阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性癡呆腦萎縮的影像學特征

陸小偉

阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性癡呆腦萎縮的影像學特征

陸小偉

神經(jīng)退行性疾病如阿爾茨海默?。ˋD）可導致認知能力下降和癡呆，也是老年人的主要死亡原因。這些疾病通常隱匿發(fā)生、緩慢進展，在疾病的早期階段，由于各種疾病的臨床表現(xiàn)之間有重疊，使此類疾病的早期診斷困難。但是，近期研究也發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)退行性疾病患者的大腦有一些特征性改變，如異常蛋白質(zhì)沉積、突觸功能障礙，神經(jīng)損傷和神經(jīng)元死亡，神經(jīng)影像學檢查如結(jié)構影像學可見關鍵腦區(qū)萎縮，18 F?FDG正電子發(fā)射計算機斷層掃描（PET）功能影像學可見低代謝腦區(qū)，PET分子影像學可見淀粉樣物質(zhì)沉積。綜合分析這些影像特征有助于提高此類疾病的早期診斷。本文主要從核磁共振、18 F?FDG PET、淀粉樣物質(zhì)PET 3個方面討論常見的退行性癡呆疾病的影像學特點。

1 神經(jīng)影像生物標志物技術

神經(jīng)影像生物標志物可能有助于神經(jīng)退行性癡呆的診斷。結(jié)構核磁共振成像，18 F?FDG PET，以及近期的淀粉樣蛋白PET顯像聯(lián)合臨床檢查有助于診斷的建立。這些癡呆的生物標志物可以分為2組：（1）評估潛在的分子病理機制，如淀粉樣蛋白PET；（2）評估神經(jīng)退化的證據(jù)，包括結(jié)構核磁共振成像和18 F?FDG PET顯像。SPECT的灌注異常區(qū)域往往與18 F?FDG PET顯示區(qū)域一致，但是和18 F?FDG PET相比，SPECT存在技術缺點且精度低［1］。對所有老年性疾病而言，進行生物標志物評估時必須考慮到正常衰老情況下的腦容量、神經(jīng)元以及突觸喪失。采用標準心理量表測試來評估認知能力的下降時也存在類似情況，需要考慮被評估者的語言、教育和文化背景影響。因此，根據(jù)影像檢測結(jié)果進行定量研究時，應該十分重視年齡、性別匹配的正常衰老人群的參數(shù)標準。

1.1 核磁共振成像 結(jié)構核磁共振成像是評價認知障礙患者的一項主要手段，有助于排除非神經(jīng)變性疾病如腦血管疾病導致的癡呆。而且，結(jié)構核磁共振成像可以顯示局灶萎縮以支持診斷特定的神經(jīng)退行性疾病。在神經(jīng)退行性癡呆進展期，可以清晰地看見某些特定的腦萎縮模式，而基于區(qū)域性灰質(zhì)體積和厚度分析的定量化后處理技術則可以幫助早期診斷這些疾病。

衡量腦灌注的動脈自旋標記技術是極有可能臨床轉(zhuǎn)化的新型核磁共振成像技術。以前必須通過PET和SPECT檢測獲得的信息，通過疊加在常規(guī)核磁共振檢查上的動脈自旋標記成像獲取。但是動脈自旋標記成像有關技術（尤其成像掃描儀廠商之間）需要進一步標準化。核磁共振成像還可以使用血氧水平依賴（BOLD）的功能成像檢測突觸活動變化引起的局部血氧水平變化，從而評價腦區(qū)域性神經(jīng)激活的變化。BOLD功能成像可用于評估患者在特定任務時的大腦活動（如執(zhí)行語言），也可用于檢測血氧共變腦區(qū)的BOLD信號來反映大腦功能網(wǎng)絡的連接狀況。研究發(fā)現(xiàn)癡呆患者的BOLD信號發(fā)生變化，這些變化包括執(zhí)行記憶任務時海馬功能成像顯示活性降低以及靜息態(tài)功能成像顯示大腦功能網(wǎng)絡的連接中斷［2］。

1.2 PET顯像 目前，PET被用來評估大腦中越來越多的分子靶點。然而，臨床PET仍限于利用18 F?FDG評估腦代謝以及運用新型淀粉樣蛋白成像物質(zhì)。18 F?FDG在大腦的分布取決于區(qū)域的新陳代謝和血液循環(huán)，這會隨著局部突觸活動和細胞密度的變化而改變。神經(jīng)退行性癡呆可以影響腦內(nèi)突觸活動和細胞密度，由此引起的18 F?FDG PET顯像中的區(qū)域性差異可用于鑒別潛在的病因。但是，對突觸活動的敏感性低也是18 F?FDG PET缺點之一，因為激活中樞的藥物以及與癡呆共患的精神疾?。ㄈ缫钟舭Y）可以改變或混淆潛在的神經(jīng)變性疾病的PET影像表現(xiàn)模式［3］。淀粉樣蛋白PET顯像被用于評估是否存在AD的病理性特征——纖維樣淀粉蛋白的沉積。當患者腦內(nèi)存在中、重度淀粉樣斑塊負荷時，淀粉樣蛋白PET可以高度敏感和特異地檢測到皮質(zhì)中的淀粉樣斑塊［4］。但是，皮質(zhì)淀粉樣斑塊的存在不是認知障礙程度的特定標志。除淀粉樣蛋白外，還有其他病理性蛋白也成為了神經(jīng)退行性疾病PET示蹤劑研發(fā)的目標蛋白質(zhì)，如tau蛋白和共核蛋白［5］。

近期，新開發(fā)的可檢測tau蛋白沉積的放射性示蹤劑引起了研究者的興趣，這些示蹤劑包括18 F?AV?1451（原T807）和18F?THK523［5?6］。tau蛋白是AD的特征性病理表現(xiàn)之一——神經(jīng)原纖維纏結(jié)的主要成分，tau蛋白也能在其他多種神經(jīng)退行性疾病（包括多個FTLD亞型）患者腦內(nèi)形成聚集物。神經(jīng)元纖維纏結(jié)的程度和分布特點與AD的臨床表現(xiàn)和癥狀的嚴重程度的關聯(lián)性比淀粉樣蛋白更密切［7］。PET能夠提供tau蛋白沉積的空間分布和程度的信息，使它能比量表評估和腦脊液tau檢測更好地追蹤疾病的嚴重程度。前期研究表明靶向神經(jīng)炎癥或小膠質(zhì)細胞激活的PET示蹤劑是潛在的AD診斷工具，這些研究發(fā)現(xiàn)AD人群和認知正常人群存在明顯差異，而且與AD臨床嚴重程度之間存在相關性［8］。雖然，這些新型PET放射性示蹤劑為神經(jīng)退行性癡呆的病理生理學研究提供了新的信息，但是它們尚未經(jīng)過充分的驗證，目前不能在臨床常規(guī)使用。

1.3 其他 新的技術進步使PET／MR聯(lián)合成像掃描儀成為現(xiàn)實。這種組合的掃描儀有望在傳統(tǒng)MR成像掃描的時間內(nèi)同時獲得MR成像和PET數(shù)據(jù)，從而增加診斷信息同時卻不增加額外的檢測時間或測試手段。但是，將該技術應用于癡呆患者仍然具有挑戰(zhàn)性，因為目前腦影像數(shù)據(jù)獲得后的再處理相對簡單，當標準MR成像和PET成像同時疊加在一個系統(tǒng)時，提供的診斷信息極為有限。PET／MR成像掃描儀尤其是使用新型示蹤劑的動態(tài)

PET聯(lián)合功能MR成像是目前唯一可以同時評估大腦動態(tài)過程的技術。這種具有潛在的應用前景的技術的臨床應用有待進一步的研究和驗證。

2 衰老及神經(jīng)退行性癡呆腦萎縮的神經(jīng)影像特點

2.1 正常衰老 正常衰老過程中常出現(xiàn)腦容量減少。這種腦容量減少可累及全腦或者多個腦區(qū)，尤其是前額葉皮層萎縮［9］。在認知正常的老年人群中，海馬萎縮的發(fā)生率高于全腦萎縮，且隨年齡的增長而增加［9?10］。正常情況下，灰質(zhì)對葡萄糖具有較高吸收率，老化可引起腦內(nèi)輕微的區(qū)域性葡萄糖吸收降低［3］，但是這種葡萄糖吸收率降低并不符合神經(jīng)退行性變時腦葡萄糖吸收率變化的特定模式。淀粉樣蛋白PET可以高度靈敏地探測到腦內(nèi)淀粉樣斑塊，而在認知正常的個體腦內(nèi)檢測多為陰性。不過，目前已經(jīng)明確，認知正常人群的腦內(nèi)可以存在能夠被檢測的淀粉樣蛋白沉積，腦淀粉樣蛋白沉積的患病率從65歲時的10%～15%增加到85歲時的約50%［11］。認知正常人群出現(xiàn)的這種腦淀粉樣蛋白沉積被認為是臨床前AD的表現(xiàn)。

2.2 AD AD的主要特征是進行性記憶功能障礙，且具有較長的臨床前期。雖然確診AD需要病理學證實腦內(nèi)存在包含淀粉樣蛋白的神經(jīng)炎性斑塊和包含tau蛋白的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，但是最近的診斷標準已經(jīng)確定了一些可以提高AD診斷可信度的生物標志物［12］。對AD早期診斷的興趣促使研究者確定了2種癡呆前類型。AD前驅(qū)期相當于輕度認知障礙（MCI），其定義是存在認知障礙的客觀依據(jù)但是沒有顯著的功能下降［13］。但是，前驅(qū)期患者是一個異質(zhì)性的群體，而且許多MCI并沒有潛在的AD。最近的診斷標準采用淀粉樣疾病和神經(jīng)退行性變的生物標志物來增加MCI代表AD前驅(qū)期的診斷可信度［13］。臨床前期AD的定義是沒有認知障礙的客觀依據(jù)和神經(jīng)退行性變的生物標志物證據(jù)，但是有腦淀粉樣蛋白沉積的生物標志物證據(jù)［14］。

到目前為止，神經(jīng)退行性病變領域研究最多的MR影像標志物就是AD的生物標志物即海馬萎縮。AD患者海馬體積平均減少20%～25%，而MCI患者海馬體積平均減少10%～15%［15］。在AD尤其MCI早期階段，采用視覺評估病理性海馬萎縮是很困難的，從而降低了海馬萎縮早期診斷AD的敏感度。自動化海馬體積評估方法已被開發(fā)出來，但是未得到廣泛應用［16］。由于缺乏標準化測量海馬體積的方法而限制了海馬萎縮這一生物標志物在臨床實踐中的應用。采用計算機評估整個大腦的局灶性體積減少或皮質(zhì)厚度減少的研究發(fā)現(xiàn)，AD可累及其他特定腦區(qū)，如楔前葉和側(cè)頂葉，這些AD累及的特定腦區(qū)與認知能力下降的嚴重程度相關［17］。

18 F?FDG PET顯示海馬或者內(nèi)側(cè)顳葉、后扣帶回、楔前葉和側(cè)顳皮層特征性低代謝，其中最可靠的AD早期變化是后扣帶皮層低代謝［18?19］。上述腦區(qū)表現(xiàn)為輕微低代謝的MCI患者容易進展成臨床AD，而進展期AD常累及額葉。長期以來，人們一直認為AD病程中代謝異常會比MR可測量的異常出現(xiàn)更早，但最近的證據(jù)表明這些神經(jīng)退行性變的生物標志物的改變可能會同時發(fā)生［20］。典型的遺忘型AD，通常是大腦雙側(cè)代謝減低（也可能是不對稱的），但卻不累及基底神經(jīng)節(jié)、軀體感覺皮層和枕葉皮層［19，21］。18 F?FDG PET顯像可以高度靈敏和特異地區(qū)分AD患者與健康對照［5］。

AD還有幾種少見的非典型表現(xiàn)：（1）logopenic變異型原發(fā)性進行性失語（lv?primary progressive a?phasia，lv?PPA），其特點是語言功能障礙，主要是少詞型失語；（2）后皮質(zhì)萎縮，主要特點是視空間障礙；（3）額葉變異型AD，其特點是行為和執(zhí)行功能異常。這些非典型形式約占青年發(fā)病的AD患者的1／3，占晚發(fā)性AD患者的5%［22］。這就使診斷變得困難。神經(jīng)影像技術可以顯示出與這些不典型表現(xiàn)符合的灰質(zhì)萎縮和代謝減低的特定解剖分布。lv?PPA表現(xiàn)為左側(cè)外側(cè)裂或顳頂葉的變化，后皮質(zhì)萎縮則和頂枕葉異常有關［23］。

2.3 路易體癡呆（DLB） DLB是第2種最常見的神經(jīng)退行性癡呆。與帕金森病相似，DLB病理可見包含共核蛋白的路易體。DLB與帕金森病癡呆的臨床區(qū)別在于其癡呆癥狀的發(fā)生早于帕金森運動癥狀的出現(xiàn)，或者癡呆在出現(xiàn)帕金森運動癥狀后1年內(nèi)發(fā)生［24］。有70%～80%的DLB患者腦內(nèi)有淀粉樣斑塊［25］，多數(shù)情況下符合混合性DLB?AD病理診斷標準。DLB的核心臨床特征是帕金森樣癥狀、波動性認知障礙和視幻覺。認知和行為特征包括執(zhí)行功能、注意力和視空間能力的異常，以及幻覺、抑郁和焦慮［24］。

DLB患者的結(jié)構性核磁共振成像結(jié)果存在變異性。DLB患者的皮質(zhì)萎縮可能是由于與AD共病導致，因為研究表明不伴有AD的DLB患者的腦容量包括顳中葉均和健康對照組相似［26］。DLB患者的18 F?FDG PET顯像發(fā)現(xiàn)：除內(nèi)側(cè)顳葉未累及外，枕葉表現(xiàn)為明顯低代謝，還可累及與AD相同的腦區(qū)如后扣帶皮層、顳頂皮層，以及輕微影響額葉皮質(zhì)代謝［21，27］。癡呆越嚴重，代謝減低的腦區(qū)越大［27］。DLB的淀粉樣蛋白PET顯像多為陽性，而帕金森病癡呆的淀粉樣蛋白PET顯像多為陰性［25］。與其他神經(jīng)退行性癡呆不同，多巴胺能系統(tǒng)的PET和SPECT成像顯示DLB患者的紋狀體對示蹤劑攝取異常減少［28］。

2.4 額顳葉變性（FTLD） FTLD是一組以進行性精神行為異常、執(zhí)行功能障礙和語言損害為主要特征的癡呆癥候群，發(fā)病率僅次于AD和DLB，其病理特征為選擇性的額葉和（或）顳葉進行性萎縮。FTLD的病因尚未明確，在臨床、病理和遺傳方面具有異質(zhì)性。根據(jù)其臨床特征，國際上目前將FTLD分為3種主要的臨床亞型：行為變異型額顳葉癡呆（behavioral variant offronto?temporal dementia，bvFTD）、進行性非流利性失語（progressive non?fluent aphasia，PNFA）和語義癡呆（semantic dimentia，SD）。bvFTD是最常見的亞型，臨床表現(xiàn)以人格改變和社會行為異常、執(zhí)行功能損害為最早、最突出的癥狀。SD和PNFA可歸為原發(fā)性進行性失語（primary progressive aphasia，PPA）。此外，F(xiàn)TLD可與進行性核上性麻痹、皮質(zhì)基底節(jié)綜合征、運動神經(jīng)元病或肌萎縮性側(cè)索硬化等神經(jīng)退行性疾病并存。額顳葉變性多發(fā)生于老年前期，而AD多發(fā)生于老年晚期。

FTLD核磁共振影像顯示額葉和前顳葉萎縮，嚴重的萎縮可以導致腦回呈刀削樣外觀。FTLD的不同亞型腦萎縮情況不同。bvFTD患者的前額葉局限性腦萎縮顯著，病變可對稱或不對稱。PPA患者可見左側(cè)前外側(cè)裂區(qū)局限性萎縮，尤其是左腹外側(cè)前額葉皮層萎縮。SD可見前顳葉萎縮，優(yōu)勢側(cè)重于非優(yōu)勢側(cè)。腦萎縮多是不對稱的，PPA的腦萎縮左側(cè)常較右側(cè)嚴重［29］。

18 F?FDG PET可顯示相應部位代謝降低，較MRI出現(xiàn)更早。行為變異FTLD提示額葉代謝顯著降低，有時還有扣帶前回和前顳葉低代謝表現(xiàn)［30］。SD表現(xiàn)為兩側(cè)不對稱的顯著的前顳葉代謝降低［31］。而PNFA則表現(xiàn)為顯著的非對稱性左前外側(cè)裂皮質(zhì)低代謝［32］。雖然FTLD常常表現(xiàn)為額葉代謝減退，但是極少數(shù)FTLD病例也可以表現(xiàn)為AD樣的代謝降低模式。此外，盡管FTLD患者的淀粉樣蛋白PET顯像理論上應該是陰性的，但是有一小部分患者淀粉樣蛋白PET顯像陽性，且這種陽性顯影率在不同的FTLD亞型是不一樣的。研究者認為這些陽性顯影表明患者存在AD和FTLD共病，或者更可能的是病因診斷錯誤［33］。

有一些不太常見的病因包括進行性核上性麻痹和皮質(zhì)基底節(jié)變性均可以導致神經(jīng)退行性癡呆。進行性核上性麻痹的特點是眼球運動的異常、步態(tài)不穩(wěn)、運動減少、視空間和語言障礙。核磁共振成像可見顯著的中腦萎縮而導致所謂的蜂鳥外觀，還可引起腦干以及腦橋、丘腦、紋狀體和輕度的額葉皮質(zhì)萎縮，小腦上腳萎縮為其特征表現(xiàn)。18F?FDG PET顯示前額葉和主要或輔助運動皮層的代謝對稱性減低以及深部核團和中腦代謝減低［21］。皮質(zhì)基底節(jié)變性常表現(xiàn)出一組所謂的皮質(zhì)基底節(jié)綜合癥的臨床癥狀，包括不典型帕金森癥、失用、步態(tài)障礙、皮質(zhì)性感覺缺損、肌陣攣、異己手等。皮質(zhì)基底節(jié)變性有不對稱性額頂葉萎縮，并可累及中央旁和旁矢狀面的結(jié)構［34］。18 F?FDG PET顯像發(fā)現(xiàn)運動癥狀明顯側(cè)的對側(cè)顳頂葉皮層、感覺運動皮層、前額葉皮層、尾狀核以及丘腦的非對稱性代謝減低；非對稱性和感覺運動皮層受累是其相對獨特的表現(xiàn)［21］。皮質(zhì)基底節(jié)綜合征的診斷缺乏特異性，因為其他FTLP相關疾病或者AD也可出現(xiàn)此癥狀。典型皮質(zhì)基底節(jié)變性可表現(xiàn)為類似于進行性核上性麻痹和PNFA等疾病的癥狀［35］。

2.5 非神經(jīng)變性病癡呆 MR顯像在癡呆鑒別診斷尤其是非神經(jīng)變性病癡呆和神經(jīng)變性病癡呆的鑒別診斷中具有重要意義。血管性癡呆或者血管性認知損害是癡呆的第2大病因。盡管大面積腦梗死可以導致癡呆，但是血管性癡呆的典型病因仍然是嚴重的小血管病性腦缺血和腔隙性腦梗死。腦室擴大可提示正常壓力性腦積水。散發(fā)克雅氏病的特征表現(xiàn)是皮質(zhì)、基底節(jié)和內(nèi)側(cè)丘腦水彌散受限，相應腦區(qū)在液體反轉(zhuǎn)恢復成像序列（FLAIR）時可見異常。其他疾病如副腫瘤綜合征、感染和炎癥均可導致腦萎縮和癡呆，這些疾病可通過MR影像鑒別。

3 結(jié)論

神經(jīng)影像學檢查有助于神經(jīng)退行性癡呆與認知能力下降患者更早期準確的診斷和預后判斷。AD患者存在一個有序的影像生物標志物的變化過程，即疾病早期出現(xiàn)淀粉樣蛋白PET顯像的異常，隨后核磁共振結(jié)構成像和18 F?FDG PET顯像的定量測定可以發(fā)現(xiàn)神經(jīng)變性的各種異常［22］。以后的研究有必要進一步驗證聯(lián)合多種生物標志物來提高診斷準確度。選擇適當?shù)?、多模態(tài)MR影像和PET影像有可能改善神經(jīng)退行性癡呆患者的診斷和管理。

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10.3969／j.issn.1003?9198.2015.04.003

2015?02?26）

210029江蘇省南京市，南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年神經(jīng)科