血清1，5-脫水葡萄糖醇的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

韓志勇

綜述

血清1，5-脫水葡萄糖醇的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

韓志勇

作者單位：300280天津市，天津市海濱人民醫(yī)院檢驗(yàn)科

1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-anhydroglucitol，1，5-AG）是近年來(lái)逐漸受到關(guān)注的診斷糖尿病（diabetes mellitus，DM）和監(jiān)測(cè)DM患者血糖水平的指標(biāo)。1，5-AG在國(guó)外已應(yīng)用于臨床，但在國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究較少。1，5-AG水平不受DM患者年齡、病程、飲食和運(yùn)動(dòng)等因素的影響，相較于美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)推薦的空腹血糖、餐后2 h血糖檢測(cè)穩(wěn)定、準(zhǔn)確，相較于糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c），其能檢測(cè)出DM患者近期內(nèi)（3-7 d）的血糖波動(dòng)情況和超過(guò)腎糖閾的高血糖狀況，靈敏度和特異性高于血糖、HbA1c及糖化血清白蛋白。1，5-AG在DM患者體內(nèi)呈較低水平，其隨著血糖控制降至正常水平而逐漸恢復(fù)正常，因此，可作為監(jiān)測(cè)DM患者血糖控制情況的指標(biāo)，評(píng)估療效。1，5-AG水平的變化還與DM血管病變和血脂變化有關(guān)，因此可輔助診斷DM并發(fā)癥。1，5-AG具有較高的靈敏度和特異性，對(duì)于篩選、診斷DM，及監(jiān)測(cè)DM患者血糖控制效果具有較好的臨床意義。

1，5-脫水葡萄糖醇；糖尿病；空腹血糖；血管病變；酮癥酸中毒；糖化血紅蛋白

doi：10.3969/j.issn.1674-7151.2015.01.014

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）是影響人類健康的代謝性疾病之一，我國(guó)的患病人數(shù)呈逐年上升趨勢(shì)。1980年全國(guó)患病率不足1%，至1996年采用WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)抽樣調(diào)查11個(gè)省市的結(jié)果顯示，我國(guó)DM的患病率已達(dá)3.21%，40歲以上年齡組的患病率達(dá)7.1%。

美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦空腹血糖 （fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）為DM篩選的首選方法，口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）為輔助診斷方法。但這兩種方法均受飲食、藥物、活動(dòng)及體內(nèi)代謝變化等影響，不能準(zhǔn)確反映DM患者的血糖水平。近年來(lái)，果糖胺（fructosamine，F(xiàn)A）和糖化血紅蛋白 （hemoglobin A1c，HbA1c）用于診斷和監(jiān)測(cè)DM患者血糖水平的應(yīng)用逐漸普及，其中FA常用于1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）的篩選，但HbA1c和FA用于DM篩選的靈敏度不高，因此主要用于中、長(zhǎng)期血糖控制監(jiān)測(cè)，而不能用于對(duì)近期血糖水平的監(jiān)測(cè)［1］。且HbA1c水平與年齡有關(guān)，在尿毒癥和甲亢患者體內(nèi)可升高，異常血紅蛋白病患者可降低；FA可受嚴(yán)重蛋白尿、血清蛋白異常降低或尿毒癥的影響。因此，單獨(dú)檢測(cè)HbA1c和FA均不能很好地反映DM患者的血糖控制情況。1，5-脫水葡萄糖醇 （1，5-anhydroglucitol，1，5-AG）是DM診斷的指標(biāo)之一，并可作為近期（3-7 d）血糖控制監(jiān)測(cè)的指標(biāo)，在國(guó)外已應(yīng)用于臨床，而國(guó)內(nèi)對(duì)此研究報(bào)道較少。DM患者血清1，5-AG水平較正常人低，是一種可靠、不受檢測(cè)條件影響的、且單項(xiàng)檢測(cè)即可以作為診斷DM的依據(jù)的檢驗(yàn)指標(biāo)［2］。目前，隨著1，5-AG測(cè)定方法的完善，以及相關(guān)臨床研究的深入，其對(duì)DM診斷和監(jiān)測(cè)的價(jià)值也越來(lái)越受到臨床的重視。本文就目前國(guó)內(nèi)外對(duì)血清1，5-AG的研究進(jìn)展做一綜述。

1　生物學(xué)特性

1，5-AG又稱1，5-無(wú)水葡萄糖醇、1，5-脫氧葡萄糖，是吡喃糖C1位上的羥基被還原后所生成，結(jié)構(gòu)類似葡萄糖或山梨醇，屬多元醇。最早是1888年由Chodet從Polygara A-mara細(xì)菌中分離出來(lái)的，1973年P(guān)itkahen等首次從人腦脊液中檢出，而進(jìn)一步研究證實(shí)其血清中含量在多元醇糖類物質(zhì)中僅次于葡萄糖，但在DM患者中顯著降低。1，5-AG的生理作用和機(jī)制尚不明確，已有證據(jù)提示1，5-AG主要來(lái)源于食物攝取，并伴有少量但重要的內(nèi)源性合成，且分布于所有組織及器官中。

1，5-AG的性質(zhì)比較穩(wěn)定，不參與能量代謝，且人體對(duì)1，5-AG的攝取和排泄具有自動(dòng)調(diào)節(jié)能力，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，故其在血漿中的濃度十分穩(wěn)定。1，5-AG因其相對(duì)分子質(zhì)量低、親水性及非結(jié)合形式，能自由濾過(guò)腎小球基底膜，在腎近端小管被葡萄糖載體競(jìng)爭(zhēng)性重吸收。對(duì)于DM患者，當(dāng)經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖超過(guò)腎糖閾時(shí)，會(huì)對(duì)1，5-AG在近曲小管的重吸收產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，使尿中1，5-AG的排泄量增加，從而導(dǎo)致血清中其含量降低。1，5-AG水平受高血糖的持續(xù)時(shí)間和濃度的影響，因此在對(duì)DM患者的治療過(guò)程中，如果血糖水平降至正常時(shí)，1，5-AG也會(huì)以每天0.5 μg/mL的速率逐漸恢復(fù)正常。

1，5-AG以游離形式存在于人體中，含量約為500～1000 mg。人體內(nèi)的1，5-AG主要來(lái)自食物，大約每天產(chǎn)生4.4 mg，部分由內(nèi)源性途徑合成，經(jīng)消化道入血并分布于全身的組織和器官中。2004年Nowatzke等［1］的研究顯示血清1，5-AG的含量在美國(guó)健康人群中分別為5.9～31.8 mg/mL（女性）和10.2～33.8 mg/mL（男性）。孫杰等［2］通過(guò)對(duì)281例中國(guó)正常人群的研究得到1，5-AG的正常參考值為68～251 μmol/L，其中男性80～267 μmol/L，女性66～206 μmol/L。上述研究均發(fā)現(xiàn)相同年齡段、體重指數(shù)區(qū)間男性的1，5-AG水平明顯高于女性，說(shuō)明正常人群的1，5-AG水平與性別有關(guān)，但與年齡、體重指數(shù)均無(wú)關(guān)。

2　檢測(cè)方法

早期用于檢測(cè)1，5-AG的方法為氣相、液相色譜法，該類方法專用儀器昂貴，且操作十分繁瑣、費(fèi)時(shí)，不適合用于臨床常規(guī)檢驗(yàn)。直至1994年Fukumura等［3］首先報(bào)道采用全酶法測(cè)定血清中1，5-AG，該方法簡(jiǎn)便快速，既能自動(dòng)分析，又能手工操作，且該檢測(cè)方法作為篩選DM的隨機(jī)實(shí)驗(yàn)較其他方法更為敏感，因此，全酶法適合在臨床實(shí)驗(yàn)室中開(kāi)展，但試劑費(fèi)用昂貴。

后來(lái)，郭建華等［4］進(jìn)一步研究的改良全酶法，其測(cè)定原理為1，5-AG經(jīng)葡萄糖激酶、吡喃糖氧化酶作用，使血清中的葡萄糖徹底轉(zhuǎn)化為不與吡喃糖氧化酶反應(yīng)的6-磷酸葡萄糖酸內(nèi)酯，以除去內(nèi)源性葡萄糖的干擾。該改良全酶法得到了與全酶法同樣的檢測(cè)效果，而且價(jià)格低，降低了臨床檢測(cè)成本和患者的費(fèi)用，因此適合在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室中推廣應(yīng)用。

液質(zhì)聯(lián)用分析技術(shù)是近年來(lái)迅速發(fā)展的定量分析技術(shù)，日本在1994年報(bào)道采用液質(zhì)聯(lián)用分析法測(cè)定尿毒癥和DM患者的血清1，5-AG。國(guó)內(nèi)衡曉香［5］對(duì) 243例 2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）患者和267例正常人、69例老年非DM患者的血漿1，5-AG含量進(jìn)行了測(cè)定，建立了正常人群的參考值范圍。其檢測(cè)原理是在血液標(biāo)本中加入內(nèi)標(biāo)及蛋白沉淀劑（甲醇），蛋白沉淀后離心分離，直接檢測(cè)，血液標(biāo)本的預(yù)處理操作極為簡(jiǎn)便，同時(shí)由于液質(zhì)聯(lián)用分析技術(shù)的自動(dòng)化程度較高，能輕松地應(yīng)對(duì)高通量的樣本分析，可較好地滿足臨床的需要。

1，5-AG濃度較穩(wěn)定，基本上不受飲食的影響，且與病程、年齡、體重?zé)o關(guān)，對(duì)檢驗(yàn)標(biāo)本無(wú)特殊要求，血清血漿均可，標(biāo)本可儲(chǔ)存時(shí)間長(zhǎng)（4℃可維持4 w，零下20℃可維持3年），能準(zhǔn)確反映短期血糖的變化。

3　臨床應(yīng)用

3．11，5-AG可作為DM的篩選、診斷指標(biāo)近十年來(lái)，國(guó)外很多流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)推薦的以FPG＞7.8 mmol/L和餐后2 h血糖＞11.1mmol/L作為DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，二者水平會(huì)受飲食、藥物、活動(dòng)及體內(nèi)代謝變化等因素的影響，因此并不是一個(gè)靈敏的診斷指標(biāo)。為彌補(bǔ)現(xiàn)有方法的不足，國(guó)內(nèi)外學(xué)者一直在尋找DM的診斷篩選指標(biāo)。

早在1975年，Servo等［6］就開(kāi)始在腦脊液和血清中觀察1，5-AG與DM之間的相關(guān)性。1975年，Pinkaanen在T1DM患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其濃度較正常人低，進(jìn)一步研究證實(shí)DM患者體內(nèi)的1，5-AG水平較正常人低。2006年，我國(guó)的魏任雄等［7］發(fā)現(xiàn)，分別以1，5-AG（71.3 μmol/L）、HbA1c（7.24%）、FA（2.3 mmol/L）和FPG（6.66 mmol/L）作為診斷DM的臨界值，對(duì)診斷DM的敏感性分別為84.7%、63.3%、66.3%和82.7%。陳家堅(jiān)等［8］研究分別以1，5-AG（14 mg/L），F(xiàn)PG（6.2 mmol/L）和HbA1c（6.4%）作為診斷DM的臨界值，其敏感性分別為90.0%，88.0%，82.0%，特異性分別為93.3%，90.0%，76.7%。提示1，5-AG對(duì)于DM的診斷具有較高的敏感性和特異性，可為DM的早期預(yù)測(cè)和早期篩查提供可靠的依據(jù)。

李麗英等［9］對(duì)1，5-AG在DM診斷中的價(jià)值的Meta分析顯示，1，5-AG對(duì)DM的診斷優(yōu)勢(shì)比為10.76，對(duì)于診斷DM具有較高的臨床價(jià)值。1，5-AG診斷DM的優(yōu)勢(shì)在于，首先，1，5-AG在DM患者血液中相對(duì)穩(wěn)定，與患者的年齡、性別、病程無(wú)關(guān)，并且與患者的飲食狀態(tài)幾乎無(wú)關(guān)，能準(zhǔn)確反映短時(shí)間段內(nèi)患者的血糖控制情況；其次，1，5-AG還可用于葡萄糖激酶突變所致的青少年發(fā)育期DM亞型的診斷。該分析還發(fā)現(xiàn)，l，5-AG較HbA1c更能準(zhǔn)確而迅速地反映DM患者3-7 d內(nèi)的血糖控制情況，尤其是餐后血糖的波動(dòng)，對(duì)于監(jiān)測(cè)輕度DM患者的血糖波動(dòng)具有較大的優(yōu)越性。

由此可見(jiàn)，1，5-AG是診斷DM較靈敏的指標(biāo)。因此，積極開(kāi)展1，5-AG檢測(cè)有助于早期診斷DM，區(qū)分其亞型并且有助于監(jiān)測(cè)其血糖控制情況，對(duì)于DM患者的診斷和治療具有重要的臨床意義。

3．21，5-AG測(cè)定可作為監(jiān)測(cè)DM血糖控制的指標(biāo)1，5-AG可靈敏反映葡萄糖的排泌變化，在進(jìn)行降糖治療的過(guò)程中，1，5-AG水平以每天0.5 μg/mL的速度逐漸升高至接近正常，且不易受到其他代謝因素的影響，故可很好地反映DM患者的血糖和尿糖情況。而采用1，5-AG對(duì)DM患者進(jìn)行干預(yù)后的短期評(píng)價(jià)最早由Yamanounchi等［10］進(jìn)行，其研究結(jié)果提示1，5-AG較HbA1c和FA能更早反映干預(yù)后血糖水平的變化。即使在血糖控制接近正常的DM患者中，1，5-AG的變化幅度也明顯高于HbA1c。孫杰等［2］研究1，5-AG、HbA1c和糖化血清白蛋白（glycated albumin，GA）的變化情況與上述國(guó)外研究結(jié)果類似，且與基線相比，1，5-AG能快速且大幅度地反映血糖的變化，第一個(gè)顯著的變化在治療的第2周即明顯體現(xiàn)，在隨后的時(shí)間段中較HbA1c和GA的變化更為明顯，而HbA1c和GA的變化緩慢、相對(duì)滯后且幅度較小。以上研究均證實(shí)了1，5-AG在反映短期血糖變化中的優(yōu)勢(shì)。還有研究［11］認(rèn)為，1，5-AG水平能更準(zhǔn)確、更靈敏地反映DM較短時(shí)期內(nèi)的血糖控制程度，而且由于血漿1，5-AG升幅較寬，分析誤差較小，測(cè)定結(jié)果比HbA1c和FA更加客觀。因此，1，5-AG可極敏感極快速且準(zhǔn)確的反映短期血糖的變化，為臨床提供參考依據(jù)，對(duì)臨床醫(yī)師及時(shí)為DM患者找到適當(dāng)?shù)闹委煼桨负驮u(píng)估治療效果提供了幫助。

3．31，5-AG測(cè)定對(duì)DM合并血管病變的診斷價(jià)值微血管病變是DM患者最常見(jiàn)的嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，是一組以微血管結(jié)構(gòu)和功能改變?yōu)樘卣鞯牟∽?，主要表現(xiàn)為糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）及糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR），嚴(yán)重影響了DM患者的生存質(zhì)量［12］。

DM患者中，1，5-AG水平與DM微血管病變及大血管病變均有密切的關(guān)系。Kim等［13］研究發(fā)現(xiàn)，1，5-AG與DM微血管病變，特別是與DR密切相關(guān)，在HbA1c＜8.0%時(shí)，較低1，5-AG水平的DM患者的視網(wǎng)膜病變發(fā)病率明顯升高。波蘭也有研究［14］發(fā)現(xiàn)，1，5-AG水平可以預(yù)測(cè)CD4+和CD8+淋巴細(xì)胞亞群的變化，與動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展密切相關(guān)，而日本的一項(xiàng)研究［15］則發(fā)現(xiàn) 1，5-AG的改變與心-踝血管指數(shù)（反映動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)）顯著相關(guān)。

張麗等［16］對(duì)81例DM患者（包括25例T2DM患者、44 例DR患者、12例DN患者）和52例非DM患者的研究結(jié)果顯示，DM患者血糖水平顯著高于非DM患者，其中DR和DN患者的血糖水平分別顯著高于非DR和非DN患者；DM患者的血清1，5-AG水平顯著低于非DM患者，且DR和DN患者的1，5-AG水平也分別顯著低于非DR和DN患者。充分說(shuō)明血糖水平升高，1，5-AG水平降低，患者發(fā)生DM微血管病變的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，血糖和1，5-AG檢測(cè)在DM微血管病變中均有著良好的指導(dǎo)作用。該研究通過(guò)ROC曲線確定血糖的最佳臨界點(diǎn)為5.145 mmol/L，敏感性為88.9%，特異性為90.4%，約登指數(shù)為0.7927，ROC曲線下面積為0.9330。血清 1，5-AG的最佳臨界點(diǎn)為 98.650 μmol/L，敏感性為92.6%，特異性為96.2%，約登指數(shù)為0.8875，ROC曲線下面積為0.9800。提示1，5-AG能提高DM合并血管損傷的診斷敏感性和特異性，為DM合并血管損傷的早期預(yù)測(cè)提供了可靠的依據(jù)。

3．41，5-AG與血脂的相關(guān)性T2DM是一種以胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能障礙為病理機(jī)制、以慢性高血糖為特征的代謝病，該病不僅是糖代謝異常，而且是合并脂代謝異常的“糖脂病”，由此認(rèn)為，血脂異常與高血糖、高血壓、肥胖等構(gòu)成DM慢性并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［17］。

T2DM患者糖代謝異常并伴隨血脂代謝紊亂，多表現(xiàn)為血糖、HbA1c、甘油三酯（triglyceride，TG）及總膽固醇（total cholesterol，TC）水平增高，而1，5-AG水平下降。袁月星等［18］研究結(jié)果顯示，DM患者TG、TC、HbA1c明顯高于健康對(duì)照組，而1，5-AG低于對(duì)照組。說(shuō)明HbA1c、1，5-AG與TC之間存在一定的相關(guān)性，血糖控制不佳的患者TC相對(duì)較高，但TG不一定完全升高，這可能是因?yàn)橛绊慣G的因素相對(duì)較多，單純的血糖變化對(duì)TG影響不大的緣故。該研究還發(fā)現(xiàn)，l，5-AG水平較低的DM患者其TC水平較高。而TC與低密度脂蛋白膽固醇增高可促使動(dòng)脈粥樣硬化的形成與發(fā)展，高密度脂蛋白膽固醇可促進(jìn)TC代謝，預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化形成，其水平降低與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生也有密切關(guān)系，臨床上可出現(xiàn)心腦等重要臟器的器質(zhì)性疾?。?9］。DM患者存在明顯的脂代謝紊亂，HbA1c、1，5-AG與血脂特別是TC的變化有明顯的相關(guān)性，1，5-AG水平越低，DM患者血脂水平升高的可能性越大，發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化等血管性病變的可能性也越大。因此，1，5-AG水平不但能反映DM患者血糖水平的變化，也能在一定程度上反映血脂的變化，早期監(jiān)測(cè)DM患者的1，5-AG水平，對(duì)預(yù)防和診斷DM患者心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生具有一定的臨床意義。

3．51，5-AG在DM酮癥酸中毒監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用張穎等［20］對(duì)23例DM酮癥酸中毒患者的血糖、1，5-AG及乙酰乙酸+β-羥丁酸進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示在連續(xù)4 d的監(jiān)測(cè)中，DM酮癥酸中毒患者的1，5-AG水平與血糖及乙酰乙酸+β-羥丁酸均具有較高的負(fù)相關(guān)性。提示1，5-AG可作為監(jiān)測(cè)較短時(shí)間內(nèi)DM酮癥酸中毒患者血糖、血酮體控制的靈敏指標(biāo)。該研究采用吡喃糖氧化酶法檢測(cè)1，5-AG水平，在選擇DM酮癥酸中毒病例時(shí)，排除了尿毒癥患者，這是因?yàn)槟蚨景Y患者血中肌酐水平升高，可干擾吡喃糖氧化酶法測(cè)定，使1，5-AG的檢測(cè)結(jié)果偏高，因此不適用于尿毒癥患者。

DM酮癥酸中毒是DM的重要并發(fā)癥之一，如不及時(shí)治療，將嚴(yán)重威脅生命，因此尋找一種既敏感又特異的診斷指標(biāo)具有重要的臨床意義。血清1，5-AG是一個(gè)新的診斷和監(jiān)控DM的指標(biāo)，可以作為較短時(shí)間內(nèi)監(jiān)測(cè)血糖、血酮體控制情況的靈敏指標(biāo)，尤其與血糖、乙酰乙酸和β-羥丁酸聯(lián)合檢測(cè)可全面反映DM酮癥酸中毒患者的機(jī)體代謝水平，對(duì)DM酮癥酸中毒具有較高的診斷價(jià)值。

4　小結(jié)

1，5-AG不受DM患者年齡、性別、體重、飲食等因素的影響，作為一個(gè)新的DM診斷指標(biāo)，其敏感性高，特異性強(qiáng)，可準(zhǔn)確反映DM患者近期的血糖波動(dòng)情況及超過(guò)腎糖閾的高血糖狀況，同時(shí)能輔助診斷和監(jiān)測(cè)DM患者的常見(jiàn)并發(fā)癥，對(duì)篩查、診斷及治療DM具有重要的臨床價(jià)值，適于臨床推廣應(yīng)用。

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（本文編輯：張志成）

（2014-02-03）