原發(fā)性肝癌腫瘤溶解綜合征的病因及治療進展

張玉盼，張雅敏（.天津醫(yī)科大學一中心臨床學院，天津 300070；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 3009）

腫瘤溶解綜合征（TLS）是腫瘤細胞快速溶解后細胞內容物及其代謝產物迅速釋放入血，引起一系列以高尿酸、高鉀、高磷、低鈣血癥、急性腎功能不全為特征的并發(fā)癥。TLS被認為主要為血液系統(tǒng)惡性腫瘤的并發(fā)癥，近年來有關固體腫瘤TLS的病歷報告逐漸增多，例如肝癌、肺癌、胃癌等。固體器官腫瘤治療過程中，急性TLS是極罕見的并發(fā)癥，因為通常認為這些器官的癌細胞對抗腫瘤治療不敏感［1］，但是固體器官急性TLS病死率高于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其原因之一是對固體器官TLS的認識不足［2］。有關原發(fā)性肝癌的TLS發(fā)病率是未知的，數據也僅限于有限的病歷報道。本研究主要介紹原發(fā)性肝癌的TLS的病因及治療。

1 病理生理

TLS發(fā)生時，腫瘤細胞裂解后使細胞內成分大量釋放入血，當超出人體正常代謝能力，可影響內環(huán)境的平衡，造成高尿酸血癥、 高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥［3］。死亡的腫瘤細胞釋放大量的鉀離子入血造成高鉀血癥，嚴重者可致心律失常和猝死［3］。高磷血癥主要是由細胞破裂磷溢出入血引起，而循環(huán)中游離的磷酸鹽和鈣離子結合造成低鈣血癥，并引起神經肌肉興奮性異常，嚴重時可引起手足搐搦癥甚至癲癇發(fā)作，游離磷酸鹽和鈣離子大量結合也可導致磷酸鈣沉淀晶體，并導致腎小管阻塞，腎鈣質沉著。高尿酸血癥多為腫瘤細胞溶解后釋放的大量核酸代謝造成，在磷酸鈣的存在下尿酸更容易析出，在尿酸的存在下鈣和磷酸鹽也更易析出，尿酸鹽沉積在關節(jié)內可引起痛風；尿酸鹽沉積在腎小管和集合管內，導致梗阻性腎病及氮質血癥［3-4］。尿酸可導致急性腎損傷不僅因為結晶本身，也包括晶體獨立的機制，如引起腎血管收縮、調節(jié)功能受損、腎血流量減少、氧化和炎癥反應。腫瘤細胞溶解釋放細胞因子，引起全身炎癥反應綜合征（SIRS）和多器官功能衰竭［3］。

2 危險因素

表1列出了自1998年以來報道的有關原發(fā)性肝癌的TLS的病例報告匯總。從中可以看出原發(fā)性肝癌的TLS多數發(fā)生在肝動脈化療栓塞（TACE）術后，其次為射頻消融（RFA）術及口服抗癌藥物后，其中還有3例為自發(fā)性TLS［5-6］。值得關注的是，自發(fā)性TLS就是在無任何抗腫瘤治療措施的情況下發(fā)生TLS，與其他TLS有相同的危險因素及預防措施。

危險因素：① 和腫瘤自身有關，包括腫瘤的大小、增殖能力及對腫瘤治療的敏感性；② 和患者的基礎情況有關，例如脫水、腎功能不全使清除細胞內代謝物更加困難，從而增加了TLS發(fā)生的風險［7-8］。

根據患者的實驗室指標、腫瘤大小、對抗腫瘤藥物的敏感性及腎功能不全、少尿、脫水或低血壓、腎毒性暴露情況，可分為低、中、高3個危險等級：

2.1 低風險：以測定血清鉀，磷，鈣，肌酐，尿酸和尿量中有1項或無指標超過正常范圍為前提。① 腫瘤中等大小，發(fā)生溶解的可能中等或未知，且不伴腎功能不全、脫水、酸中毒、低血壓及腎毒性暴露；② 腫瘤體積較大，但細胞溶解風險較低。

2.2 中等風險：① 腫瘤中等大小，發(fā)生溶解的可能中等或未知，且伴腎功能不全、脫水、酸中毒、低血壓及腎毒性暴露；② 腫瘤體積較大，細胞溶解風險中等或未知。

表1 1998年以來HCC TLS統(tǒng)計

2.3 高風險：① 腫瘤中等大小或較大，發(fā)生溶解的可能性高；② 血清鉀，磷，鈣，肌酐，尿酸和尿量中兩項以上指標異常，但無臨床癥狀［9］。

另外據報道，造影劑有導致腫瘤大量壞死或實質損害和腎毒性的可能。實體腫瘤和血液腫瘤治療后發(fā)生TLS的時間及預后是不同的。前者往往發(fā)生在治療后的幾天內，而不是在幾小時后［6］。

3 診斷標準

常用的是Cairo-Bishop臨床診斷標準，其包括一個臨床癥狀加兩個實驗室標準（見表2）［9］。

4 治 療

水化、糾正代謝異常并積極治療腎功能衰竭是治療TLS的3項基本原則［10］。水化是預防TLS的關鍵，積極水化可迅速改善腎灌注和腎小球濾過減少性酸中毒?？墒褂民壤騽┍３肿銐虻哪蛄?。別嘌呤醇是預防TLS的基礎，主要用于預防尿酸的形成［9］。拉布立酶是第一個重組尿酸分解劑，它通過消除現(xiàn)有的尿酸迅速降低尿酸水平，防止黃嘌呤累積。在對TLS的預防的隨機對照試驗中已被證明比嘌呤醇更有效，而且也被認為TLS治療有效；但應當指出的是，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）缺乏者，使用拉布立酶后有溶血風險［9］。

表2 Cairo-Bishop臨床診斷標準

早期有建議使用碳酸氫鈉堿化尿液，因為它可通過抑制將黃嘌呤轉換為次黃嘌呤的酶（氧化酶）的活性降低尿酸的含量，但抑制氧化酶的活性可導致黃嘌呤和次黃嘌呤水平增加，因此堿化時兩個黃嘌呤結晶磷酸鈣沉淀及發(fā)生代謝性堿中毒的風險均增加，且抑制磷酸鈣的溶解度，所以現(xiàn)已經不推薦使用碳酸氫鈉預防TLS，相比之下增加尿流率是一個更好的選擇［7，9］。

當藥物糾正鉀、磷、尿酸失敗，或者腎功能不全伴少尿，水分過多或尿毒癥時，及時應用血液凈化治療如血液透析（HD）連續(xù)血液濾過治療（CHF）或持續(xù)的血液透析濾過（CHDF）［9］。連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過更有效地降低磷酸［3］。如果存在梗阻性腎病進展為急性腎功能衰竭應積極進行血液透析。

原發(fā)性肝癌治療過程中，急性TLS是極罕見的并發(fā)癥，因為通常認為肝癌細胞對抗腫瘤治療不敏感。但是固體器官急性TLS病死率高于血液惡性腫瘤，其原因之一是對固體TLS的認識不足，故預防是治療TLS的關鍵，對于低風險患者，堅持每天水化，使用別嘌呤醇預防腎損傷，每天檢測腎功能及電解質變化；對于中度風險患者，堅持每天水化，使用別嘌呤醇或布拉立酶預防腎損傷，建議住院觀察，每8～12小時檢測腎功能及電解質變化；對于高風險患者，堅持每天水化，使用拉布立酶預防腎損傷，檢測心臟功能，每8～12小時檢測腎功能及電解質變化［3，9］。

5 結 論

TLS主要發(fā)生于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的患者，但近年來原發(fā)性肝癌發(fā)生TLS的病例報道逐漸增多，原發(fā)性肝癌TLS主要發(fā)生于抗腫瘤治療后，包括肝動脈化療栓塞（TACE）、射頻消融（RFA）、口服化療藥物后甚至少數報道有自發(fā)性TLS，其危險因素主要包括腫瘤的大小、增殖能力及對抗腫瘤治療的敏感性及患者的基礎情況。目前TLS的診斷標準主要為Cairo-Bishop臨床診斷標準。TLS的病死率較高，其治療原則主要為水化、糾正代謝異常并積極治療腎功能衰竭，其重點為預防性治療，可根據患者危險因素暴露情況分為低中高3個危險等級，根據不同危險等級給予不同的預防/治療措施。