肝移植術后預防乙型肝炎復發(fā)單中心治療方案的變遷

鄭衛(wèi)萍，沈中陽，鄭虹，鄧永林，潘澄，劉懿禾，宋紅麗，張雅敏，蔣文濤，高偉（天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 300192）

伴隨手術技術的進步與完善，以及多種免疫抑制劑的成功研發(fā)上市，肝臟移植成為根治終末期肝病、挽救患者生命的有效手段。我國自20世紀90年代中期開始，多家醫(yī)學中心逐步在臨床常規(guī)開展肝臟移植手術，并于21世紀初成為肝臟移植年度例數(shù)僅次于美國的世界第二大國家［1］。截至2011年，我國共開展20 877例肝臟移植，其中76.64%的受者因乙肝相關性疾病接受手術［2］。而在20世紀80～90年代，因缺乏有效的預防治療乙肝復發(fā)手段，術前HBV-DNA陽性的患者肝移植術后移植肝臟幾乎不可避免地再次感染乙肝病毒［3］，甚至迅速進展至移植物失功［4］，因而乙肝相關疾病曾一度被視為肝移植手術的相對禁忌證。而此后乙肝免疫球蛋白和核苷（酸）類似物的成功研發(fā)上市，明顯降低了肝移植術后乙肝復發(fā)率［5］，乙肝相關疾病也逐漸成為肝臟移植最主要的適應證?；仡櫛局行淖?994年開展首例肝臟移植以來不同年代預防肝移植術后乙肝復發(fā)治療方案的變遷，比較不同方案的臨床效果，以期總結、優(yōu)化治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象：選擇1994年5月至2012年12月因乙肝相關良性肝病于本中心接受首次肝移植術的成年患者984例，剔除圍手術期（術后30天內）死亡者62例，共計922例患者納入研究。

1.2 研究方法：依據(jù)肝移植術后預防乙肝復發(fā)治療的不同方案將患者分為未治療組、泛昔洛韋組、拉米夫定組和核苷（酸）類似物+乙肝免疫球蛋白（HBIG）聯(lián)合治療組4組。比較患者肝移植術前及術后隨訪期間乙肝病毒（HBV）相關檢測結果，如果肝移植術后已轉為陰性的乙肝表面抗原（HBsAg）再次轉為陽性，則確認患者為乙肝復發(fā)，記錄患者術后存活與轉歸。

1.3 統(tǒng)計學方法：采用SPSS 13.0軟件包處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，偏態(tài)分布的計量資料用中位數(shù)及四分位數(shù)〔M（QL，QU）〕表示；Kaplan-Meier法計算各組患者累積乙肝復發(fā)率，Log-rank法比較不同組間累積乙肝復發(fā)率的差異。以P＜0.05為差異有顯著的統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 患者基本情況：922例患者中男性782例，女性140例，年齡18～74歲（中位年齡48歲）；肝移植術后隨訪9～171個月（中位時間54.0個月）；68例（7.38%）患者接受親體肝移植，854例（92.62%）患者接受尸體供肝移植；16例（1.74%）患者接受肝腎聯(lián)合移植。

2.2 肝移植術前患者的HBV基線特征：肝移植術后未接受任何預防乙肝復發(fā)治療的患者共3例（手術日期為1994至1999年）；術后接受泛昔洛韋治療組患者2例（手術日期為1998至1999年）；單一應用拉米夫定組患者15例（手術日期為1998至2001年）；接受核苷（酸）類似物+HBIG聯(lián)合治療組患者902例（手術日期為1999至2012年）。各組患者肝移植術前的HBV基線特征見表1。

表1 各組患者肝移植術前的HBV基線特征

2.3 各組患者肝移植術后乙肝復發(fā)情況的比較（表1～2）：隨訪期內未治療組患者乙肝復發(fā)率100%，復發(fā)中位時間為術后12.9個月；泛昔洛韋組患者乙肝復發(fā)率100%，復發(fā)中位時間為術后6.3個月；單用拉米夫定組患者乙肝復發(fā)率40%，復發(fā)中位時間為術后21.7個月；核苷（酸）類似物+HBIG聯(lián)合治療組患者乙肝復發(fā)率1.8%，復發(fā)中位時間為術后54.0個月。

表2 乙肝復發(fā)患者HBV的檢測

Kaplan-Meier法計算未治療組患者肝移植術后1、2、3年累積乙肝復發(fā)率分別為33.3%、66.7%、100%；泛昔洛韋組患者肝移植術后1年累積乙肝復發(fā)率為100%；單用拉米夫定組患者肝移植術后1、2、3、5、8年累積乙肝復發(fā)率分別為15.6%、33.5%、44.6%、55.7%、55.7%；核苷（酸）類似物+HBIG聯(lián)合治療組患者肝移植術后1、2、3、5、8年累積乙肝復發(fā)率分別為0.4%、0.5%、0.9%、1.5%、3.5%（圖1）。4組患者間累積乙肝復發(fā)率差異有顯著的統(tǒng)計學意義（χ2＝48.99，P＝0.000）。

圖1 不同治療方案患者肝移植術后累積乙肝復發(fā)率

2.4 各組患者肝移植術后轉歸比較（表3）結果顯示：隨訪期內共107例患者死亡，55例患者接受再次肝移植。

Kaplan-Meier法計算未治療組患者肝移植術后1、3、5、8年累積存活率分別為100%、100%、66.7%、66.7%；泛昔洛韋組患者肝移植術后1年、2年累積存活率為50%和0；單用拉米夫定組患者肝移植術后1、3、5、8年累積存活率分別為80%、53.3%、53.3%和46.7%；核苷（酸）類似物+ HBIG聯(lián)合治療組患者肝移植術后1、3、5、8年累積存活率分別為95.1%、90.7%、88.7%、85.5%（圖2左）。4組患者間累積存活率的差異有顯著的統(tǒng)計學意義（χ2＝62.694，P＝0.000）

27例乙肝復發(fā)患者肝移植術后1、3、5、8年累積存活率分別為92.3%、84.4%、71.8%、67.3%；895例非乙肝復發(fā)患者肝移植術后1、3、5、8年累積存活率分別為94.6%、90.0%、88.3%、85.1%（圖2右）。2組患者間累積存活率的差異有顯著的統(tǒng)計學意義（χ2＝7.738，P＝0.005）。

2.5 單用拉米夫定組與核苷（酸）類似物+HBIG聯(lián)合治療組患者肝移植術后乙肝復發(fā)率及生存率的比較（圖3）：單用拉米夫定組患者肝移植術后累積乙肝復發(fā)率明顯高于核苷（酸）類似物+HBIG聯(lián)合治療組患者（χ2＝112.81，P＝0.000，圖3左），肝移植術后累積存活率則率明顯低于核苷（酸）類似物+HBIG聯(lián)合治療組患者（χ2＝23.696，P＝0.000，圖3右）。

表3 各組患者肝移植術后轉歸

圖2 不同治療方案患者肝移植術后累積存活率（左）及乙肝復發(fā)患者與非乙肝復發(fā)患者肝移植術后累積存活率（右）

圖3 拉米夫定組與核苷（酸）類似物+HBIG聯(lián)合治療組肝移植術后乙肝復發(fā)率（左）及拉米夫定組與核苷（酸）類似物+HBIG聯(lián)合治療組患者肝移植術后存活率（右）

3 討 論

半個世紀以來，伴隨外科手術技術的進步和多種免疫抑制劑的成功研制，肝臟移植治療各種終末期肝病已取得了良好的療效，并在臨床廣泛開展。而在20世紀90年代中期之前，因缺乏有效的防治乙肝復發(fā)藥物，乙肝患者肝移植術后2個月乙肝復發(fā)率即可超過80%，甚至迅速進展至移植物失功［4］，因而乙肝相關疾病曾一度被視為肝移植手術的相對禁忌證。本中心1994年開展的首例肝臟移植患者就是因為當時國內尚無核苷類抗HBV藥物及HBIG，術后未應用任何預防乙肝復發(fā)的治療措施，患者于術后不到半年乙肝復發(fā)、術后3年病理證實為慢性活動性肝炎合并早期肝硬化、術后7年發(fā)現(xiàn)肝癌、術后10年死于肝癌廣泛轉移［6-7］。在本中心早期開展的3例肝臟移植患者術后未接受任何預防乙肝復發(fā)的治療，隨訪期內全部發(fā)生乙肝復發(fā)，復發(fā)的中位時間為術后12.9個月。

噴昔洛韋的衍生物泛昔洛韋在20世紀90年代曾被用于抗HBV治療。Trépo等［8］研究發(fā)現(xiàn)，泛昔洛韋對HBV的抑制作用隨著劑量的增加而增強，口服泛昔洛韋可使血清HBV DNA下降達90%，但停藥后又再次上升。Berenguer等［9］報道了6例肝移植術后HBV感染者接受泛昔洛韋每日3次500 mg治療至少12個月，結果無一例患者發(fā)生乙肝表面抗原或e抗原轉換，3例患者甚至HBV DNA水平比治療前更高。由此作者認為，單獨應用泛昔洛韋治療肝移植后的HBV感染療效欠佳。此外，HBV多聚酶的YMDD基因變異可以導致泛昔洛韋耐藥［10］。Rayes等［10］隨訪 53例乙肝肝移植術后患者8～62個月，發(fā)現(xiàn)長期接受泛昔洛韋治療的患者中80%發(fā)生HBV病毒學突破［11］。本中心僅在1998年至1999年有2例患者采用泛昔洛韋防治肝移植術后乙肝復發(fā)，均在術后半年左右乙肝復發(fā)，且分別于術后6.3個月和12.3個月死于移植物失功。

拉米夫定作為首個上市的抗HBV核苷類藥物，可抑制病毒的DNA多聚酶和逆轉錄酶活性，并對病毒DNA鏈的合成和延長具有競爭性抑制作用。多項研究證實其在肝移植術后患者中抗乙肝復發(fā)效果強于泛昔洛韋［10-11］，但單用拉米夫定者肝移植術后乙肝復發(fā)率仍高達41%［12］。此外，長期應用單藥拉米夫定抗HBV治療6個月以上的患者可以發(fā)生乙肝病毒變異，治療1年時，乙肝病毒變異的發(fā)生率可達15%～30%，治療3年時甚至超過50%的患者發(fā)生乙肝病毒變異［13］。本中心1998年至2001年間共有15例肝移植術后患者接受拉米夫定單藥預防乙肝復發(fā)治療，其中6例出現(xiàn)乙肝復發(fā)，復發(fā)中位時間為術后21.7個月（2.9～52.4個月），且3例患者檢出HBV變異。

20世紀90年代末，美國應用大劑量HBIG預防肝移植術后乙肝復發(fā)，將乙肝復發(fā)率降至30%～40%［14-15］，此后采用大劑量HBIG+拉米夫定聯(lián)合治療的方案，進一步將乙肝復發(fā)率降至10%以內［16-17］。但HBIG昂貴的價格限制了其在我國的長期大量使用，由此，本中心與四川蜀陽生物有限公司合作研發(fā)國產HBIG，探索小劑量HBIG聯(lián)合拉米夫定預治肝移植術后乙肝復發(fā)的有效性與安全性。2001年7月中華醫(yī)學會器官移植分會“肝臟移植術后預防乙肝復發(fā)專題研討會”上，本中心在總結既往經驗的基礎上，率先提出“術中靜脈注射4 000 U，術后3～7天每天靜脈注射2 000 U；以后依據(jù)抗體滴度調整為400 U間斷肌肉注射；術后6個月至1年維持HBIG滴度在≥200 U/L，1年后維持在≥100 U/L”的小劑量HBIG聯(lián)合拉米夫定預防肝移植術后乙肝復發(fā)方案，并迅速在全國范圍內得到推廣應用。伴隨阿德福韋、替比夫定、恩替卡韋等多種抗HBV藥物先后上市，本中心采用核苷（酸）類似物+小劑量HBIG聯(lián)合預防肝移植術后乙肝復發(fā)的方案不斷完善，經過十余年的臨床觀察，本中心良性肝病患者肝移植術后1、3、5、8年累積乙肝復發(fā)率分別為0.4%、0.9%、1.5%、3.5%；同時，該預防方案的療效在歐美國家的臨床觀察中也獲得了相近的結果［18-20］。

回顧本中心肝移植術后預防乙肝復發(fā)治療方案的變遷，從沒有任何預防措施到在國內率先制定并推廣的小劑量HBIG聯(lián)合核苷（酸）類似物方案，肝移植術后乙肝復發(fā)患者比例明顯降低，肝移植術后患者生存率顯著提高。近年來本中心嘗試在長期存活的肝移植術后患者中注射重組乙肝疫苗獲得主動免疫治療的方案，但其效果仍待觀察。