肺鱗癌的分子靶向治療研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

姜瑩

(武警北京市總隊(duì)醫(yī)院，北京100027)

肺鱗癌的發(fā)病率僅次于肺腺癌，是最主要的肺癌病理類(lèi)型之一，其病例數(shù)占非小細(xì)胞肺癌的30%左右。隨著癌癥分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的深入研究和基因測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，對(duì)癌癥驅(qū)動(dòng)基因的認(rèn)識(shí)愈發(fā)深入。近十年來(lái)，基于非小細(xì)胞肺癌驅(qū)動(dòng)基因的個(gè)體化靶向診治研究取得革命性進(jìn)展并應(yīng)用于臨床，如表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)突變基礎(chǔ)上的EGFR酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)［1］、基于EML4-ALK 融合基因的抑制劑克唑替尼等［2］。但是，上述研究主要限于肺腺癌，關(guān)于肺鱗癌的靶向研究有限。目前已發(fā)現(xiàn)的肺鱗癌潛在治療靶點(diǎn)及相應(yīng)靶向藥物主要有PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制劑、EGFR及EGFR-TKIs、纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1(FGFR1)及其抑制劑、DDR2及其抑制劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子受體1(IGFR-1)及其抑制劑等。本文對(duì)上述肺鱗癌潛在治療靶點(diǎn)及相應(yīng)靶向藥物研究現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PI3K/AKT/mTOR通路及其抑制劑

PI3K/AKT/mTOR通路在多種生理過(guò)程中發(fā)揮多重作用，也是腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中最常激活的通路，因而對(duì)肺鱗癌靶向治療研究具有重要意義［3］。PI3K是一種脂質(zhì)激酶，能夠被EGFR、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)等酪氨酸激酶激活，將磷酸化信號(hào)向下游傳導(dǎo)。在磷酸化傳遞的過(guò)程中AKT被激活并發(fā)生絲氨酸磷酸化，激活mTOR復(fù)合體，并可進(jìn)一步激活p70S6激酶。而在整個(gè)過(guò)程中PTEN作為重要的抑癌基因可抑制PI3K的作用［4］。研究發(fā)現(xiàn)，PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路中編碼PIK3CA、AKT、PTEN蛋白的基因發(fā)生變異可影響蛋白功能和信號(hào)通路活化［5］。全基因組測(cè)序結(jié)果顯示，在178例未治肺鱗癌患者中有47%發(fā)生PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路相關(guān)基因變異。

在肺鱗癌中PIK3CA基因突變頻率為2%～6%［6］，多為基因突變或基因擴(kuò)增，而其在肺腺癌中并不常見(jiàn)［7］。另外，肺鱗癌中PIK3CA基因突變與EGFR、KRAS、ALK、HER2 及 BRAF 等其他基因突變互斥［8］。在肺腺癌中則恰恰相反，PIK3 CA與EGFR、KRAS基因變異常同時(shí)存在［9］。因此，推測(cè)PIK3CA突變?cè)诜蜗侔┲惺怯沈?qū)動(dòng)基因變異所引起的二次基因事件;而在肺鱗癌中PIK3CA獨(dú)立存在，是影響腫瘤生存的驅(qū)動(dòng)基因。研究表明，PIK3CA突變型肺鱗癌患者預(yù)后不佳［9］。PIK3CA基因擴(kuò)增也是PIK3CA基因變異的重要形式，其在肺鱗癌中陽(yáng)性率可高達(dá)40%［10］。此外，肺鱗癌發(fā)生PTEN缺失或突變的概率分別為50%、3% ～8%［11］。

GDC0941是一種PI3K抑制劑，在非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中具有PIK3CA突變的腫瘤細(xì)胞對(duì)GDC0941更為敏感。Buparlisib是一種PI3K選擇性抑制劑，已被應(yīng)用于NCT01820325晚期肺鱗癌的臨床研究中，預(yù)計(jì)初步數(shù)據(jù)將于 2016年公布。NCT01911325Ⅱ期臨床試驗(yàn)更加關(guān)注Buparlisib在晚期肺鱗癌二線(xiàn)治療中的療效。雷帕霉素是mTOR抑制劑，已于臨床前期被證實(shí)能夠阻止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)［12］。Ⅱ期臨床研究NCT01737502所選研究對(duì)象為既往接受大于4個(gè)周期鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療而疾病未進(jìn)展的Ⅳ期肺鱗癌患者，將雷帕霉素與金諾芬聯(lián)合應(yīng)用作為化療后的維持治療。此外，有關(guān)AKT激酶抑制劑 MK2206、PI3K/mTOR雙靶點(diǎn)抑制劑SAR245409等藥物臨床試驗(yàn)依然在進(jìn)行中?？傮w來(lái)說(shuō)，目前尚無(wú)成熟、效果較好、可耐受性的PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑用于臨床肺鱗癌治療的報(bào)道。

由于PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路基因變異與通路抑制劑靶向治療選擇的聯(lián)系尚未建立，目前多數(shù)臨床試驗(yàn)入組患者的選擇依然根據(jù)臨床標(biāo)準(zhǔn)而非驅(qū)動(dòng)基因變異，這亦是目前鱗癌靶向藥物研究失敗的重要原因之一。

2 EGFR及EGFR-TKIs

肺鱗癌EGFR基因變異主要為EGFR敏感突變，其發(fā)生率遠(yuǎn)低于肺腺癌，為2% ～17%［13］。也有研究認(rèn)為，純粹的肺鱗癌當(dāng)中并不存在或幾乎沒(méi)有EGFR突變［14］。總體來(lái)看肺鱗癌EGFR突變頻率在亞洲人群較高［15］，而在歐美人群較低［8］。男性吸煙肺鱗癌患者含有EGFR基因突變的頻率略低于女性既往有吸煙史肺鱗癌患者［16］。

臨床實(shí)踐中肺鱗癌患者是否應(yīng)進(jìn)行EGFR基因檢測(cè)，各研究組織指南意見(jiàn)大體一致，但略有差異。美國(guó)病理家學(xué)會(huì)(CAP)、國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)(IASLC)以及分子病理協(xié)會(huì)(AMP)的指南意見(jiàn)指出，不推薦在不具有腺癌成分的肺鱗癌手術(shù)標(biāo)本中檢測(cè)EGFR基因突變，而取材自活檢或細(xì)胞學(xué)的有限肺鱗癌標(biāo)本由于不能排除肺腺癌成分的存在，結(jié)合臨床標(biāo)準(zhǔn)考慮后應(yīng)進(jìn)行EGFR基因突變的檢測(cè)［17］。

除EGFR敏感突變以外，肺鱗癌中還存在EGFR vⅢ突變。EGFR vⅢ是一種最早于人腦膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的特殊 EGFR突變類(lèi)型［18］。EGFR vⅢ是EGFR 2～7外顯子發(fā)生缺失突變，而這些外顯子區(qū)域恰好編碼EGFR胞外蛋白。因而，EGFR vⅢ的發(fā)生可以導(dǎo)致非配體依賴(lài)性EGFR二聚化以及磷酸化。通過(guò)直接測(cè)序檢測(cè)發(fā)現(xiàn)在肺鱗癌中EGFR vⅢ突變頻率為5% ～8%［19］。具有EGFR vⅢ的腫瘤細(xì)胞對(duì)諸如厄洛替尼、吉非替尼在內(nèi)的可逆性EGFRTKIs并不敏感。

有報(bào)道，EGFR基因突變的肺鱗癌患者接受酪氨酸激酶抑制劑TKI治療后無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為1.4 ～3.9 個(gè)月，有效率(RR)約為25%［20］。而肺腺癌公認(rèn)的 mPFS為9～13個(gè)月，RR為60% ～70%［5，7］。EGFR敏感突變型肺鱗癌患者接受 TKI治療效果明顯差于EGFR敏感突變型肺腺癌患者，這種差異主要是由于病理表型及相關(guān)基因背景不同所致。在肺鱗癌組織中多可檢測(cè)到EGFR下游信號(hào)通路的異?；罨?。厄洛替尼血藥濃度高于吉非替尼，因而對(duì)于EGFR敏感突變型肺鱗癌療效較好?？傮w而言，既往有關(guān)EGFR敏感突變性肺鱗癌個(gè)體化治療的研究多停留在EGFR敏感突變型肺鱗癌與EGFR野生型肺鱗癌TKI療效的對(duì)比，對(duì)于EGFR敏感突變型肺鱗癌一線(xiàn)接受TKI或鉑類(lèi)基礎(chǔ)化療的直接療效比較研究的數(shù)據(jù)較少;同時(shí)缺乏針對(duì)EGFR敏感突變型肺鱗癌EGFR-TKIs治療的前瞻性臨床研究及其耐藥機(jī)制和耐藥解決策略的基礎(chǔ)研究。目前，針對(duì)EGFR敏感突變型肺鱗癌的治療更傾向于鉑類(lèi)化療進(jìn)展后的二線(xiàn)治療，對(duì)于PS評(píng)分較低、生活質(zhì)量較差患者的一線(xiàn)治療推薦使用TKI。

3 FGFR1及其抑制劑

FGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體，它與EGFR相似，通過(guò)受體的二聚體化激活多條下游信號(hào)通路，包括PI3K及MAPK信號(hào)通路，與胚胎發(fā)育、細(xì)胞增殖分化及血管生成密切相關(guān)［21］。FGFR超家族包含4種同源異構(gòu)受體并能夠與多達(dá)22種纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)結(jié)合。既往研究表明肺鱗癌細(xì)胞系中FGFR通路的激活促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)增殖，而腫瘤細(xì)胞一旦高表達(dá)FGF或微環(huán)境中配體濃度較高則預(yù)后不佳［22］。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR1擴(kuò)增是肺鱗癌致癌的重要基因變異事件［23］。隨后多項(xiàng)研究表明，肺鱗癌FGFR1擴(kuò)增陽(yáng)性頻率為13% ～20%［24］，但檢測(cè)方法、腫瘤標(biāo)本大小以及對(duì)于FGFR1擴(kuò)增陽(yáng)性判斷標(biāo)準(zhǔn)等因素不同都會(huì)導(dǎo)致FGFR1擴(kuò)增陽(yáng)性率不同。

多種FGFR1抑制劑已然進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。BGJ398是一種泛FGFR酪氨酸激酶抑制劑，初步數(shù)據(jù)顯示它應(yīng)用于FGFR1擴(kuò)增的肺鱗癌中可獲得11.7%的客觀緩解率。Brivanib是FGFR及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)雙重抑制劑。從已公布的數(shù)據(jù)看，Brivanib已經(jīng)完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)，并出現(xiàn)與 VEGFR抑制劑相似的不良反應(yīng)［25］。應(yīng)用Brivanib治療經(jīng)治的非小細(xì)胞肺癌均未達(dá)到部分緩解。而Nintedanib作為FGFR、VEGFR及血小板衍生生長(zhǎng)因子受體三重抑制劑對(duì)肺鱗癌的治療效果較好。

4 DDR2及其抑制劑

DDR2是DDR酪氨酸激酶家族中的一員，是一種跨膜酪氨酸激酶受體。相對(duì)肺腺癌來(lái)說(shuō)，DDR2突變更常見(jiàn)于肺鱗癌，其突變頻率約占肺鱗癌患者的4%［26］。也有大宗肺鱗癌患者基因分型研究報(bào)道未發(fā)現(xiàn)DDR2突變，但這些研究?jī)H對(duì)一種DDR2突變類(lèi)型或編碼DDR2受體及跨膜區(qū)域的外顯子進(jìn)行檢測(cè)，而未對(duì)其他DDR2突變類(lèi)型或編碼DDR2激酶區(qū)域外顯子進(jìn)行檢測(cè)。DDR2基因篩選研究中共發(fā)現(xiàn)11種完全不同的DDR2突變類(lèi)型，這些突變分別發(fā)生在10個(gè)不同的密碼子內(nèi)，其中有5種突變發(fā)生在DDR2激酶編碼區(qū)域。因此，僅對(duì)一種突變類(lèi)型或部分區(qū)域的DDR2檢測(cè)顯然不足。

目前，以DDR2突變基因?yàn)榘悬c(diǎn)，多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑主要有達(dá)沙替尼、伊馬替尼、尼洛替尼以及帕納替尼。這些藥物既往以ABL激酶抑制劑問(wèn)世，多被用作慢性髓系白血病的治療。達(dá)沙替尼療效已經(jīng)首先在肺鱗癌人源細(xì)胞系及DDR2突變肺鱗癌患者中得到驗(yàn)證。但是，兩項(xiàng)有關(guān)肺鱗癌達(dá)沙替尼治療的Ⅱ期臨床研究(NCT01491633，NCT01514864)最終均以失敗告終，究其原因?yàn)榕R床前期研究數(shù)據(jù)不充分，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)雖療效佳，但體內(nèi)實(shí)驗(yàn)僅在有限的患者中應(yīng)用，而后期臨床試驗(yàn)入組患者未行DDR2突變的篩選。

5 IGFR-1及其抑制劑

IGFR-1基因位于染色體15q26.3，參與正常細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化以及腫瘤細(xì)胞的生存和生長(zhǎng)。IGFR-1基因編碼跨膜異四聚體蛋白IGF1R，該蛋白能夠激活RAS/RAF/MAPK信號(hào)通路、PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的異常增殖以及細(xì)胞凋亡抑制，與肺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究表明，相較于其他肺癌類(lèi)型，肺鱗癌更常出現(xiàn) IGFR-1過(guò)表達(dá)［27］。

多種針對(duì)IGF1R的靶向藥物已然進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。IGF1R單克隆抗體Figitumumab在肺鱗癌Ⅱ期臨床試驗(yàn)中展示出良好的療效，但Ⅲ期臨床試驗(yàn)未對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行選擇，結(jié)果療效差、毒性大，因而不得不提前中止［28］。此外，IGF1R小分子抑制劑BMS-754807、OSI-906臨床試驗(yàn)也已經(jīng)完成，雖然數(shù)據(jù)還未公開(kāi)，但從入組人群來(lái)看依然集中在非小細(xì)胞肺癌患者，而對(duì)具體病理類(lèi)型及基因分型未加以區(qū)分。

總之，雖然大規(guī)模的肺鱗癌基因組數(shù)據(jù)已經(jīng)公布，但肺鱗癌基因變異復(fù)雜，未能在整體人群中獲得具有明確靶向指導(dǎo)意義的基因變異。針對(duì)可能存在的驅(qū)動(dòng)基因，諸多靶向治療藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但仍需時(shí)日驗(yàn)證這些藥物的臨床療效與安全性。另外，新興的免疫治療把免疫識(shí)別分子作為治療靶點(diǎn)，并已經(jīng)在肺鱗癌治療中取得初步成功。包括免疫治療在內(nèi)的基于肺鱗癌靶基因或免疫檢查點(diǎn)變異進(jìn)行靶人群篩選的臨床研究是未來(lái)的發(fā)展方向。

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