YB-1的細(xì)胞生理作用研究進(jìn)展

姚萌萌，林丹丹，劉海勇，徐志欽，張亞光，步玉輝(河北大學(xué)，河北保定07000; 滄州市人民醫(yī)院;滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校; 保定市第一中心醫(yī)院)

YB-1的細(xì)胞生理作用研究進(jìn)展

姚萌萌1，林丹丹1，劉海勇2，徐志欽3，張亞光4，步玉輝2
(1河北大學(xué)，河北保定071000; 2滄州市人民醫(yī)院;3滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校; 4保定市第一中心醫(yī)院)

摘要:Y-box結(jié)合蛋白(YB-1)是冷休克蛋白家族的一員，參與目的基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯調(diào)節(jié)等多種細(xì)胞過程。本文就YB-1的細(xì)胞生理作用做一綜述。

關(guān)鍵詞:YB-1;轉(zhuǎn)錄因子;轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié); DNA修復(fù);轉(zhuǎn)移;侵襲

Y-box結(jié)合蛋白(YB-1)是冷休克蛋白家族的成員，包含高度保守的冷休克結(jié)構(gòu)域(CSD)，可以與DNA/RNA結(jié)合。最早發(fā)現(xiàn)YB-1是一種轉(zhuǎn)錄因子，能夠特異性地結(jié)合主要組織相容性復(fù)合物Ⅱ啟動子區(qū)域的Y-box序列(5＇-CTGATTGG-3＇)［1］，隨后在哺乳動物血清中發(fā)現(xiàn)這種冷休克蛋白是翻譯過程中的重要調(diào)節(jié)因子［2～4］。YB-1作為轉(zhuǎn)錄和翻譯因子，參與大多數(shù)細(xì)胞內(nèi)DNA/RNA相關(guān)活動［5，6］。因此，YB-1在多種細(xì)胞生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括細(xì)胞增殖、細(xì)胞分化、耐藥性形成及應(yīng)激反應(yīng)等［7～9］?，F(xiàn)就YB-1在細(xì)胞生理過程中發(fā)揮作用相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1　正常組織和腫瘤組織中YB-1　的表達(dá)情況

正常組織均表達(dá)YB-1，但表達(dá)水平取決于組織類型和發(fā)育階段。YB-1對正常胚胎發(fā)育是至關(guān)重要的，YB-1可以調(diào)節(jié)翻譯過程，參與細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)。隨著年齡的增長，YB-1的表達(dá)逐漸降低。雞和鼠早期胚胎肝中YB-1 mRNA表達(dá)水平非常高，胚胎發(fā)育過程中其水平逐漸下降，最終到達(dá)成人水平。YB-1的表達(dá)與細(xì)胞增殖有關(guān)，在多種腫瘤中YB-1均過量表達(dá)。值得注意的是，惡性黑色素瘤中YB-1的表達(dá)水平與腫瘤進(jìn)展有關(guān)，極大地促進(jìn)了良性黑色素痣進(jìn)展為惡性黑色素瘤［12，13］。

YB-1基因的表達(dá)調(diào)節(jié)均發(fā)生在其轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上，通過結(jié)合YB-1基因啟動子E-boxes、轉(zhuǎn)錄因子Twist和致癌基因c-Myc與抑癌基因p73共同作用來誘導(dǎo)YB-1轉(zhuǎn)錄。黑色素抑制蛋白MIA調(diào)節(jié)黑色素瘤中YB-1的表達(dá)［14］，控制YB-1啟動子的是PI3K/Akt通路、p53和轉(zhuǎn)錄因子NF-кB。p53誘導(dǎo)YB-1啟動子而NF-кB抑制YB-1啟動子活動。腫瘤特定階段內(nèi)YB-1表達(dá)的調(diào)節(jié)是通過反饋機制來實現(xiàn)［13］。

2　細(xì)胞核中YB-1　的生理作用

在細(xì)胞核內(nèi)，最初發(fā)現(xiàn)YB-1是一種轉(zhuǎn)錄因子［5］，YB-1靶基因的啟動子控制著Y-box或其他似不對稱的嘌呤—嘧啶鏈的YB-1效應(yīng)元件。但是最新研究質(zhì)疑了YB-1結(jié)合Y-box序列的觀點［15］，因為YB-1結(jié)合位點并不存在足量的反向CCAAT box，富含GC位點的序列和RNA序列相似，這極有可能是YB-1的結(jié)合位點，現(xiàn)已被看作潛在的YB-1結(jié)合位點。

2.1誘導(dǎo)基因表達(dá)在細(xì)胞增殖、應(yīng)激過程和耐藥性的形成過程中，YB-1作為轉(zhuǎn)錄因子誘導(dǎo)了多種相關(guān)基因的表達(dá)。在乳腺癌、骨肉癌和骨膜肉瘤中，YB-1蛋白的核分布并不伴隨著Ki-67的表達(dá)，而是與多藥耐藥基因MDR1的表達(dá)有關(guān)［5，16］。在頭頸部腫瘤細(xì)胞內(nèi)，MDR1的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)可以促進(jìn)YB-1結(jié)合到相應(yīng)的啟動元件中的Y-box，從而增強對DNA損壞藥物和紫外線的應(yīng)答。YB-1誘導(dǎo)金屬蛋白酶MMP-2的表達(dá)，提高了腫瘤細(xì)胞的遷移性和侵襲性［17］，同時也介導(dǎo)了干細(xì)胞表型產(chǎn)生，從而腫瘤演進(jìn)。在乳腺癌中，YB-1誘導(dǎo)產(chǎn)生原發(fā)腫瘤細(xì)胞的表型，這些細(xì)胞表面存在標(biāo)志物CD44、CD49f，并高表達(dá)Notch4，從而促進(jìn)了癌細(xì)胞生長，提高了癌細(xì)胞耐藥性［18］。

2.2抑制基因表達(dá)YB-1可以直接抑制促細(xì)胞凋亡和免疫應(yīng)答基因的表達(dá)。在高度免疫逃避的人體癌細(xì)胞中，腫瘤抑制因子TP53、CD95/Fas和MHCⅠ、Ⅱ基因通常都是下調(diào)的，延長了腫瘤細(xì)胞的生存期。在多種癌細(xì)胞系中，YB-1的減少均與p53上調(diào)和細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)相關(guān)［19］。YB-1與E2F家族的轉(zhuǎn)錄因子相互作用，所以YB-1在控制腫瘤細(xì)胞生長中發(fā)揮著重要作用［20］。一方面，它可以誘導(dǎo)激活物E2F的表達(dá)，抑制抑制因子家族成員的表達(dá)。另一方面，它可以結(jié)合啟動子，共同調(diào)節(jié)多種E2F靶基因的表達(dá)。

2.3調(diào)節(jié)血管新生YB-1可以作為轉(zhuǎn)錄因子參與血管生成開關(guān)，這對異常血管新生是極其重要的。YB-1提高了促血管新生基因的表達(dá)，如IL-8、CXCL2和VEGFA，該過程很可能依賴于缺氧條件。而在正常氧含量條件下，YB-1抑制了它們在上皮衍生的瘤細(xì)胞內(nèi)表達(dá)［20，21］。同時YB-1選擇性地改變了其他轉(zhuǎn)錄因子的作用，如AP-2或p53［22，23］，與它們相互作用，從而影響下游基因表達(dá)。YB-1與p53相互作用，改變了p53的特異靶向性，通過腫瘤抑制因子解除了促血管新生的誘導(dǎo)［9］，這可能在耐藥性形成和不良預(yù)后中發(fā)揮著重要作用。

2.4調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄翻譯作為剪接體的一部分，YB-1參與了mRNA前體的剪接過程。大量數(shù)據(jù)均表明了YB-1對一些mRNA剪接過程中的調(diào)節(jié)作用，例如CD44轉(zhuǎn)錄。在基因毒性應(yīng)激應(yīng)答中，YB-1介導(dǎo)了轉(zhuǎn)錄過程中外顯子的選擇性翻譯［24，25］。另外，YB-1可以結(jié)合mRNA前體的CAUC序列，增強剪接作用。

2.5參與DNA修復(fù)YB-1在DNA修復(fù)中也具有直接的作用。一方面，它對順鉑破壞的DNA、脫堿基位點DNA和錯配DNA具有很強的特異性，能夠有效地降解這類DNA［26］;另一方面，它可以與DNA修復(fù)通路中的多種成分相互作用，如PCNA、p53、MSH2、NEIL-2、DNA連接酶Ⅲα和DNA聚合酶β 和δ［7～9，26］。

3　細(xì)胞質(zhì)中YB-1　的生理作用

在哺乳動物細(xì)胞質(zhì)中，YB-1是mRNP復(fù)合物的主要成分，也是mRNAs的重要包裝蛋白，可以增強mRNAs的穩(wěn)定性，調(diào)節(jié)它們的翻譯過程。YB-1蛋白可以促進(jìn)或抑制翻譯過程，這取決于相應(yīng)mRNA的量:胞質(zhì)中游離的mRNPs擁有高的YB-1/mRNA比率，抑制了翻譯過程但同時抑制了mRNA降解，因此僅有一半的YB-1存在于多聚核糖體mRNPs，這將有助于mRNA翻譯過程［3，4］。

3.1調(diào)節(jié)相關(guān)基因翻譯在調(diào)節(jié)基因翻譯方面，YB-1特定序列或三級結(jié)構(gòu)與轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物相互作用，YB-1可以誘導(dǎo)或抑制特定mRNA團的表達(dá)［27～，29］。通過此機制，YB-1可以自動調(diào)節(jié)自身翻譯過程。在細(xì)胞增殖、翻譯和胚胎發(fā)育過程中，YB-1也影響著相關(guān)基因的表達(dá)，胞漿YB-1能夠抑制促生長轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的帽端翻譯，如細(xì)胞周期素B1、D1和D3 mRNAs，同時也誘導(dǎo)編碼上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)調(diào)節(jié)因子的mRNA的帽端翻譯［28，29］。EMT是一種調(diào)節(jié)性的胚胎轉(zhuǎn)錄過程，是內(nèi)皮腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)化侵襲過程中所發(fā)生的，這就是這些細(xì)胞具備了較強的遷移和侵襲能力等特性［30］。在調(diào)節(jié)翻譯的水平上，S102磷酸化介導(dǎo)了乳腺癌中YB-1的核易位和轉(zhuǎn)錄，進(jìn)一步加快了促生長基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)了細(xì)胞增殖［31］。

3.2調(diào)節(jié)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄胞質(zhì)中YB-1水平增高介導(dǎo)了轉(zhuǎn)錄沉默，限制著生長和應(yīng)激相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄，嚴(yán)格控制著5'UTR結(jié)構(gòu)域的活動［27，32］。當(dāng)YB-1過表達(dá)于雞胚胎成纖維細(xì)胞時，胞質(zhì)中YB-1阻斷了PI3K和Akt介導(dǎo)的細(xì)胞分化，對腫瘤具有抑制作用［33］。在多種惡性腫瘤中，細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞質(zhì)中的YB-1均有許多致癌作用。有人提出YB-1在mRNA穩(wěn)定性、剪接和翻譯過程中具有后轉(zhuǎn)錄作用，強調(diào)了YB-1在腫瘤生物學(xué)中的重要性［34］。

4　結(jié)語及展望

YB-1存在于胞質(zhì)或細(xì)胞核中，但核YB-1與多種惡性腫瘤不良預(yù)后和復(fù)發(fā)有關(guān)，但在多種實體瘤內(nèi)，胞質(zhì)內(nèi)YB-1的高表達(dá)與腫瘤進(jìn)展減慢、生存期減短相關(guān)。在頭頸部腫瘤細(xì)胞內(nèi)，YB-1在胞質(zhì)和核內(nèi)同時表達(dá)者預(yù)后較差［35］，但在橫紋肌肉瘤和成神經(jīng)細(xì)胞瘤等其他腫瘤中，至今未發(fā)現(xiàn)預(yù)后情況與YB-1水平高之間的聯(lián)系［36，37］。因此，YB-1作為預(yù)后標(biāo)記物僅局限于一些特定的腫瘤細(xì)胞亞型細(xì)胞團內(nèi)，當(dāng)癌細(xì)胞數(shù)較少時，比如惡性黑色素瘤，YB-1的預(yù)后標(biāo)記僅可作為一種參考。

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(收稿日期:2015-03-22)

通信作者:步玉輝

文章編號:1002-266X(2015)22-0101-03

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

中圖分類號:R658.9

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.041