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    葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的應(yīng)用研究進(jìn)展

    2015-04-04 12:53:30趙潔夏亞丹劉艷艷菏澤市牡丹人民醫(yī)院山東菏澤74000泰安市中心醫(yī)院菏澤醫(yī)學(xué)??茖W(xué)校
    山東醫(yī)藥 2015年22期
    關(guān)鍵詞:葉酸腫瘤

    趙潔,夏亞丹,劉艷艷(菏澤市牡丹人民醫(yī)院,山東菏澤74000;泰安市中心醫(yī)院;菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校)

    葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的應(yīng)用研究進(jìn)展

    趙潔1,夏亞丹2,劉艷艷3
    (1菏澤市牡丹人民醫(yī)院,山東菏澤274000;2泰安市中心醫(yī)院;3菏澤醫(yī)學(xué)專科學(xué)校)

    摘要:葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒具有主動(dòng)靶向性和靶向范圍廣等獨(dú)特優(yōu)點(diǎn),應(yīng)用前景廣闊。筆者收集整理了葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的相關(guān)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),現(xiàn)對(duì)其作為靶向藥物載體的制備方法、靶向性、載藥方式及其應(yīng)用作一綜述。

    關(guān)鍵詞:葉酸;白蛋白納米粒;葉酸受體;藥物載體;腫瘤;主動(dòng)靶向性

    傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物缺乏靶向性,不良反應(yīng)多[1]。近年來腫瘤的靶向給藥體系為研究熱點(diǎn)[2]。自2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)白蛋白結(jié)合紫杉醇納米粒注射混懸液上市以后,白蛋白納米粒作為靶向藥物載體引起臨床關(guān)注。白蛋白納米粒載藥系統(tǒng)具有靶向、緩釋,生物利用度高,減少用藥過程中的不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn),其在體內(nèi)主要輸送到單核巨噬系統(tǒng)(RES系統(tǒng)),具有器官被動(dòng)靶向性,這對(duì)局限于RES系統(tǒng)的惡性腫瘤(如肝癌、骨髓瘤)的化療具有重要意義[3]。但由于多數(shù)疾病不在RES系統(tǒng)中,提高白蛋白納米粒在體內(nèi)的靶向性,成為研究人員面臨的重要問題[4]。葉酸是一種低分子量維生素,葉酸受體常在人癌細(xì)胞過表達(dá),而在大多數(shù)正常組織中的表達(dá)高度限制[5]。葉酸受體作為一種腫瘤標(biāo)記物,可用來實(shí)現(xiàn)抗腫瘤藥物的靶向輸送[6]。針對(duì)葉酸受體的特性以及白蛋白納米技術(shù)在藥物載體上的應(yīng)用,研究人員設(shè)計(jì)出葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒作為主動(dòng)靶向于腫瘤細(xì)胞的藥物載體。本文綜述了近年來葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的研究概況,包括制備方法、靶向性、載藥方式及其應(yīng)用。

    1 葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的制備方法

    白蛋白表面活性氨基(暴露于白蛋白納米粒表面的賴氨酸—氨基及末端氨基)是進(jìn)行化學(xué)修飾的有效連接部位,可與葉酸發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。文獻(xiàn)報(bào)道的葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的制備方法主要是首先制備出白蛋白納米粒(采用去溶劑化等方法制備)和葉酸活性酯(利用二環(huán)己基碳二亞胺、N-羥基琥珀酰亞胺、碳二亞胺與葉酸反應(yīng)制備),然后于堿性緩沖液中用葉酸活性酯與白蛋白表面氨基偶聯(lián)制備葉酸偶聯(lián)牛血清白蛋白納米粒(葉酸-BSANPs)。產(chǎn)物可利用葡聚糖凝膠柱或超速離心等方法進(jìn)行分離。葉酸偶聯(lián)率常用2,4,6-三硝基苯磺酸顯色法測(cè)定。白蛋白納米粒徑及其表面殘余氨基的量是影響葉酸偶聯(lián)的重要因素。Zu等[7]采用響應(yīng)面分析法研究牛血清白蛋白(BSA)濃度、乙醇滴加速率、乙醇與水的比例以及交聯(lián)度對(duì)牛血清白蛋白納米粒(BSANPs)粒徑大小及其表面殘余氨基的數(shù)量的影響。結(jié)果表明,影響納米粒徑的主要因素為BSA濃度和乙醇的滴加速率,影響表面殘余氨基的數(shù)量的因素主要為BSA濃度、乙醇的滴加速率與交聯(lián)度。

    目前文獻(xiàn)報(bào)道的與葉酸偶聯(lián)的白蛋白納米粒主要是牛血清白蛋白(BSA)和人血清白蛋白(HSA)。如張良坷等[8]在pH=9.0的碳酸鹽緩沖液中,使BSANPs表明氨基與葉酸活性酯偶聯(lián),首次制備葉酸-BSANPs,直徑約70 nm,葉酸偶聯(lián)率為28.3%。陳道楨等[9]報(bào)道了葉酸偶聯(lián)人血清白蛋白納米粒(葉酸-HSANPs)的制備方法:將葉酸溶于pH=9.0 的PBS,加入EDC活化,加入含人血清白蛋白納米粒(HASNPs)的PBS,攪拌使其反應(yīng)。采用葡聚糖凝膠柱對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分離,收集淡黃色有乳光部分,葉酸偶聯(lián)率為27.26%。

    2 葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒載體的靶向性

    葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒具有白蛋白納米粒的被動(dòng)靶向性及葉酸—葉酸受體介導(dǎo)的主動(dòng)靶向性的雙重優(yōu)勢(shì),使葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的靶向性增強(qiáng)。另外,研究發(fā)現(xiàn)在卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌和腎細(xì)胞癌等多種腫瘤細(xì)胞膜表面上的葉酸受體活性和數(shù)量顯著高于一般正常細(xì)胞,因此葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的腫瘤靶向應(yīng)用范圍較為廣泛[10]。雖然葉酸受體將葉酸轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)癌細(xì)胞的具體機(jī)制尚不清楚,但葉酸偶聯(lián)物可以通過葉酸受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用而被癌細(xì)胞攝?。?1]。而近年來對(duì)于葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的研究也表明該納米粒子可以經(jīng)過葉酸受體葉酸介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入葉酸受體表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞。

    2.1葉酸受體葉酸介導(dǎo)的內(nèi)吞作用張良坷等[8]研究了葉酸-BSANP對(duì)人卵巢癌細(xì)胞SKOV3的靶向性。體外實(shí)驗(yàn)表明,SKOV3細(xì)胞對(duì)葉酸-BSANPs的攝入量高于無葉酸修飾的BSANPs,攝入量隨葉酸-BSANPs濃度的增大和培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)而增加,并對(duì)時(shí)間和濃度的增加呈現(xiàn)出飽和性。此外葉酸-BSANPs的攝入會(huì)受到游離葉酸的抑制,而表面未修飾葉酸的BSANPs的攝入并不受到葉酸的抑制。該研究結(jié)果顯示葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒可通過葉酸受體介導(dǎo)進(jìn)入SKOV3細(xì)胞。

    2.2主動(dòng)靶向于多種腫瘤細(xì)胞Kreuter等[12]研究顯示葉酸-HSANPs可顯著提高人神經(jīng)母細(xì)胞瘤和鼠腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞對(duì)納米粒的結(jié)合和攝取能力,而對(duì)正常人包皮成纖維細(xì)胞的攝取能力無影響。這表明葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒對(duì)多種腫瘤細(xì)胞具有主動(dòng)靶向性。

    3 葉酸偶聯(lián)白蛋白載體的載藥方式

    葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒作為藥物的主動(dòng)靶向性載體,主要以物理結(jié)合和化學(xué)偶聯(lián)兩種方式進(jìn)行載藥。

    3.1物理結(jié)合載藥物理結(jié)合載藥主要有兩種方式:一種是依賴白蛋白與藥物的相互作用將藥物包埋于葉酸偶聯(lián)白蛋白納米顆粒中。文獻(xiàn)報(bào)道的大多數(shù)葉酸偶聯(lián)白蛋白載藥體系采用該方法進(jìn)行載藥。Zhang等[13]制備的葉酸偶聯(lián)白蛋白包載米托蒽醌納米粒(MTO-BSA-葉酸) :將葉酸-BSANPs分散在pH=9碳酸鹽緩沖液或PBS中,加入MTO室溫?cái)嚢?,獲得MTO-BSA-葉酸;其粒徑為68 nm,載藥量為9.7%±0.1%,包封率為96.6%±1.0%。另一種方法是先將藥物包埋于白蛋白納米粒中,然后在堿性環(huán)境中再與葉酸活性酯偶聯(lián)。例如葉酸修飾的白蛋白包載多西紫杉醇(DT)納米粒(葉酸-DT-BSANPs)的制備[14]:首先用去溶劑化法制備DTBSANPs,然后在pH=9碳酸鹽緩沖液中與葉酸活性酯偶聯(lián)制備葉酸-DT-BSA-NPs。粒徑小于220 nm,藥物包封率為45%±8%,載藥量為14%±0.6%。

    葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒不僅可以包載單一藥物,還可以同時(shí)包載多種藥物,例如同時(shí)包載卡鉑和紫杉醇的葉酸—卡鉑—紫杉醇白蛋白納米靶向制劑[15]。制備方法:在含有BSA和卡鉑的緩沖溶液中滴加紫杉醇乙醇溶液,制備出卡鉑—紫杉醇—白蛋白納米粒,然后與葉酸活性酯反應(yīng)制備產(chǎn)物。粒徑為199.4 nm,卡鉑和紫杉醇包封率分別為91.4% 和56.1%,總載藥量為21.0%。體外釋放結(jié)果表明該納米粒中紫杉醇溶出速率增加,卡鉑具有緩釋效果。

    3.2化學(xué)偶聯(lián)載藥利用藥物與白蛋白載體之間產(chǎn)生分子間化學(xué)連接形成葉酸偶聯(lián)白蛋白藥物。例如葉酸偶聯(lián)白蛋白負(fù)載阿霉素(葉酸-BSA-DOX)的制備[16]。首先將DOX的羥基氧化為醛基,通過Schiff堿反應(yīng)使其與BSA上氨基連接制備出BSADOX,然后于pH為9.5的緩沖溶液中與葉酸活性酯偶聯(lián)制備葉酸-BSA-DOX。

    4 葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒的應(yīng)用

    葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒不僅具有白蛋白納米粒的應(yīng)用優(yōu)勢(shì),還具有主動(dòng)靶向性優(yōu)勢(shì),因此其作為一種新型理想的藥物載體,其應(yīng)用前景廣闊。目前葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒最引人注目的應(yīng)用還是將其作為抗腫瘤藥物的載體。

    4.1作為抗腫瘤藥物的載體文獻(xiàn)報(bào)道的用葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒包封研究的抗腫瘤藥已有紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、米托蒽醌、表沒食子兒茶素、5-氟尿嘧啶、硫酸長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春堿、10-羥基喜樹堿、多柔比星(阿霉素)、2-甲氧基雌二醇、順鉑等[17~23]。用葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒包封的上述抗腫瘤藥物的體外釋放試驗(yàn)、體外細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明:①這些葉酸偶聯(lián)白蛋白—抗腫瘤藥物具有穩(wěn)定性高和藥物緩釋的特點(diǎn)。②由于葉酸受體葉酸僅在腫瘤細(xì)胞高表達(dá),在正常組織無表達(dá)或很少表達(dá),腫瘤組織特異性高。因此相較于白蛋白納米粒載藥體系,葉酸偶聯(lián)白蛋白載藥體系可通過腫瘤細(xì)胞表面的葉酸受體葉酸的介導(dǎo)而將其所攜載的抗腫瘤藥物主動(dòng)靶向于葉酸受體葉酸表達(dá)陽性的腫瘤細(xì)胞(如人卵巢癌細(xì)胞SKOV3、前列腺癌細(xì)胞PC-3、宮頸癌細(xì)胞HeLa、胃癌細(xì)胞SGC7901細(xì)胞、肝癌細(xì)胞SMMC-7721、人鼻咽癌細(xì)胞KB等),從而有效減少抗腫瘤藥物對(duì)正常組織和細(xì)胞的毒副作用。例如,Zhang等[23]構(gòu)建的葉酸偶聯(lián)的2-甲氧基雌二醇(2-ME )白蛋白納米粒(2-ME-葉酸-BSANPs)靶向給藥系統(tǒng),相比于對(duì)照組2-ME和2-ME-BSANPs來說,具有更強(qiáng)的靶向性,可有效快速的被肝癌細(xì)胞SMMC-7721攝入細(xì)胞內(nèi)。體外實(shí)驗(yàn)表明2-ME-葉酸-BSANPs對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用也顯著大于2-ME。

    4.2作為化療、熱療、放療三合一的靶向載體對(duì)葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒載藥系統(tǒng)進(jìn)行磁性修飾和放射性元素標(biāo)記還可以使該載藥系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞呈現(xiàn)出靶向性的放療、化療、熱療三重殺傷作用。Chen等[24]對(duì)葉酸偶聯(lián)人血清白蛋白包封Fe3O4磁性材料及順鉑的納米粒(葉酸-CDDP/HASMNPs)進(jìn)行放射性核素標(biāo)記制備出188Re-葉酸-CDDP/HASMNPs[25]。放射化學(xué)純度超過95%。該遞送系統(tǒng)將化療、磁感應(yīng)溫度上升的理療及放射療法相結(jié)合。體外實(shí)驗(yàn)表明在交變磁場(chǎng)下,其對(duì)癌細(xì)胞SKOV3具有靶向性的放療、化療、熱療三重殺傷作用。

    4.3作為腫瘤診斷與檢測(cè)的載體水溶性熒光量子點(diǎn)CdTe具有高熒光強(qiáng)度和良好抗光漂白性能,適合腫瘤細(xì)胞的靶向識(shí)別與熒光標(biāo)記及示蹤[26]。因此,包裹量子點(diǎn)或熒光素的葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒在葉酸受體表達(dá)陽性的腫瘤檢測(cè)及診斷方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。Meng等[27]利用CdTe/ZnS量子點(diǎn)獲得葉酸偶聯(lián)牛血清白蛋白量子點(diǎn)納米粒(葉酸-BSA-QDs)。熒光顯微鏡下觀察到相較于葉酸受體表達(dá)陰性的人類胚胎腎細(xì)胞(293T),葉酸受體表達(dá)陽性的人鼻咽癌細(xì)胞KB對(duì)葉酸-BSA-QDs的攝取顯著增強(qiáng),并受到葉酸抑制。表明葉酸-BSA-QDs在葉酸受體表達(dá)陽性的癌癥的診斷方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。

    此外,Rollett等[28]研究顯示,葉酸受體表達(dá)陽性的巨噬細(xì)胞與葉酸-HSANPs的結(jié)合明顯增強(qiáng),而活化的滑膜巨噬細(xì)胞在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮關(guān)鍵的作用,說明葉酸-HASNPs也可成為治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎藥物的潛在載體。

    5 結(jié)語

    葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒是一個(gè)穩(wěn)定的藥物遞送系統(tǒng),可以改善藥物靶向于癌細(xì)胞,可作為靶向遞送抗癌藥物的載體。葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒具備白蛋白納米粒的安全無毒、生物相容性良好、無抗原性等多種優(yōu)點(diǎn),其作為一種新型理想的藥物載體還具有緩釋、生物利用度高、靶向、可減輕抗癌藥物的不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。與白蛋白納米粒相比其獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)于葉酸受體表達(dá)陽性的多種腫瘤細(xì)胞,葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒具有主動(dòng)靶向性。因此,葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒在腫瘤治療及腫瘤在位檢測(cè)方面均具有非常重要的科學(xué)價(jià)值及應(yīng)用價(jià)值。最近研究表明其還可以作為治療關(guān)節(jié)炎藥物的潛在載體。雖然葉酸偶聯(lián)白蛋白納米粒靶向藥物投遞系統(tǒng)的研究剛剛起步,尚處于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段,但由于其以白蛋白為載體,生物降解性高、無毒、有主動(dòng)靶向性特點(diǎn),其應(yīng)用前景廣闊。

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    (收稿日期:2015-03-17)

    文章編號(hào):1002-266X(2015) 22-0097-04

    文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

    中圖分類號(hào):R730.53

    doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.22.040

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    益壽寶典(2018年8期)2018-10-22 05:25:28
    缺葉酸 多吃蔬菜和豆類
    用獼猴桃補(bǔ)葉酸?未必適合你
    媽媽寶寶(2017年4期)2017-02-25 07:01:16
    ceRNA與腫瘤
    床旁無導(dǎo)航穿刺確診巨大上縱隔腫瘤1例
    腫瘤標(biāo)志物在消化系統(tǒng)腫瘤早期診斷中的應(yīng)用
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