使用ATP 酶敏感鉀離子通道開放劑—尼可地爾靜脈給藥用于冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)介入治療的藥學(xué)證據(jù)

Shinya Minatoguchi, Hisayoshi Fujiwara日本（著）

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100070）魏麗莎（譯）

(接4月下)

4 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4.1 每組患者的特征 對(duì)兩組患者的臨床和生理學(xué)特征進(jìn)行了總結(jié)，并在附表1呈現(xiàn)。觀察他們的背景，包括年齡，性別，是否存在風(fēng)險(xiǎn)因素，以及造影定量評(píng)估的冠狀動(dòng)脈狹窄的嚴(yán)重程度，結(jié)果顯示無顯著性差異。冠狀動(dòng)脈成形術(shù)在所有44例患者中是成功的。所有步驟中都無并發(fā)癥，沒有心電圖或酶促證據(jù)表明心肌損傷。

4.2 尼可地爾對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響 尼可地爾對(duì)血液動(dòng)力學(xué)的影響見附表2。注射尼可地爾并沒有對(duì)收縮壓、舒張壓、心率，或者球囊擴(kuò)張期間的壓力速率產(chǎn)生明顯的變化。這些值與對(duì)照組沒有差別，表明兩組之間的耗氧差沒有差異。

4.3 ST段抬高的差異 無尼可地爾預(yù)處理組的ΣST：從0.25mV到3.4mV（平均值：1.89±0.85），尼可地爾組從0.54mV到1.7mV（平均值：1.24±0.57）。這種差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（95%CI：低0.13，上0.95，P=0.0052）。

4.4 局部缺血嚴(yán)重程度的差異 無尼可地爾預(yù)處理組的99mTc鎝替曲膦的嚴(yán)重程度評(píng)分（SS）成像范圍為16.3至136.5 （平均值：79.0±32.5），尼可地爾預(yù)處理組的范圍為從16.0到170.9（平均值：98.7±48.9），差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)。

4.5 ST段抬高與缺血嚴(yán)重程度之間的關(guān)系兩組中SS與ΣST之間的密切關(guān)系，對(duì)照組的回歸線比附圖2所示的尼可地爾預(yù)處理組陡。多線性回歸分析得到ΣST和尼可地爾預(yù)處理組之間顯著相關(guān)關(guān)系，與SS一樣，與雙產(chǎn)品無顯著關(guān)系（ΣST =0.010×SS +0.842×尼可地爾+0.00004× 雙產(chǎn)品- 0.242，回歸系數(shù)SE，標(biāo)準(zhǔn)化相關(guān)系數(shù)和P值; 嚴(yán)重程度評(píng)分：SE 0.002，SCC 0.555P<0.001，尼可地爾：SE 0.187， SCC 0.595P<0.0001，雙產(chǎn)品：SE 0.00005 SCC 0.102，P=0.4）。

5 討論

這項(xiàng)研究清楚地表明，在短暫的缺血期間靜脈注射尼可地爾產(chǎn)生了一個(gè)抑制ST段抬高的現(xiàn)象，并且這種作用不完全歸屬于通過核法測(cè)定來提高灌注到缺血床。

5.1 心肌異常灌注和ST段轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系預(yù)處理現(xiàn)象的臨床評(píng)價(jià)特別使用了經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)模式。ST水平，這是我們作為對(duì)缺血的細(xì)胞反應(yīng)指數(shù)，深受流向局部缺血床存在或缺失的影響。實(shí)驗(yàn)表明，在急性缺血期間，ST段變化的幅度反映缺血面積的大小。Pfisterer等人研究了在一個(gè)單一的近端左前降支病變選擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)的25 個(gè)患者，并發(fā)現(xiàn)使用99mTc16獲得的閉塞圖像灌注缺損。他們發(fā)現(xiàn)近端和遠(yuǎn)端病變之間的顯著差異，最重要的是，唯一有關(guān)灌注缺損的存在或缺失的因素是側(cè)支血管。此外，我們最近展示了灌注在閉塞的高度相關(guān)的動(dòng)脈側(cè)支血流儲(chǔ)備區(qū)域心肌缺陷的程度和嚴(yán)重性，這是一個(gè)在球囊閉塞期間從冠狀動(dòng)脈的壓力計(jì)算得到的在理論上和臨床上的側(cè)支循環(huán)的驗(yàn)證指標(biāo)，并可用于定量評(píng)估有意識(shí)人類的側(cè)支血流。這項(xiàng)研究與血管造影研究結(jié)果一致，冠狀動(dòng)脈類似病變與高度可變的功能性嚴(yán)重程度可能會(huì)有所不同。

5.2 心肌灌注過程中評(píng)估經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)與99mTc鎝替曲膦99mTc鎝替曲膦是一個(gè)可靠的心肌血流示蹤劑，超過生理范圍以最小的流速再分配，類似于鎝。示蹤劑被細(xì)胞攝取是一個(gè)依賴于新陳代謝的過程，可能由于代謝阻斷被抑制，但可能與三磷酸腺苷水平是不相關(guān)的，并且不涉及陽(yáng)離子通道傳輸，包括KATP通道，這目前在缺血性前兆時(shí)發(fā)揮了舉足輕重的作用。因此，即使在尼可地爾預(yù)處理組，注射鎝替曲膦的血管成形術(shù)過程中允許對(duì)心肌灌注的急性冠狀動(dòng)脈閉塞效果的準(zhǔn)確評(píng)估。

5.3 由尼可地爾預(yù)處理抑制ST段抬高的機(jī)制 一些機(jī)制的提出用來解釋灌注和ST段移位的差異與尼可地爾的關(guān)系減小。首先，本研究使用的尼可地爾劑量既不改變負(fù)荷也不改變速率壓產(chǎn)物，其計(jì)算公式為心肌氧消耗的指數(shù)。后者參數(shù)的任何減少可以減弱預(yù)期局部缺血的總負(fù)擔(dān)，然而，這與尼可地爾的情況不同。增強(qiáng)氧氣輸送至缺血心肌對(duì)于急性缺血心臟來說是一個(gè)潛在機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人類的研究已經(jīng)產(chǎn)生尼可地爾可能誘發(fā)冠狀動(dòng)脈血管擴(kuò)張和刺激側(cè)枝血管恢復(fù)的藥理證據(jù)。在目前研究中，兩組之間局部缺血的嚴(yán)重程度沒有觀察到差異，表示在ST段抬高開始下降時(shí)氧傳輸?shù)脑鰪?qiáng)沒有發(fā)揮重要作用。因此，尼可地爾主要的心臟保護(hù)機(jī)制可能是其對(duì)通過KATP通道心肌細(xì)胞的直接作用。

5.4 由尼可地爾誘導(dǎo)的細(xì)胞保護(hù)作用與以往的研究相比 以前的報(bào)告表明了在鍛煉缺血性心臟疾病的患者過程中，尼可地爾對(duì)心室性能和缺血耐受的有益效果。我們先前的研究在人類中使用相同的經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)模型，表明尼可地爾預(yù)處理的預(yù)先調(diào)節(jié)作用值得盡可能為缺血前3分鐘的程度。然而，這些研究都沒有解釋對(duì)缺血的細(xì)胞保護(hù)作用側(cè)支循環(huán)的混合作用，因?yàn)樵谌毖臅r(shí)間沒有確切的心肌血流量數(shù)據(jù)是可用的。只有兩項(xiàng)研究表明尼可地爾延長(zhǎng)心肌細(xì)胞到使用經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)模型在臨床抵御缺血的內(nèi)在能力。在這些研究中，側(cè)支循環(huán)的作用是通過使用遠(yuǎn)端病變到閉塞部位和心大靜脈氧飽和度的冠脈血流量速度來消除。正如我們的研究，與對(duì)照組相比，尼可地爾預(yù)處理組ST段抬高反應(yīng)在患者中顯著減少，流速或心大靜脈氧飽和度沒有區(qū)別。相反，KATP通道與格列本脲抑制劑，KATP通道阻斷劑，在動(dòng)物中抑制尼可地爾，阿里卡林，和克羅卡林的心臟保護(hù)作用。此外，Tomai等人在人類經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)觀察到在連續(xù)球囊擴(kuò)張期間當(dāng)鉀離子通道發(fā)生藥理學(xué)阻斷時(shí)，接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)手術(shù)的患者缺乏獲得對(duì)缺血的遞增耐受。這些觀察結(jié)果包括我們的研究明確支持KATP通道在這種保護(hù)作用中發(fā)揮關(guān)鍵作用這一假設(shè)。

6 研究的局限性

這項(xiàng)研究有一些局限。首先，并沒有采用雙盲安慰劑對(duì)照的設(shè)計(jì)。然而，客觀心電圖的選擇和測(cè)量，以及缺血嚴(yán)重程度的微量圖定量分析由尼可地爾預(yù)處理的患者信息未知的評(píng)估者進(jìn)行。其次，近期心絞痛的患者被排除在外，以避免在日常活動(dòng)中發(fā)生心肌的缺血性損傷。先前的報(bào)告表示大多數(shù)在正?；顒?dòng)中發(fā)作的缺血，其發(fā)生并無癥狀。雖然我們排除這些懷疑有不完全心絞痛預(yù)警系統(tǒng)的患者，如糖尿病，陳舊性心肌梗塞，和嚴(yán)重的多支血管病變患者（對(duì)只有近端左前降支狹窄而其他血管無顯著狹窄的患者進(jìn)行研究），這種方法學(xué)的限制可能影響我們的結(jié)果。最后，伴隨藥理學(xué)的藥物阿司匹林，噻氯匹啶，鈣通道阻滯劑和長(zhǎng)效硝酸鹽的存在是一個(gè)額外的混雜因素。但是，對(duì)照組和尼可地爾組之間在藥理水平方面沒有觀察到差異。因此，這是不可能影響尼可地爾組和對(duì)照組之間結(jié)果的比較。

7 結(jié)論

這項(xiàng)研究的結(jié)果強(qiáng)有力地支持了尼可地爾具有心臟保護(hù)作用的假設(shè)，這表明用該藥物進(jìn)行藥物預(yù)處理是有效的。由尼可地爾預(yù)處理引起的缺血性損傷的衰減似乎賦予接受經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)與冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的保護(hù)作用。