應避孕。(6)高危人群(年齡>65歲、接受大劑量糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制劑治療者)不建議首選RTX。(7)RTX治療局限性：文獻報道RTX治療GPA后可能出現(xiàn)眼眶腫瘤、耳鼻喉癥狀、氣管和支氣管狹窄和硬腦膜炎[21,30]。CTX或MTX作為一線藥物對GPA患者似乎更加合理。(8)根據(jù)獲益/風險比，RTX抗聯(lián)合其他免疫抑制劑(如MTX或AZA)的低劑量尚未驗證。單用RTX治療無效、部分有效，不排除RTX聯(lián)合其他免疫抑制劑治療，但不推薦RTX聯(lián)合足量CTX治療低活動性AAV。(9)RTX可誘導血清丙種球蛋白降低，特別是IgM。長期低水平免疫球蛋白可能增加感染風險。不建議常規(guī)給予置換劑量的免疫球蛋白，但對于繼發(fā)性免疫缺陷的患者(如多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴惡性腫瘤)應予免疫球蛋白治療。(10)根據(jù)目前的研究，RTX可用于AAV維持治療。MAINRITSAN試驗結(jié)果顯示RTX維持復發(fā)率低，但療程尚未明確[26]。有學者推薦更長時間維持治療以預防復發(fā)[31]。(11)監(jiān)測丙種球蛋白水平可能預測感染風險。CD19+B淋巴細胞或ANCA陰性轉(zhuǎn)為陽性或持續(xù)陽性在預測疾病復發(fā)中的作用仍存在爭議[32-33]，因此，目前上述指標尚未用于指導AAV治療。相關(guān)臨床試驗正在評估ANCA滴度和CD19陽性細胞計數(shù)的意義。(12)RTX治療可并發(fā)卡氏肺孢蟲肺炎，故推薦所有接受RTX治療的患者接受復方新諾明(400 mg/80 mg)預防性治療。RTX治療后出現(xiàn)進行性多灶性白質(zhì)腦病的個案報道(未發(fā)表資料)，可能也有免疫抑制因素。對于HBV感染，且接受免疫抑制劑，病毒滴度>2 000拷貝/ml，建議RTX滴注前予替諾福韋或恩替卡韋治療。對于抗-HBc陽性/HBsAg陰性的患者(無論其抗HBs是否陽性)與無病毒復制患者，均不需要抗病毒治療，但需每1～3個月監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶和病毒載量。如果不能定期監(jiān)測，應首先接受抗病毒治療。目前尚未證實RTX會加重HCV感染，RTX治療HCV感染相關(guān)的冷球蛋白血癥，且不影響肝功能。(13)接受RTX治療的患者，禁止接種活疫苗。

小結(jié)：RTX治療AAV已有10多年歷史。多項臨床試驗已證實RTX通過對B淋巴細胞的特異性清除，在反復復發(fā)或頑固性AAV的誘導治療已見成效，同時RTX維持治療能更有效降低AAV的復發(fā)風險，但RTX最佳的維持劑量和持續(xù)治療時間仍需進行大樣本的隨機對照試驗。目前納入臨床研究對象主要是GPA和MPA患者，而RTX對EGPA的療效需進一步研究證實。

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(本文編輯 凡 心 清 如)

Rituximab in the treatment of ANCA-associated vasculitides

WANGXia,HUweixin

NationalClinicalResearchCenterofKidneyDiseases，JinlingHosptial，NanjingUniversitySchoolofMedicine，Nanjing210016，China

The anti-neutrophil cytoplasm antibody associated vasculitis (AAV) is a multisystem autoimmune disorders and the typical histopathology is a focal segmental and necrotizing crescentic glomerulonephritis without immunoglobulin deposition in vessel walls.Immunosuppressive therapy has limited efficacy, and most of patients subsequently have a relapse, and poor in long-term prognosis.Rituximab, an anti-CD20 B cell-depleting therapy, effects on B lymphocytes, and cure AAV.In this paper, we will discuss mechanism of Rituximab action on systemic vasculitis, and summarizes its clinical research progress and value clinical application.

ANCA-associated vasculitis Rtuximab therapy

南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腎臟科 國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心 全軍腎臟病研究所(南京，210016)

2015-03-07