脂多糖誘導(dǎo)膿毒癥患者血小板減少的分子機制研究進展

張靜姝，王勇強，王兵(天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一中心臨床醫(yī)院，天津201000，天津市第一中心醫(yī)院，201000)

脂多糖誘導(dǎo)膿毒癥患者血小板減少的分子機制研究進展

張靜姝，王勇強，王兵
(天津中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一中心臨床醫(yī)院，天津201000，天津市第一中心醫(yī)院，201000)

摘要:脂多糖(LPS)是導(dǎo)致膿毒癥患者血小板減少的重要原因，其中有多種細胞因子參與。本文就Toll樣受體4(TLR4)、高遷移率族蛋白-1(HMGB1)、IL-10、鈣離子在LPS導(dǎo)致膿毒癥患者血小板減少過程中發(fā)揮的作用作一綜述。

關(guān)鍵詞:脂多糖;膿毒癥;血小板胞漿鈣離子;炎癥因子

膿毒癥患者出現(xiàn)血小板減少(TCP)提示患者存在多器官功能障礙和預(yù)后不良［1～4］。細菌脂多糖(LPS)是導(dǎo)致膿毒癥患者血小板減少的重要原因，近年來有關(guān)LPS誘導(dǎo)膿毒癥患者血小板減少的分子生物學(xué)機制的研究發(fā)現(xiàn)，Toll樣受體4(TLR4)、高遷移率族蛋白-1(HMGB1)、IL-10、鈣離子在其中發(fā)揮了重要作用?，F(xiàn)綜述如下。

1　TLR4

Toll樣受體(TLRs)是一類保守的介導(dǎo)天然免疫的跨膜信號傳遞受體家族，屬于表面模式識別受體，不同動物之間具有很高的同源性，可通過識別相關(guān)配體在激活免疫系統(tǒng)中起重要作用。近年研究發(fā)現(xiàn)，除淋巴單核細胞外，血小板亦有表達TLRs的功能，TLR4可識別革蘭陰性性菌的LPS，病原微生物侵入人體后，病原體相關(guān)分子模式與抗原遞呈細胞相應(yīng)的TLRs結(jié)合，識別病原微生物的LPS-LBP-CD14激活髓系分化蛋白88(MyD88)依賴性途徑和MyD88非依賴性途徑進行信號傳導(dǎo)并活化NF-KB［5～8］，NF-KB活化后啟動IL-1、IL-6、TNF-α等前炎性反應(yīng)細胞因子轉(zhuǎn)錄表達，上調(diào)抗原呈遞細胞(APC)表達主要組織相容性復(fù)合體2類抗原及CD80、CD86等共刺激分子，提供T細胞活化所必需的第二信號，從而啟動適應(yīng)性免疫。通過上述TLRs途徑信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，LPS結(jié)合血小板表面的TLR4，導(dǎo)致血小板活化、釋放炎性介質(zhì)，生成大量IL-1、TNF-α等前炎性反應(yīng)細胞因子，進而激發(fā)炎性反應(yīng)瀑布鏈［9～12］，其可能是膿毒癥患者血小板減少的原因之一。

2　高遷移率族蛋白-1　(HMGB1　)

研究發(fā)現(xiàn)HMGB1作為晚期炎癥介質(zhì)參與了膿毒癥的發(fā)病過程，小鼠腹腔注射LPS、IL-1、TNF-α 8 h后，單核巨噬細胞開始分泌HMGB1，遠遲于TNF-α和IL-1的第1高峰，在隨后的24 h中，血清HMGB1的表達水平始終較高，此時注射HMGB1可引起小鼠內(nèi)毒素休克。Sunden-Cullberg等［13］臨床研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者病程后期TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10等細胞因子水平降低時，血清HMGB1濃度則持續(xù)性升高，并且其升高程度與感染嚴重性相關(guān)［14］。研究發(fā)現(xiàn)，各種炎癥因子表達的TLR4能作為HMGBI的受體，與其相互作用誘導(dǎo)細胞活化［15］，作為一種“晚期”炎癥介質(zhì)參與膿毒癥多器官損害及內(nèi)毒素的致病過程，并在膿毒癥患者的后期進一步導(dǎo)致血小板減少。

3　IL-10

IL-10是一種具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的細胞因子，B細胞、單核巨噬細胞、肥大細胞、角化細胞、肝細胞及多種腫瘤細胞均可分泌IL-10，IL-10對急性炎癥反應(yīng)具有一定的抑制作用［16］。研究表明，多種炎性細胞均可分泌IL-10［17］，其可通過抑制TNF、IFN-r和MIP-2的水平［18］以及調(diào)節(jié)其他細胞因子的作用而起到抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，從而阻止膿毒癥病情持續(xù)惡化和遠處臟器損傷，對膿毒血癥的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸有重要的調(diào)節(jié)作用。并且研究發(fā)現(xiàn)，IL-10對凝血功能的影響主要通過劑量依賴性抑制TNF-α間接導(dǎo)致血小板活化、黏附功能以及vWF因子功能受抑制，進而抑制纖溶系統(tǒng)激活［19］，導(dǎo)致血小板數(shù)目減少。

4　血小板胞質(zhì)Ca2　+離子

Ca2+離子作為胞內(nèi)第二信使偶聯(lián)信號傳導(dǎo)，廣泛參與和調(diào)節(jié)大多數(shù)的細胞活動，包括血小板活化。血小板內(nèi)的Ca2+主要貯存在致密顆粒和致密管道系統(tǒng)中。其中致密顆粒中的鈣約占總鈣量的60%，當(dāng)受到刺激時，致密顆粒和致密管道系統(tǒng)中貯存的鈣將會釋放至胞質(zhì)，使胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度顯著上升，導(dǎo)致血小板變形，伸出偽足，釋放顆粒并聚集［20］。研究表明，血小板胞內(nèi)游離Ca2+濃度升高是血小板活化的重要指標［21］，Ca2+與血小板的許多形態(tài)與功能活動有關(guān)，同時Ca2+作為細胞內(nèi)主要的第二信使在血小板活化過程中扮演了至關(guān)重要的角色，如鈣離子激活A(yù)TP酶，提供能量，促進血小板形態(tài)的改變、聚集、收縮、釋放、分泌等，是血小板活化的始動因素之一，并且全程參與到血小板活化、黏附、聚集以及血栓形成過程中。膿毒癥患者血小板在活化時，血小板內(nèi)游離鈣由致密管道通過鈣通道進入胞質(zhì)中，用熒光探針可檢測胞漿內(nèi)游離鈣的濃度［22］。應(yīng)用鈣拮抗劑可抑制大部分感染引起的血小板減少和活化。

5　總結(jié)與展望

綜上，當(dāng)膿毒癥患者受到內(nèi)毒素、嚴重創(chuàng)傷等多種因素的打擊時，使血管內(nèi)皮受損，血小板過度聚集或全身性感染通過免疫介導(dǎo)的血小板破壞，外周血小板消耗增加，是血小板減少的獨立高危因素，血小板數(shù)與膿毒癥的嚴重程度呈負相關(guān)，減少血小板消耗有助于膿毒癥的治療。同時，機體的促炎作用和抗炎作用在疾病病程中不斷相互轉(zhuǎn)換，以維持其相對平衡，HMGB1作為晚期促炎因子，細胞因子IL-10作為一種抗炎因子共同參與了膿毒癥的發(fā)展過程，調(diào)節(jié)炎癥因子與抗炎因子的水平，可以減輕膿毒癥患者的預(yù)后。Ca2+參與了血小板活化過程的各個環(huán)節(jié)，而鈣拮抗劑可抑制大部分感染引起的血小板減少和活化，它為治療與膿毒癥形成有關(guān)的疾病提供了依據(jù)。研究細菌及其代謝產(chǎn)物在炎癥過程中如何激活與破壞血小板，血小板與各炎癥因子之間的相互作用，以及對血小板相關(guān)指標的檢測，從而可以早期發(fā)現(xiàn)、診斷和治療膿毒癥血小板減少癥并降低病死率。

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(收稿日期:2015-02-14)

基金項目:天津市中醫(yī)藥管理局中醫(yī)中西醫(yī)結(jié)合科研專項基金(11085) ;國家臨床重點專科建設(shè)經(jīng)費資助(2011873)。

文章編號:1002-266X(2015)22-0095-02

文獻標志碼:A

中圖分類號:R363

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.039