丙型肝炎肝移植患者的治療指南

曹毅（譯），宋紅麗（審校）（.天津醫(yī)科大學(xué)第一中心臨床學(xué)院，天津 3009；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 3009）

1 引 言

丙型肝炎病毒（HCV）感染是引發(fā)慢性肝臟疾病的一個主要原因。HCV感染可以產(chǎn)生十分廣泛的長期影響，從最微小的變化到廣泛肝纖維化，甚至產(chǎn)生肝硬化伴或不伴有肝細胞癌（HCC）。世界上慢性HCV感染的人數(shù)約為1.6億，在近20年里，對于HCV相關(guān)肝移植病患者的臨床重視程度已經(jīng)有了明顯的進展。本文節(jié)選臨床治療指南，圍繞丙型肝炎（丙肝）患者肝移植術(shù)前以及肝移植術(shù)后丙肝復(fù)發(fā)提出治療建議，給臨床從事肝移植工作人員一定的指導(dǎo)。

2 有肝移植指征的患者

肝移植是終末期肝病患者的治療方案之一。然而，移植后移植物再感染導(dǎo)致的丙肝復(fù)發(fā)是普遍的［1］。因此等待肝移植的患者如果有機會進行抗病毒治療并且能獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），則可預(yù)防移植肝再次感染丙肝［2-4］。但目前有超過半數(shù)的患者存在干擾素（IFN）聯(lián)合利巴韋林（RBV）雙聯(lián)治療方案的禁忌證，且進展期肝病患者的治療效果通常較差。對于因肝癌而需做肝移植的患者，若肝功能維持在Child-Pugh A級，有進行抗病毒治療的適應(yīng)證；Child-Pugh B級的肝硬化患者，在有經(jīng)驗的肝病中心可根據(jù)患者個體情況，慎重考慮抗病毒治療，特別是對于那些感染HCV 2、3型，或處于HCV RNA低限水平，預(yù)測具有良好治療應(yīng)答的患者。Child-Pugh C級的肝硬化患者，現(xiàn)有的干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒方案發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險高，不建議使用［2-4］。

嚴(yán)重肝臟疾病患者可在移植前盡快開始抗病毒治療，以達到獲得SVR的目標(biāo)［4］，或者至少在移植時使血清中HCV RNA轉(zhuǎn)陰［2-3］。治療可從小劑量的聚乙二醇干擾素（PEG-IFN）和RBV開始，慢慢增加劑量，或使用全劑量。有超過50%的全劑量使用患者治療過程中會減少劑量和中斷治療。終末期肝病患者由于門靜脈高壓，特別容易出現(xiàn)血液學(xué)不良反應(yīng)（如貧血、中性粒細胞減少和血小板減少）。因此，治療過程中需密切監(jiān)測和進行劑量調(diào)整。使用生長因子（如促紅細胞生成素和粒細胞集落刺激因子）可能有助于控制血液學(xué)方面的不良反應(yīng)。沒有公開數(shù)據(jù)表明對于等待肝移植的進展期肝病患者可使用蛋白酶抑制劑（PIs）為基礎(chǔ)的治療方案。Telaprevir （TVR）和Boceprevir （BOC）是第一代直接抗病毒藥（DAAs），都有肝臟毒性，且會增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險，因此在這組患者中應(yīng)用時應(yīng)特別高度警惕上述不良反應(yīng)的發(fā)生。

建 議

（1）等待肝移植的患者，如果條件許可，應(yīng)該采取抗病毒治療，可預(yù)防移植肝再感染 （推薦B2）。

（2）等待肝移植的患者采取抗病毒治療的目的是獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR），或者至少在移植時使血清中HCV RNA轉(zhuǎn)陰（推薦C2）。

（3）對Child-Pugh B級的肝硬化患者，有經(jīng)驗的肝病中心可根據(jù)患者個體情況，慎重考慮抗病毒治療，特別是預(yù)測具有良好應(yīng)答的患者（推薦C2）。

（4）對Child-Pugh C級的肝硬化患者，現(xiàn)有的干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒方案發(fā)生危及生命并發(fā)癥的風(fēng)險高，不建議使用（推薦A1）。

（5）治療可從低劑量的PEG-IFN和RBV開始，慢慢增加劑量，或使用全劑量。超過50%的全劑量使用患者需要減少劑量和中斷治療（推薦C2）。

3 肝移植后HCV感染復(fù)發(fā)

對于肝移植時HCV RNA陽性的患者丙肝復(fù)發(fā)是普遍的［1］。HCV相關(guān)肝臟疾病在肝移植患者體內(nèi)發(fā)展迅速，大約三分之一的患者移植后5年內(nèi)發(fā)展為肝硬化［5-6］。成功的治療會對移植物和患者的存活產(chǎn)生積極影響［7］。

對于肝移植后HCV復(fù)發(fā)的患者，一旦慢性肝炎的診斷成立或有組織學(xué)的證據(jù)就應(yīng)考慮抗病毒治療。這些患者比再感染和急性期肝炎患者更有條件，更適合抗病毒治療。例如減少免疫抑制劑的用量，改進臨床狀況來確保其耐受性更好，以及在以干擾素為基礎(chǔ)的治療上降低了繼發(fā)移植物排斥的風(fēng)險。肝移植術(shù)后1年若出現(xiàn)嚴(yán)重的肝纖維化或門脈高壓，預(yù)示著疾病進展快速和有移植物失功的風(fēng)險，是緊急進行抗病毒治療的指征［8-9］。而處于非進展期肝病的患者，如肝纖維化局限于匯管區(qū)且無門脈高壓癥，治療的指征需平衡將持續(xù)的病毒清除與抗病毒治療過程中出現(xiàn)的相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。纖維化較少的患者比進展性肝病患者更容易獲得SVR。

雖然基于肝移植后患者PI三聯(lián)治療已經(jīng)有了初步報告，但是公認(rèn)的PEG-IFN/RBV雙聯(lián)治療的有效數(shù)據(jù)也是有限的。移植后雙聯(lián)治療獲得SVR的可能性只有30%，而感染HCV基因2或3型的患者比1型的患者反應(yīng)率更好［10-12］。腎功能不全在肝移植患者中常見的RBV的劑量需要進行相應(yīng)調(diào)整。在HBV感染的移植治療中PEG-IFN /RBV的療效較低，部分原因是由于不良反應(yīng)發(fā)生率較高，與頻繁調(diào)整劑量和治療中斷有關(guān)。

貧血是中斷治療的最常見原因，占10%～40%［10-11］。因此，有專家建議使用促紅細胞生成素（EPO），但沒有證據(jù)支持IFN治療的SVR率會隨之提高。在IFN治療期間，因為移植排斥反應(yīng)的發(fā)生可能導(dǎo)致肝功能異常［13］。當(dāng)抗病毒治療過程中肝功能明顯惡化時，應(yīng)該使用肝活檢進行病因診斷和指導(dǎo)治療。沒有證據(jù)表明對于采用雙聯(lián)療法無法獲得SVR的患者應(yīng)用小劑量PEG-IFN維持治療是有效的。

對移植后藥物間的相互作用要尤為關(guān)注。IFN和RBV二者沒有相互作用。PIs、TVR和BOC是肝細胞色素P450 3A4（CYP3A4）的有效抑制劑，而CYP3A4是負(fù)責(zé)他克莫司（FK506）和環(huán)孢素（CoA）代謝的主要酶。當(dāng)加入PI時，這些藥物會導(dǎo)致FK506或CoA的血藥濃度急劇增加［14-15］。因此，一個含PI的治療方案要求直接減少使用CoA和FK506的劑量。此外，停止PI時需要立即恢復(fù)治療前的免疫抑制劑用量。

建 議

（6）對于肝移植后HCV感染復(fù)發(fā)的患者，一旦慢性肝炎的診斷確立或有組織學(xué)的證據(jù)就應(yīng)開始抗病毒治療（推薦B2）。

（7）肝移植術(shù)后1年若出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化或門脈高壓癥，預(yù)示著疾病的快速進展和移植物失功，是緊急進行抗病毒治療的指征（推薦B2）。

（8）感染HCV基因1型患者，可以使用PI為基礎(chǔ)的三聯(lián)療法，但必須頻繁地監(jiān)測及調(diào)整FK506和CoA的劑量（推薦B1）。

（9）移植排斥反應(yīng)較少見，但可能發(fā)生在IFN-α治療過程中（推薦C2）。當(dāng)抗病毒治療過程中肝功能明顯惡化時，應(yīng)進行肝活檢（推薦C2）。