• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    TREM-1及其與膿毒癥的關(guān)系研究進(jìn)展

    2015-04-02 21:23:06魏曉麗綜述李運璧審校
    實用醫(yī)院臨床雜志 2015年3期
    關(guān)鍵詞:信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膿毒癥受體

    魏曉麗 綜述,李運璧 審校

    (四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科,四川 成都 610072)

    TREM-1及其與膿毒癥的關(guān)系研究進(jìn)展

    魏曉麗 綜述,李運璧△審校

    (四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科,四川 成都 610072)

    髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體1(triggering receptor expressed on myeloid cells,TREM-1)是2000年新發(fā)現(xiàn)的一種免疫球蛋白超家族成員,主要表達(dá)于成熟單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞表面,它可以應(yīng)答內(nèi)源和外源性危險信號,從而協(xié)同和放大TLR4介導(dǎo)的信號通路,誘導(dǎo)致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,加強(qiáng)炎癥反應(yīng)。最終,TREM-1介導(dǎo)的信號放大會引起急性失控性炎癥反應(yīng),如急性肺損傷、膿毒癥、膿毒性休克等。本文就TREM-1及其與膿毒癥關(guān)系的研究進(jìn)展作一綜述。

    TREM-1;sTREM-1;髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體;膿毒癥

    髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體(triggering receptor expressed on myeloid cells,TREM)是近年發(fā)現(xiàn)的高表達(dá)于髓樣細(xì)胞的免疫球蛋白超家族活化受體,可分為激活型受體和抑制型受體[1]。其中TREM-1是最早由Bouchon等在2000年發(fā)現(xiàn)的TREM家族激活型受體成員。TREM-1因子被認(rèn)為是免疫反應(yīng)的泛化器,并在炎癥反應(yīng)的發(fā)生和放大過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。在炎性疾病中,TREM-1在中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞上高表達(dá),并有促進(jìn)炎性因子分泌和誘導(dǎo)促炎因子、腫瘤壞死因子及細(xì)胞趨化因子產(chǎn)生的作用。

    1 TREM-1概述

    1.1 TREM-1基因概述 人類TREM-1基因位于染色體6p21.2上,與NK細(xì)胞受體44(NK44)基因和主要組織相容性復(fù)合體II(MHCII)相鄰[2]。TREM-1由234個氨基酸組成,包括胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞漿區(qū)。跨膜區(qū)與胞漿區(qū)尾部相連,形成一個頭對尾的二聚體結(jié)構(gòu),此結(jié)構(gòu)的TREM-1很可能包含兩個不同的配體結(jié)合位點。TREM-1與配體結(jié)合后,其跨膜結(jié)構(gòu)域保守的賴氨酸殘基與跨膜信號傳導(dǎo)分子DAP12的免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosin based activated motif,ITAM)中的天冬氨酸殘基結(jié)合,使酪氨酸磷酸化,從而引發(fā)一系列下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的發(fā)生,最終導(dǎo)致炎性因子的分泌。

    1.2 TREM-1的表達(dá) TREM-1是激發(fā)、放大炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。在非感染性疾病如銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、脈管炎等自身免疫性疾病中很少表達(dá)或不表達(dá)[3]。在G+或G-細(xì)菌和真菌引起的感染性炎癥反應(yīng)中,TREM-1廣泛表達(dá)于肺組織、皮膚及淋巴結(jié)中,在中性粒細(xì)胞、CD14單核/巨噬細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、肉芽腫及周圍的單核細(xì)胞源性的上皮樣細(xì)胞上高表達(dá)[4],通過激發(fā)細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)的釋放,從而激發(fā)炎癥反應(yīng)。在細(xì)胞內(nèi)部,TREM-1可誘發(fā)Ca2+轉(zhuǎn)移,并使細(xì)胞表面信號相關(guān)激酶l,2和磷脂酶C酪氨酸磷酸化,最終引起炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)、放大,導(dǎo)致“過度”的炎癥反應(yīng)[5,6]。TREM-l的表達(dá)不僅受胞外細(xì)菌以及脂磷壁酸、LPS調(diào)節(jié),前列環(huán)素E、腫瘤細(xì)胞如非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞也可使TREM-1的表達(dá)上調(diào),此外,TREM-1的表達(dá)也受轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)節(jié),其中核因子kB能促進(jìn)其表達(dá)[7],而轉(zhuǎn)錄因子PU.1則相反[8]。

    1.3 TREM-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制 TREM-1的胞外區(qū)可以介導(dǎo)細(xì)胞外信號,而短的胞漿區(qū)由于缺乏信號轉(zhuǎn)導(dǎo)基序不能單獨完成信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。信號接頭蛋白DAP12的胞漿區(qū)雖然含有ITAM,其酪氨酸殘基對細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是必需的,但DAP12自身的胞外區(qū)卻很短,無法感應(yīng)細(xì)胞外信號,因此與TREM-1結(jié)構(gòu)互補(bǔ),TREM-1通過其跨膜區(qū)帶正電荷的賴氨酸殘基與DAP12的跨膜區(qū)帶負(fù)電荷的天冬氨酸以非共價鍵形式相偶聯(lián),導(dǎo)致DAP12胞漿區(qū)中ITAM中的酪氨酸被磷酸化,與SYK酪氨酸激酶的SH2結(jié)構(gòu)域相結(jié)合,從而激活下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo),引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子動員,最終引起一系列應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生。另外,TREM-1 能誘導(dǎo)粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的表達(dá),使原始巨噬細(xì)胞分化為未成熟的樹突狀細(xì)胞并增加CD86和MHCII等抗原遞呈分子的表達(dá),樹突狀細(xì)胞能向原態(tài)T細(xì)胞遞呈抗原,刺激Th1細(xì)胞產(chǎn)生INF-γ,因此,TREM-1在固有性免疫和獲得性免疫應(yīng)答方面都起著重要作用[9]。

    1.4 sTREM-1 sTREM-l為TREM-1的可溶性形式。已有研究表明,sTREM-1可能是膜結(jié)合蛋白TREM-1在基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metallo proteinases,MMPs)作用下的裂解產(chǎn)物。隨著膜結(jié)合蛋白TREM-1的表達(dá)增加,更多的sTREM-1可從細(xì)胞中分泌釋放出來,在細(xì)胞的培養(yǎng)液及動物模型或病人的血漿、肺泡灌洗液、腦脊液、胸腹水、羊水、關(guān)節(jié)腔滑液及尿液中均檢測到了sTREM-1的表達(dá)[10~13]。最新的研究發(fā)現(xiàn)[14],sTREM-1可以抵抗膜表面TREM-1的促炎作用,從而起到抗炎作用,并與多種炎性疾病密切相關(guān),是一種早期診斷炎癥性疾病的新指標(biāo),并可以用來協(xié)助診斷重癥患者的菌血癥及判斷預(yù)后,但值得注意的是,雖然在膿毒癥患者早期sTREM-1就明顯升高,但單核細(xì)胞表面的TREM-1 mRNA表達(dá)并沒有增加[15]。

    2 膿毒癥概述

    膿毒癥及其導(dǎo)致的膿毒癥性休克和多器官功能不全仍是兒科ICU最主要死因,其發(fā)生率呈上升趨勢[16]。引起膿毒癥的感染因素包括細(xì)菌、病毒、真菌、支原體等,其中以革蘭陰性細(xì)菌感染造成的膿毒癥最為常見。當(dāng)機(jī)體感染革蘭陰性細(xì)菌后,其釋放的脂多糖(LPS)進(jìn)入血液,即造成內(nèi)毒素血癥;另外,在強(qiáng)有力的抗生素應(yīng)用下,細(xì)菌大量死亡破壞,亦可使LPS釋放造成內(nèi)毒素血癥。當(dāng)膿毒癥發(fā)生時大量細(xì)胞因子釋放形成細(xì)胞因子風(fēng)暴,造成機(jī)體嚴(yán)重?fù)p傷。

    目前,對膿毒癥的治療仍未達(dá)到滿意水平。SIRS、膿毒癥及其引起的膿毒性休克已成為臨床危重患者的重要死因之一。近年來,TOLL樣受體(TLR)家族的發(fā)現(xiàn)使我們對膿毒癥的發(fā)病機(jī)制有了進(jìn)一步的認(rèn)識。Akashis等[17]認(rèn)為,TLR4與MD-2結(jié)合成為LR4-MD-2復(fù)合體,表達(dá)于巨噬細(xì)胞,可感知并轉(zhuǎn)導(dǎo)LPS信號。CD14受體對該過程有促進(jìn)作用。LPS刺激LR4-MD-2復(fù)合體進(jìn)而激活蛋白激酶C等細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而誘導(dǎo)致炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。但這些途徑并非是引起和擴(kuò)大炎癥反應(yīng)的唯一途徑。2001年,Bouchon等[18]首次報道了TREM-1作為介導(dǎo)膿毒性休克的關(guān)鍵介質(zhì)觸發(fā)并擴(kuò)大了炎癥反應(yīng)。這個新的發(fā)現(xiàn)將可能為臨床上病死率很高的膿毒癥、膿毒性休克、MODS的診斷和治療提供新的理論依據(jù)。

    3 TREM-1與膿毒癥

    膿毒癥是一種嚴(yán)重的感染性疾病,TREM-1通過觸發(fā)和擴(kuò)大炎癥反應(yīng)中各種炎癥因子級聯(lián)效應(yīng),參與膿毒癥的病理過程。膿毒癥以革蘭陰性細(xì)菌釋放的脂多糖引起者多見,而TREM-1能夠放大由脂多糖等引發(fā)的炎癥反應(yīng),而且其在其它多種疾病,如病毒感染性炎癥,非特異性慢性炎癥、缺血-再灌注損傷、燒傷、甚至腫瘤的復(fù)發(fā)與預(yù)后判斷上都起到重要作用。有報道發(fā)現(xiàn)[19],TREM-1可誘導(dǎo)炎癥因子的分泌和鈣離子的動員,被認(rèn)為是介導(dǎo)膿毒癥休克的關(guān)鍵介質(zhì)。

    急性胰腺炎是臨床上常見的急危重癥,常并發(fā)膿毒癥,Kamei 等[20]檢測48例急性胰腺炎患者血清TREM-1濃度,發(fā)現(xiàn)急性胰腺炎患者的TREM-1水平較健康對照組明顯增高,此外,TREM-1水平在急性胰腺炎發(fā)病早期處于高水平,隨著病情恢復(fù)而逐漸降低,變化曲線與C反應(yīng)蛋白類似,因此TREM-1水平可作為預(yù)測急性胰腺炎預(yù)后的指標(biāo),也可依據(jù)其值判斷急性胰腺炎患者是否發(fā)生了膿毒癥。

    TREM-1與TLRs之間存在相互作用,TLRs的各種配體均可顯著上調(diào)TREM-1的表達(dá),單核細(xì)胞上的TREM-1與其單克隆抗體結(jié)合后可以在TLR2,TLR3和TLR4的配體的協(xié)同作用下,放大促炎因子的產(chǎn)生。在既表達(dá)TREM-1又表達(dá)TLRs的巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞上,這種炎癥反應(yīng)的放大作用顯著,而在僅表達(dá)TLRs的上皮細(xì)胞上,則相反。Bleharski等[21]研究表明,TREM-1的活化及TLR的協(xié)同作用下促進(jìn)炎癥因子的釋放增加數(shù)倍。其中,TLR4與其配體LPS的作用最強(qiáng)。而TREM-1影響TLR4與LPS結(jié)合后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程,可能由于磷酸化IRAK1不被降解導(dǎo)致TREM-1具有炎癥反應(yīng)放大作用。在對單核細(xì)胞的研究中,通過阻斷其細(xì)胞表面的TREM-1,可以降低炎癥因子的水平,若在此基礎(chǔ)上也阻斷TLR4,則能夠完全消除促炎癥反應(yīng)。

    LPS與TLR4結(jié)合后可以募集銜接蛋白CD14和MD2,這對炎癥反應(yīng)的發(fā)生是很重要的。下游的信號傳導(dǎo)過程分為MyD88依賴和非依賴兩種信號傳導(dǎo)方式。對CD14敲除的大鼠,LPS不能引發(fā)出炎癥反應(yīng)。在敲除TREM-1基因的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn),CD14和MyD88的表達(dá)下降,這說明TREM-1在TLR4的信號傳導(dǎo)中起到重要作用,對效應(yīng)因子和趨化因子的產(chǎn)生機(jī)制有很重要的補(bǔ)充。Ornatowska等[22]在研究中發(fā)現(xiàn),在TREM-1基因敲除的細(xì)胞上,可以發(fā)現(xiàn)與正常細(xì)胞相比CD14、MyD88、IL-10、IL-1β和MCP-1因子的表達(dá)顯著降低。

    張良清等[23]通過盲腸結(jié)扎穿孔法(CLP)制作膿毒癥鼠模型,檢測其肺、肝、腎及小腸等組織中TREM-1的表達(dá),CLP后膿毒癥組6、12、24和48小時肺、肝、腎組織TREM-1及TNF-αmRNA的表達(dá)升高,與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義,且TREM-1mRNA表達(dá)與TNF-αmRNA水平均呈顯著正相關(guān)。故膿毒癥時鼠多器官TREM-1基因的表達(dá)明顯上調(diào),可能與組織炎癥反應(yīng)失控及多臟器功能損害密切相關(guān)。以上研究均提示,TREM-1在膿毒癥中能夠發(fā)揮重要的作用。TREM-1活化可導(dǎo)致單核巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞釋放大量的促炎癥因子,如TNF-α、IL-1、IL-8、GM-CSF、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1,MCP-1)、MCP-3以及髓過氧化物酶(myeloperoxidase,MPO)等,而TNF-α、GM-CSF等促炎癥因子又可和LPS協(xié)同作用進(jìn)一步促進(jìn)TREM-1的表達(dá),如此形成正反饋自分泌環(huán),導(dǎo)致炎癥反應(yīng)不斷增強(qiáng)、擴(kuò)大而引發(fā)全身炎癥反應(yīng)綜合征、膿毒癥的程度。

    Bouchon等[24]利用脂多糖誘導(dǎo)的鼠膿毒癥休克模型,進(jìn)行了針對TREM-1靶點治療的研究。在LPS誘導(dǎo)的實驗性休克小鼠腹腔中,中性粒細(xì)胞表面TREM-1表達(dá)上調(diào),將含鼠TREM-1胞外區(qū)和人IgG1Fc段的融合蛋白于誘導(dǎo)內(nèi)毒素血癥的前1 h注入腹腔,70%的小鼠存活。小鼠注射LPS的中等致死量為621 mg,明顯高于對照組的467 mg,表明TREM-1在膿毒癥中發(fā)揮著極其重要的作用。Gibot等[25]研究表明血漿sTREM-1在鑒別膿毒癥與全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)時很有價值。SIRS組血漿sTREM-1平均濃度為22 ng/ml,膿毒癥組為183 ng/ml,感染性休克組為141 ng/ml,而和其他炎性因子相比,工作特征曲線下面積(AUC)為0.97,而前降鈣素原AUC為0.85,C反應(yīng)蛋白(CRP)的AUC為0.77。以60 ng/ml標(biāo)準(zhǔn),血漿sTREM-1在鑒別SIRS與膿毒血癥、感染性休克的敏感性達(dá)96%,特異性89%。Dimopoulou等[26]證實血漿中sTREM-1水平與膿毒癥嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Gibot等[27]分別構(gòu)建了小鼠膿毒癥模型和Wistar大鼠膿毒癥模型,分別合成了類似小鼠和大鼠TREM-1胞外區(qū)部分合成肽段,在小鼠膿毒性休克模型里,小鼠胞外區(qū)合成肽可以保護(hù)內(nèi)毒素血癥小鼠免于死亡,而在大鼠模型中,利用合成大鼠胞外區(qū)肽段治療,發(fā)現(xiàn)可以改善血流動力學(xué)狀態(tài),減輕乳酸酸中毒的發(fā)展,調(diào)節(jié)TNF-a、IL-l等促炎因子的釋放,提高生存率。研究結(jié)果顯示,胞外區(qū)肽段可能成為膿毒癥治療的有效靶標(biāo)。Wiersinga等[28]通過對類鼻疽伯克霍爾德菌敗血癥的研究發(fā)現(xiàn),類鼻疽伯克霍爾德菌敗血癥患者血清sTREM-1水平明顯高于對照組,提出TREM-1可能成為治療類鼻疽伯克霍爾德菌敗血癥的靶點。Song等[29]在探討TREM-1在脆弱類桿菌所致炎癥反應(yīng)中的作用發(fā)現(xiàn),TREM-1在脆弱桿菌內(nèi)毒素引發(fā)的體外細(xì)胞內(nèi)毒素血癥模型中表達(dá)明顯增高,由此得出TREM-1在膿毒血癥中表達(dá)顯著,且是早期預(yù)測炎癥反應(yīng)的敏感指標(biāo)。Luo等[30]研究發(fā)現(xiàn),給予TREM-1抑制劑可明顯降低治療組大鼠中性粒細(xì)胞數(shù)及胸腔積液的量,從而降低大鼠膿毒血癥。

    4 前景與展望

    TREM-1作為新發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)膿毒癥的關(guān)鍵介質(zhì),但目前,有關(guān)TREM-1的研究尚處于初級階段,許多問題還需要深入研究。目前看來,最為重要的是盡快明確TREM-1的天然配體,只有這樣才能更深入地了解其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,更全面地闡明它們在膿毒癥中的重要作用,而且信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的進(jìn)一步明確也為了解TREM-1在其他疾病中的作用及作用機(jī)制提供了理論依據(jù),為探索相關(guān)疾病新的診斷方法及藥物治療提供線索,從而具有重要的理論和實際意義。

    [1] Ford J W,McVicar D W.TREM and TREM-like receptors in inflammation and disease[J].Curr Opin Immunol,2009,21(1):38-46.

    [2] 梁垚,孫維佳.髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1在急性胰腺炎中的研究進(jìn)展[J].中華胰腺病雜志,2013,13(5):357-360.

    [3] 曹文斌,張國志,王長友.髓樣細(xì)胞觸發(fā)性受體-1的研究進(jìn)展[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志,2011,18(10):1118-1121.

    [4] 錢進(jìn)先,李磊,唐琦峰.TREM-1在炎癥反應(yīng)性疾病中的診斷價值[J].中國老年學(xué)雜志,2010,7(30):2085-2087.

    [5] Cavaillon JM.Monocyte TREM-1 membrane expression in non-infectious inflammation[J].Crit Care,2009,13(3):152.

    [6] Liao R,Liu Z,Wei S,et al.Triggering receptor in myeloid cells(TREM-1)specific expression in peripheral blood mononuclear cells ofsepsispatientswith acutecholangitis[J].Inflammation,2009,32(3):182-190.

    [7] Jiang WL,Yong X,Zhang SP,et al.Forsythoside B protects against experimental sepsis by modulating inflammatory factors[J].Phytother Res,2012,26(7):981-987.

    [8] Wei Gelt K,Carvalho L A,Drexhage R C,et al.TREM-1 and DAP12 egression in monocytes of patients with severe psychiatric disorders.EGR3,ATF3 and PU.l as important transcription factors[J].Brain Behav Immun,2011,25(6):1162-1169.

    [9] Rolli J,Loukili N,Levrand S,et,al.Bacterial flagellin elicits wide spread innate immunedefense mechanisms,apoptptic signaling,and a sepsis-like systemic in flammatory in mice[J].Crit Care,2010,14(4):R160.

    [10]Kusanovic JP,Romero R,Chaiworapongsa T,et aL.Amniotic fluid sTREM-1 in normal pregnancy,spontaneous parturition at term and preterm,and intra-amniotic infection/inflammation[J].J Matern Fetal Neonatal Med,2010,23(1): 34-47.

    [11]Siranovic M,Kovac J,Gopcevic S,et aL.Human soluble TREM-1: lung and serum levels in patients with bacterial ventilator associated pneumonia[J].Acta Clin Croat,2011,50(3):345-349.

    [12]Collins C E,La D T,Yang H T,et al.Elevated synovial expression of triggering receptor epressed on myeloid cells 1 in patients with septic arthritis or rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis,2009,68(11): 1768-1774.

    [13]Barraud D,Gibot S.Triggering receptor expressed on myeloid cell 1[J].Crit Care Clin,2011,27(2): 265-279.

    [14]Gomez-pin AV,Martinez E,F(xiàn)ernandez-ruiz I,et al.Role of MMPs in orchestrating inflammatory response in human monocytes via a TREM-l-PI3K-NF-kappaB pathway[J].J Leukoc Biol,2012,91(6): 933-945.

    [15]Dimopoulou I,Pelekanou A,Mavrou I,et al.Early serum levels of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in septic patients: correlation with monocyte gene expression[J].J Crit Care,2012,27(3):294-300.

    [16]李運璧,彭茜,朱小石,等.降鈣素原對兒童膿毒癥早期診斷的臨床意義[J].實用醫(yī)院臨床雜志,2013,10(6):163-164.

    [17]Akashi S,Shimazu R,OgataH,et al.Cutting edge:cell surface expression and lipopolysaccharide signaling via the Toll-like receptor 4-MD-2complex on mouse peritoneal macrophages[J].J Immunol,2000,164:3471.

    [18]Bouchon A,F(xiàn)acchetti F,Weigand MA,et al.TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock[J].Nature,2001,410:1103-1107.

    [19]Barati M,Bashar FR,Shahrami R,et al.Soluble triggering receptor expressed on myeloid cells 1 and the diagnosis of sepsis[J].J Crit Care,2010,25(2):326.

    [20]Kamei K,Yasuda T,Ueda T,et al.Role of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in experimental severe acute pancreatitis[J].J Hepatobiliary Pancreat Sci,2010,17(3):305-312.

    [21]Bleharski JR,Kiessler V,Buonsanti C,et al.A role for triggering receptor expressed on myeloid cells-1 in host defense during the early induced and adaptive phases of the immune response[J].J Immunol,2003,170(7):3812- 3818.

    [22]Ornatowska M,Azim AC,Wang X,et al.Functional genomics of silencing TREM-1 on TLR4 signaling in macrophages[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2007,293(6): L1377-L1384.

    [23]張良清,古妙寧,徐軍發(fā)等,膿毒癥多器官損害與髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-1基因表達(dá)的關(guān)系[J].廣東醫(yī)學(xué),2008,29(4): 556-558.

    [24]Bouchon A,F(xiàn)acchetti F,Weigand MA,et al.TREM-1 amplifies inflammation and is a crucial mediator of septic shock[J].Nature,2001,410(6):1103-1107.

    [25]Gibot S,Kolopp-Sarda MN,Be′ne′ MC,et al.Plasma level of a triggering receptor expressed on myeloid cells-1: its diagnostic accuracy in patients with suspected sepsis[J].Ann Intern Med 2004,141: 9-15.

    [26]Dimopoulou I,Orfanos S,Pelekanou A,et al.Serum of patients with septic shock stimulates the expression of TREM-1 on U937 monocytes[J].Inflamm Res,2009,58(3):127-132.

    [27]Gibot S,Buonsanti C,Massin F,et al.Modulation of the triggering receptor expressed on the myeloid cell type 1 pathway in murine septic shock infection and immunity[J].Infect Immun,2006,74(5):2823-2830.

    [28]Wiersinga WJ,Veer CT,Wieland CW,et al.Expression profile and function of triggering receptor expressed on myeloid cells-1 during melioidosis[J].Infect Dis,2007,196(11):1707-1716.

    [29]Song D,Huang X.Construction and identification of RNAi lentiviral vector targeting at triggering receptors expressed on myeloid cells-1[J].Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2009,34(10):970-977.

    [30]Luo L,Zhou Q,Chen XJ,et al.Effects of the TREM-1 pathway modulation during empyema in rats[J].Chin Med J(Engl),2010,123(12):1561-1565.

    The significance and research progress of TREM-1 in sepsis

    WEI Xiao-li,LI Yun-bi

    R392.1

    A

    1672-6170(2015)03-0173-04

    2015-01-08;

    2015-02-05)

    △通訊作者,碩士生導(dǎo)師

    猜你喜歡
    信號轉(zhuǎn)導(dǎo)膿毒癥受體
    Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在瘢痕疙瘩形成中的作用機(jī)制研究
    血清IL-6、APC、CRP在膿毒癥患者中的表達(dá)及臨床意義
    膿毒癥的病因病機(jī)及中醫(yī)治療進(jìn)展
    Toll樣受體在胎膜早破新生兒宮內(nèi)感染中的臨床意義
    膿毒癥早期診斷標(biāo)志物的回顧及研究進(jìn)展
    2,2’,4,4’-四溴聯(lián)苯醚對視黃醛受體和雌激素受體的影響
    HGF/c—Met信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的作用
    Toll樣受體:免疫治療的新進(jìn)展
    鈣敏感受體及其與MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的關(guān)系
    益生劑對膿毒癥大鼠的保護(hù)作用
    久久久a久久爽久久v久久| freevideosex欧美| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 久久久精品欧美日韩精品| 成人无遮挡网站| 三级国产精品片| 国产综合懂色| 久久鲁丝午夜福利片| av天堂中文字幕网| 亚洲真实伦在线观看| www.色视频.com| 国产精品女同一区二区软件| 熟女人妻精品中文字幕| 成人美女网站在线观看视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 中文欧美无线码| 黑人高潮一二区| 久久精品久久精品一区二区三区| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲国产精品国产精品| 亚洲最大成人中文| 精品人妻视频免费看| 亚洲国产欧美人成| 麻豆成人午夜福利视频| 国产成人精品一,二区| 国产精品.久久久| 免费看a级黄色片| 国产亚洲91精品色在线| 热99国产精品久久久久久7| 亚洲不卡免费看| 欧美高清成人免费视频www| 国产免费福利视频在线观看| 啦啦啦在线观看免费高清www| 美女内射精品一级片tv| 免费黄网站久久成人精品| 欧美高清成人免费视频www| 欧美精品一区二区大全| 久久人人爽人人爽人人片va| 美女cb高潮喷水在线观看| 久热久热在线精品观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 人妻夜夜爽99麻豆av| 久久99热这里只有精品18| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 国内精品宾馆在线| 成人综合一区亚洲| 午夜福利网站1000一区二区三区| 2018国产大陆天天弄谢| 日韩亚洲欧美综合| 国产探花在线观看一区二区| 国产精品一区二区性色av| 亚洲国产精品专区欧美| 久久久久九九精品影院| 丝瓜视频免费看黄片| 高清视频免费观看一区二区| 丝袜喷水一区| 国产一区二区三区综合在线观看 | 中文欧美无线码| 精品久久久久久久久av| 一区二区三区乱码不卡18| 国产精品久久久久久久久免| 久久久欧美国产精品| 欧美xxⅹ黑人| 国产男人的电影天堂91| 久久久色成人| 精品一区二区三卡| 91久久精品电影网| 久久精品综合一区二区三区| 99久国产av精品国产电影| 新久久久久国产一级毛片| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 亚洲内射少妇av| 日韩亚洲欧美综合| av在线老鸭窝| 午夜福利高清视频| 国内揄拍国产精品人妻在线| 国产爱豆传媒在线观看| 熟女人妻精品中文字幕| 欧美成人一区二区免费高清观看| 久久6这里有精品| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲国产精品国产精品| 波野结衣二区三区在线| 亚洲国产精品专区欧美| 国产精品熟女久久久久浪| 国产一区有黄有色的免费视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 人妻一区二区av| 日韩av在线免费看完整版不卡| 丰满人妻一区二区三区视频av| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 99热这里只有是精品50| 国产精品一区二区性色av| 五月玫瑰六月丁香| 韩国av在线不卡| 亚洲精品一二三| 91久久精品电影网| 国产成人福利小说| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产精品国产av在线观看| 中文字幕av成人在线电影| 国产av不卡久久| 麻豆成人午夜福利视频| 麻豆成人av视频| 国产精品成人在线| 99九九线精品视频在线观看视频| 欧美成人精品欧美一级黄| 99re6热这里在线精品视频| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产综合精华液| 亚洲精品国产av蜜桃| 网址你懂的国产日韩在线| 少妇丰满av| 久久97久久精品| 国产精品蜜桃在线观看| av天堂中文字幕网| 2018国产大陆天天弄谢| 99热这里只有是精品在线观看| 国产精品国产av在线观看| 国产黄频视频在线观看| 免费观看性生交大片5| 欧美极品一区二区三区四区| 人体艺术视频欧美日本| 91久久精品国产一区二区三区| 51国产日韩欧美| 国产淫语在线视频| 久久99精品国语久久久| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 18禁动态无遮挡网站| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 草草在线视频免费看| 婷婷色综合www| 国产色婷婷99| 街头女战士在线观看网站| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 欧美日韩综合久久久久久| av免费在线看不卡| 51国产日韩欧美| 免费看光身美女| 亚洲国产精品专区欧美| 精品人妻熟女av久视频| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 最新中文字幕久久久久| av卡一久久| 97在线人人人人妻| 婷婷色麻豆天堂久久| 一级毛片久久久久久久久女| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 成人毛片a级毛片在线播放| 中国国产av一级| 欧美高清性xxxxhd video| 国产老妇女一区| 国产成人精品婷婷| 干丝袜人妻中文字幕| www.av在线官网国产| 久久久成人免费电影| 国产老妇伦熟女老妇高清| 97超碰精品成人国产| 成人黄色视频免费在线看| 91精品伊人久久大香线蕉| 免费黄频网站在线观看国产| 久久精品人妻少妇| 久久韩国三级中文字幕| 国产伦精品一区二区三区四那| 日日啪夜夜撸| 好男人视频免费观看在线| 成人综合一区亚洲| 亚洲av成人精品一二三区| 大香蕉97超碰在线| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产片特级美女逼逼视频| 免费av观看视频| 少妇丰满av| 日韩免费高清中文字幕av| 美女被艹到高潮喷水动态| 免费高清在线观看视频在线观看| 69av精品久久久久久| 国产综合懂色| 欧美日韩视频精品一区| 久久国内精品自在自线图片| 中国美白少妇内射xxxbb| 26uuu在线亚洲综合色| 丰满少妇做爰视频| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 99久久中文字幕三级久久日本| av女优亚洲男人天堂| 在线看a的网站| 亚洲av福利一区| 国产乱来视频区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 日韩大片免费观看网站| 欧美3d第一页| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 日韩免费高清中文字幕av| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 精华霜和精华液先用哪个| 亚洲国产最新在线播放| 在线精品无人区一区二区三 | 亚洲欧美清纯卡通| 国产欧美日韩精品一区二区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区| 一区二区三区免费毛片| 看黄色毛片网站| 日韩精品有码人妻一区| 国产人妻一区二区三区在| 熟女av电影| 欧美bdsm另类| 国产成人aa在线观看| 麻豆成人av视频| 99久久中文字幕三级久久日本| 久久久久精品性色| 久久精品国产亚洲av涩爱| 一级毛片 在线播放| 在线免费观看不下载黄p国产| 五月开心婷婷网| 啦啦啦在线观看免费高清www| 特大巨黑吊av在线直播| 男女边摸边吃奶| 色播亚洲综合网| 成人欧美大片| 精品国产三级普通话版| 午夜爱爱视频在线播放| 网址你懂的国产日韩在线| 91久久精品国产一区二区三区| 直男gayav资源| av在线观看视频网站免费| 日韩欧美精品免费久久| 伦理电影大哥的女人| 精品久久久久久久久av| 日本一本二区三区精品| 免费观看a级毛片全部| 五月天丁香电影| 国产成人精品福利久久| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 直男gayav资源| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 美女cb高潮喷水在线观看| 日本熟妇午夜| 舔av片在线| 高清在线视频一区二区三区| 最新中文字幕久久久久| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 亚洲精品亚洲一区二区| 亚洲四区av| 欧美激情久久久久久爽电影| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 亚洲最大成人中文| 2021少妇久久久久久久久久久| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 国模一区二区三区四区视频| 国产成人免费观看mmmm| 高清日韩中文字幕在线| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲精品国产av成人精品| 男插女下体视频免费在线播放| 久久久久久久久久久丰满| 岛国毛片在线播放| 成人毛片60女人毛片免费| 色吧在线观看| 男插女下体视频免费在线播放| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲电影在线观看av| 国产精品无大码| 亚洲国产精品专区欧美| 日韩伦理黄色片| 一区二区av电影网| 色哟哟·www| 国产精品久久久久久av不卡| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产成人午夜福利电影在线观看| 欧美精品一区二区大全| 亚洲自偷自拍三级| 日韩亚洲欧美综合| 中文在线观看免费www的网站| 欧美日本视频| 欧美精品一区二区大全| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 婷婷色综合大香蕉| 亚洲怡红院男人天堂| 中国三级夫妇交换| 国产成人精品婷婷| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 婷婷色av中文字幕| 看黄色毛片网站| 精品人妻偷拍中文字幕| av免费在线看不卡| 久久精品久久精品一区二区三区| av卡一久久| 国产黄色视频一区二区在线观看| 高清毛片免费看| 国产伦理片在线播放av一区| 看免费成人av毛片| 日韩欧美 国产精品| 成人国产麻豆网| 亚洲内射少妇av| 日韩免费高清中文字幕av| 日韩一区二区三区影片| 亚洲欧美成人精品一区二区| 日韩精品有码人妻一区| 六月丁香七月| 亚洲丝袜综合中文字幕| 中文字幕av成人在线电影| 日本色播在线视频| 校园人妻丝袜中文字幕| 久久久久久国产a免费观看| av卡一久久| 99热这里只有精品一区| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 亚洲成人精品中文字幕电影| 一级片'在线观看视频| 久久韩国三级中文字幕| 久久久色成人| 免费人成在线观看视频色| 看十八女毛片水多多多| 亚洲真实伦在线观看| 精品午夜福利在线看| 亚洲高清免费不卡视频| 日韩一区二区三区影片| 亚洲av成人精品一区久久| 国产成人freesex在线| 亚洲精品成人久久久久久| 校园人妻丝袜中文字幕| 少妇熟女欧美另类| 午夜免费观看性视频| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲精品视频女| 国产成人福利小说| 乱系列少妇在线播放| 国产精品国产av在线观看| 边亲边吃奶的免费视频| 亚州av有码| 99久国产av精品国产电影| 如何舔出高潮| 日韩国内少妇激情av| 日韩中字成人| 欧美激情在线99| 韩国av在线不卡| 国产成人午夜福利电影在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 日韩大片免费观看网站| 国产美女午夜福利| 男女那种视频在线观看| 久久久久久九九精品二区国产| 爱豆传媒免费全集在线观看| 天美传媒精品一区二区| 2021天堂中文幕一二区在线观| 又大又黄又爽视频免费| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 日本黄色片子视频| 久久久久久久久久久免费av| 国产成人精品婷婷| 别揉我奶头 嗯啊视频| 成人毛片a级毛片在线播放| av免费在线看不卡| 一级毛片我不卡| 日本三级黄在线观看| 日本黄大片高清| 久久久久久久午夜电影| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| av黄色大香蕉| 欧美人与善性xxx| 国内精品美女久久久久久| 亚洲内射少妇av| 97热精品久久久久久| 亚洲国产成人一精品久久久| 国产欧美亚洲国产| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久久久九九精品影院| 国产成人精品一,二区| 国产高潮美女av| 精品一区在线观看国产| 亚洲av在线观看美女高潮| 国产午夜福利久久久久久| 国产综合精华液| 一级爰片在线观看| 亚洲欧美日韩无卡精品| 久久久色成人| 伦理电影大哥的女人| 精品久久国产蜜桃| 别揉我奶头 嗯啊视频| 免费高清在线观看视频在线观看| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 伦理电影大哥的女人| 久久久精品94久久精品| 亚洲国产精品国产精品| 在线观看av片永久免费下载| 黄色视频在线播放观看不卡| 男人舔奶头视频| 国产精品一二三区在线看| 国产亚洲5aaaaa淫片| 热re99久久精品国产66热6| 日本色播在线视频| 国产在线一区二区三区精| av免费在线看不卡| 亚洲av成人精品一区久久| 一级片'在线观看视频| 日韩欧美一区视频在线观看 | 久久久久久久久大av| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲综合色惰| 国产日韩欧美在线精品| a级毛片免费高清观看在线播放| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品精品国产色婷婷| 特级一级黄色大片| 日日摸夜夜添夜夜爱| 十八禁网站网址无遮挡 | 国国产精品蜜臀av免费| 在线播放无遮挡| 18禁在线播放成人免费| 看免费成人av毛片| 一本久久精品| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 久久久久网色| 亚洲精品亚洲一区二区| 极品教师在线视频| 搡女人真爽免费视频火全软件| av在线app专区| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产综合懂色| 国产男女内射视频| 91精品一卡2卡3卡4卡| 久久久久久久精品精品| 99精国产麻豆久久婷婷| 午夜爱爱视频在线播放| 只有这里有精品99| 中文字幕制服av| 日本wwww免费看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 在线观看三级黄色| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲国产精品成人综合色| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 婷婷色综合www| 我的老师免费观看完整版| 亚洲成人久久爱视频| 国产精品成人在线| 免费黄网站久久成人精品| 国产成人91sexporn| 欧美97在线视频| 丰满乱子伦码专区| 九草在线视频观看| 一本久久精品| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产精品久久久久久久电影| 亚洲人与动物交配视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲av在线观看美女高潮| 亚洲自偷自拍三级| 中文资源天堂在线| 国产免费视频播放在线视频| 在线天堂最新版资源| 亚洲国产色片| 久久99蜜桃精品久久| 18禁动态无遮挡网站| 亚洲国产精品专区欧美| 久热这里只有精品99| 18禁在线播放成人免费| 六月丁香七月| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 综合色av麻豆| 国产高清三级在线| 亚洲熟女精品中文字幕| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲国产高清在线一区二区三| 色视频在线一区二区三区| 欧美高清成人免费视频www| 国产av不卡久久| 亚洲图色成人| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 日韩成人av中文字幕在线观看| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲熟女精品中文字幕| 日本黄色片子视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 男人和女人高潮做爰伦理| www.av在线官网国产| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 97在线人人人人妻| 精品国产三级普通话版| 久久精品久久久久久久性| 两个人的视频大全免费| 欧美成人a在线观看| 18+在线观看网站| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 少妇 在线观看| av福利片在线观看| 在线观看免费高清a一片| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 国产综合精华液| 免费av观看视频| 少妇的逼好多水| 99久久精品一区二区三区| 最近最新中文字幕免费大全7| 日本黄色片子视频| 日韩欧美 国产精品| 男男h啪啪无遮挡| 国产成人精品福利久久| av国产精品久久久久影院| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产成人福利小说| 最近最新中文字幕大全电影3| 亚洲国产精品专区欧美| 91精品国产九色| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲欧美清纯卡通| 亚洲在久久综合| 青春草亚洲视频在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频 | av黄色大香蕉| 国产成人免费观看mmmm| 国产乱人偷精品视频| 最近最新中文字幕免费大全7| 日本一本二区三区精品| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 成人高潮视频无遮挡免费网站| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲在久久综合| 视频中文字幕在线观看| 熟女av电影| 久久综合国产亚洲精品| 欧美+日韩+精品| av一本久久久久| 男女无遮挡免费网站观看| 亚州av有码| 日本一本二区三区精品| 97超视频在线观看视频| videos熟女内射| 97超视频在线观看视频| tube8黄色片| xxx大片免费视频| 男女无遮挡免费网站观看| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 99久久中文字幕三级久久日本| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲精品,欧美精品| 97精品久久久久久久久久精品| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 国产精品一区www在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 2021少妇久久久久久久久久久| 永久网站在线| 国产精品嫩草影院av在线观看| 制服丝袜香蕉在线| 热99国产精品久久久久久7| 天堂中文最新版在线下载 | 午夜免费男女啪啪视频观看| 久久久精品欧美日韩精品| 麻豆成人av视频| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲国产日韩一区二区| 久久97久久精品| 黄色日韩在线| 午夜福利视频精品| 国产精品.久久久| 午夜老司机福利剧场| 国产av码专区亚洲av| 亚洲精品日本国产第一区| 国产免费一级a男人的天堂| 五月天丁香电影| 插逼视频在线观看| 99久国产av精品国产电影| 免费观看在线日韩| 99久国产av精品国产电影| 在线天堂最新版资源| 日韩欧美精品免费久久| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产老妇伦熟女老妇高清| 亚洲av欧美aⅴ国产| 热re99久久精品国产66热6| 亚洲精品日韩av片在线观看| 免费看日本二区| 哪个播放器可以免费观看大片| 超碰97精品在线观看| 黄片wwwwww| 亚洲图色成人| 久久久久久伊人网av| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚州av有码| 午夜精品一区二区三区免费看| 97超视频在线观看视频| 国产色婷婷99| 亚洲最大成人av| 日本熟妇午夜| 亚洲高清免费不卡视频| 国产有黄有色有爽视频| 久久国内精品自在自线图片| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 久久久久久久久久久丰满| 男女下面进入的视频免费午夜| 晚上一个人看的免费电影| 美女主播在线视频| 亚洲久久久久久中文字幕| 精品国产三级普通话版| av在线老鸭窝| 一级毛片电影观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久6这里有精品| 日本-黄色视频高清免费观看| 亚洲精品第二区| 3wmmmm亚洲av在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产男人的电影天堂91| 久久亚洲国产成人精品v| 91久久精品国产一区二区成人| 在线a可以看的网站| 老司机影院成人|