炎癥在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

聶超 劉嘉 孫磊 曾慶琪

炎癥在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中的作用

聶超 劉嘉 孫磊 曾慶琪

前列腺癌是當(dāng)今西方國家最為普遍的內(nèi)源性腫瘤之一，亦是男性第二大致死性惡性疾病。在我國，2013年前列腺癌發(fā)病率為10／10萬，位于男性惡性腫瘤發(fā)病率的第6位。雖不及國外，但發(fā)病率有逐步上升的趨勢［1］。目前，普遍認為前列腺癌的發(fā)病與遺傳、性活動、飲食習(xí)慣及種族有關(guān)［2］，但其發(fā)病機制還有待進一步研究。炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所發(fā)生的復(fù)雜的防御反應(yīng)，表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛和功能障礙。對炎癥與腫瘤關(guān)系的認識可追溯到19世紀，隨著科學(xué)的發(fā)展，目前研究已證實慢性炎癥是腫瘤發(fā)生的重要原因之一［3］。炎癥的致癌作用通過改變癌基因和抑癌基因的表達和轉(zhuǎn)化，從而促進細胞向惡性轉(zhuǎn)變。近些年來也有研究提示前列腺炎癥可能是前列腺癌發(fā)生和發(fā)展的重要危險因素［4］，以下就與前列腺癌有關(guān)的炎癥因素進行綜述。

1 氧化應(yīng)激與前列腺癌

氧化應(yīng)激是指機體受到有害刺激時，活性氧的生成速度高于清除速度而在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致中性粒細胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。過量的氧自由基可導(dǎo)致前列腺微環(huán)境的炎癥狀態(tài)，長此以往，可誘發(fā)染色體突變，誘導(dǎo)組織增生和癌前轉(zhuǎn)化［5?6］。Ahmad等［7］通過對45例前列腺增生及前列腺癌患者氧化應(yīng)激反應(yīng)進行了術(shù)前、術(shù)后的評估，檢測血漿中各種氧化應(yīng)激的指標包括一氧化氮（NO）、丙二醛（MDA）、還原型谷胱甘肽（GSH）。研究表明氧化應(yīng)激與前列腺增生和前列腺癌的發(fā)生有關(guān)，氧化應(yīng)激指標在良性前列腺增生和前列腺癌細胞中的表達存在差異，提示氧化應(yīng)激反應(yīng)在良性前列腺增生轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢侔┲衅鸬街匾饔?。Blein等［8］探討了氧化應(yīng)激指標與前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險的相關(guān)性。該研究共觀察7532例前列腺癌患者，結(jié)果證實，抵抗氧化應(yīng)激的指標谷胱甘肽過氧化物酶1（GPX1）為前列腺癌發(fā)生的保護因子（OR＝0.87，95%CI：0.79～0.97）。

2 Toll樣受體與前列腺癌

Toll樣受體（Toll?likereceptors，TLRs）是參與非特異性免疫的一類重要蛋白質(zhì)分子，亦是連接非特異性免疫和特異性免疫的橋梁。當(dāng)微生物突破機體的物理屏障，如皮膚、黏膜等時，TLRs可以識別它們并激活機體產(chǎn)生免疫細胞應(yīng)答。TLRs信號通路已被廣泛認為與炎癥反應(yīng)相關(guān)，其介導(dǎo)的細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致炎性因子的轉(zhuǎn)錄表達，進而介導(dǎo)免疫系統(tǒng)清除病原體和被感染的細胞［9］。炎癥與腫瘤的相關(guān)性是當(dāng)前腫瘤學(xué)的研究熱點之一，而介導(dǎo)炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的TLRs更是研究熱點。TLRs的相關(guān)研究中，研究最多的是TLR4。TLR4與配體結(jié)合后可刺激血管內(nèi)皮細胞增殖、遷移，促使腫瘤血管形成［10］。Pei等［11］報道，人前列腺上皮細胞PC3中，TLR4在mRNA及蛋白水平表達促使轉(zhuǎn)化生長因子?β1（TGF?β1）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的表達，因而TLR4在前列腺癌的免疫逃逸、癌癥進展以及轉(zhuǎn)移中起促進作用。Kim等［12］研究結(jié)果顯示TLR4基因可能與韓國男性前列腺癌的發(fā)生有關(guān)，推測TLR4可能參與腫瘤細胞的抗免疫過程。從上述研究可推測，TLRs及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑不僅促進機體細胞分泌大量的炎癥介質(zhì)和細胞因子，導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)綜合征及多種臨床常見疾病的發(fā)生，更重要的是促進機體和腫瘤細胞分泌免疫抑制性因子參與惡性腫瘤的免疫逃逸機制，促進前列腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲及轉(zhuǎn)移。最近研究表明，TLRs參與腫瘤細胞的存活和侵襲，其可誘導(dǎo)癌細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥［13］。將TLR4基因沉默可促使化療藥物對前列腺癌細胞敏感性增加，其可能通過激活PI3?K／Akt途徑而產(chǎn)生抑制腫瘤的作用。因此，TLR4信號通路可能在前列腺癌的化療療效的提高方面有很廣闊的應(yīng)用前景。

3 炎癥因子與前列腺癌

在炎癥致癌的過程中，炎癥因子主要通過改變細胞生存的微環(huán)境，從而起到促進細胞增殖及誘導(dǎo)細胞的致癌基因或抑癌基因的突變。大量研究證實，許多腫瘤可自分泌趨化因子，直接影響腫瘤細胞的生長，或通過誘導(dǎo)血管生成間接促進腫瘤的生長。

3.1 核轉(zhuǎn)錄因子kappa B（NF?κB） NF?κB是炎癥致癌過程中主要的調(diào)節(jié)因子。在正常情況下，NF?κB會被kappa B抑制，在炎癥的刺激下，kappa B磷酸化導(dǎo)致抑制作用減弱，這使得活化的NF?κB進入細胞核而激活包括轉(zhuǎn)錄炎癥有關(guān)的靶基因，如細胞因子和趨化因子，一氧化氮合酶，環(huán)氧化酶?2（COX?2）和腫瘤壞死因子α（TNF?α）［14］。NF?κB通過增加幾種促進細胞周期基因的表達量，促進細胞增殖，形成了致癌的微環(huán)境。Tripathi等［15］發(fā)現(xiàn)NF?κB的抑制基因DLC1可通過穩(wěn)定細胞連接而抑制前列腺癌的轉(zhuǎn)移。因此，抗炎及針對NF?κB的靶向治療為前列腺癌的治療提供了新思路，但尚待進一步深入研究。

3.2 白細胞介素（IL） IL是一系列多功能細胞因子。研究發(fā)現(xiàn)IL?8可能參與慢性前列腺炎的病理過程；同時在前列腺癌激素非依賴性形成以及神經(jīng)內(nèi)分泌化過程中，可能發(fā)揮著重要作用。Neveu等［16］選擇前列腺癌并接受根治性前列腺切除術(shù)或膀胱前列腺切除術(shù)的患者共25例，在手術(shù)后選取正常前列腺上皮細胞，通過短期原代細胞培養(yǎng)，通過IL?8進行誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)IL?8可明顯誘導(dǎo)前列腺癌細胞的出現(xiàn)，且這種誘變與用藥、既往病史、年齡無關(guān)。同時，IL?8分泌升高還與前列腺癌的侵襲性密切相關(guān)。

3.3 趨化因子 趨化因子是一類對白細胞和干細胞有定向趨化募集作用的細胞因子，對免疫細胞起趨化作用。在趨化因子家族內(nèi)，研究最多的是趨化因子12（CXC chemokine 12，CXCL12），又稱基質(zhì)細胞衍生因子（SDF?1），是分布最廣泛的一類趨化因子，與其受體趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4，CXCR4）具有高度親和力和絕對特異性［17］。近年越來越多的研究顯示前列腺癌的發(fā)生與CXCL12?CXCR4生物學(xué)過量表達關(guān)系密切，它不僅可以直接參與前列腺癌細胞的發(fā)生、增殖和分化，還與其轉(zhuǎn)移有緊密的聯(lián)系［18?19］。

3.4 其他炎癥相關(guān)蛋白 TNF?α是最早發(fā)現(xiàn)的炎癥因子之一。TNF?α是一種多功能細胞因子，主要由單核細胞、巨噬細胞或淋巴細胞分泌，通過2個不同的跨膜受體TNFR1和TNFR2來完成細胞生長、分化、炎癥反應(yīng)、抗腫瘤等方面的作用［20］。Rodríguez?Berriguete等［21］采用TNF?α及相關(guān)的炎性因子對93例前列腺癌根治術(shù)后的患者進行使用，研究證實改變TNF?α的含量與患者預(yù)后的好壞有顯著的關(guān)系。TGF?β是另一個重要的炎癥蛋白，研究證實其家族成員都存在著半胱氨酸群結(jié)構(gòu)基序及二聚體結(jié)構(gòu)，其介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)通路具有腫瘤抑制基因和腫瘤促進活動的雙重功效［22?23］。Vo等［24］在最近的研究中發(fā)現(xiàn)TGF?β在前列腺炎轉(zhuǎn)變?yōu)榘┌Y的過程中起著重要的作用。通過給予TGF?β，對PC3細胞進行體內(nèi)、體外實驗，證實TGF?β可增加前列腺癌細胞中COX?2和前列腺素E2（PGE2）分泌水平，此外TGF?β還可通過經(jīng)典的PI3K／Akt／mT信號傳導(dǎo)通路影響前列腺癌細胞的遷移和侵襲過程。

4 C?反應(yīng)蛋白與前列腺癌

C?反應(yīng)蛋白（C?reactive protein，CRP）是指在機體受到感染或組織損傷時血漿中急劇上升的蛋白質(zhì)。CRP可激活補體和加強吞噬細胞的吞噬作用，從而清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細胞，在機體的天然免疫過程中發(fā)揮重要的保護作用。有研究表明，血清CRP水平增高預(yù)示著患者對含多西他賽的治療方案有效率低，其原因可能為不斷增強的炎癥樣反應(yīng)導(dǎo)致身體重要蛋白不斷丟失，患者出現(xiàn)惡病質(zhì)，進而導(dǎo)致晚期腫瘤患者的死亡［25］。Markt等［26］通過對1286例前列腺癌患者進行分析，研究結(jié)果表明，CRP基因的單核苷酸多態(tài)性與前列腺癌發(fā)病有著一定的相關(guān)性。Men?schikowski等［27］研究證實，CRP等炎癥標志物在LNCaP和PC?3前列腺細胞株中高表達，在前列腺癌發(fā)生發(fā)展中起到了重要的作用。Liu等［28］對9項研究、共1497例前列腺癌患者的預(yù)后進行meta分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CRP水平高是影響前列腺癌患者總生存時間（OS）、患者無進展生存時間（PFS）及癌癥相關(guān)生存率（CSS）的危險因素［HR分別為1.51（95%CI：1.28～1.79）、1.50（95%CI：1.25～1.81）、1.91（95%CI：1.36～2.69）］。以上研究均表明，CRP含量高的前列腺癌患者預(yù)后較差，提示CRP對前列腺癌患者的預(yù)后有重要預(yù)測價值。

5 展望

綜上所述，國內(nèi)外不少致力于前列腺炎癥和腫瘤關(guān)系的研究均發(fā)現(xiàn)，前列腺癌多并發(fā)有組織炎癥，逐步證實了炎癥是前列腺癌發(fā)病機制中的重要因素。由此可見，急慢性炎癥通道基因在前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了重要作用。目前尚有一些問題需要解決：（1）必須認識到感染病原體的自然屬性，以作出其對前列腺癌影響的推論，因為一些感染病原體是經(jīng)非炎性機制致癌的（如人乳頭瘤狀病毒HPV，編碼致癌基因序列導(dǎo)致宮頸癌）。（2）單一的前列腺炎癥就足以構(gòu)成前列腺癌的致癌原因嗎？還需要內(nèi)源性或外源性輔助因子嗎？（3）增生性炎性萎縮是前列腺癌的癌前病變或僅是一種致癌環(huán)境？（4）慢性前列腺內(nèi)炎癥是否為前列腺癌化學(xué)預(yù)防的合理靶標？我們有理由相信，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和對腫瘤形成機制研究的不斷深入，炎癥相關(guān)因素有望為前列腺癌的靶向基因治療提供新的靶點。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2015.04.022

2014?08?21）

江蘇省六大人才高峰項目（WS?049）；江蘇省中管局科技項目（LZ13240）

210029江蘇省南京市，江蘇建康職業(yè)學(xué)院藥學(xué)系

曾慶琪，Email：zengqq111＠126.com