他汀類藥物對(duì)肝細(xì)胞癌的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

張 寧 綜述，趙彩彥 審校

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球男性中第五大常見癌癥，在最常見的癌癥死亡病因中居第二位，全球每年發(fā)病人數(shù)約50萬[1]其中約50%發(fā)生于中國(guó)。HCC的主要病因?yàn)橐倚透窝撞《荆℉epatitis B virus，HBV）慢性感染與丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）慢性感染、非酒精性脂肪性肝病、酗酒。據(jù)臨床觀察，HCC的生長(zhǎng)關(guān)鍵依賴于膽固醇[2]。他汀類藥物是近二十年來發(fā)現(xiàn)的一類新型調(diào)脂藥物，該類藥物包括美伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀等。此類藥物通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶羥甲基戊二酰輔酶A（Hydroxymethylglutaryl-Coenzyme A，HMG-CoA）還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)甲羥戊酸（Mevalonic acid，MVA）代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面（主要為肝細(xì)胞）低密度脂蛋白受體數(shù)量和活性增加、使血清膽固醇清除增加、水平降低，從而起到調(diào)脂作用。近年來研究表明，他汀類藥物可通過其非脂相關(guān)影響發(fā)揮抗腫瘤作用，主要通過抑制HMG-CoA還原酶而減少甲羥戊酸及其膽固醇、長(zhǎng)醇、泛醌、焦磷酸法尼酯等下游產(chǎn)物的生成，進(jìn)而影響細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、凋亡、增殖，從而起到調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的作用。近期研究表明，他汀類藥物的應(yīng)用可降低HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[3～5]。他汀類藥物具有潛在的抗癌活性，但其抗癌作用的機(jī)制尚不明確，本文將對(duì)他汀類藥物抗癌作用及可能機(jī)制做一綜述。

1 他汀類藥物與肝細(xì)胞癌的相關(guān)研究

1.1 他汀類藥物 與不同病因基礎(chǔ)上的HCC間的關(guān)系 HCC患者容易與糖尿病、肝硬化、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎等并發(fā)。相關(guān)研究表明：他汀類藥物的應(yīng)用與HCC發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)[3～5]。糖尿病患者應(yīng)用他汀類藥物組比未應(yīng)用他汀類藥物組，HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降低26%[5]。另外，應(yīng)用他汀類藥物者比未應(yīng)用他汀類藥物者的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可下降38%[3]，但在臨床上慢性肝臟疾病患者很少應(yīng)用他汀類藥物，因?yàn)樗☆愃幬锎嬖跐撛诘母喂δ軗p傷[6]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，無慢性肝臟疾病基礎(chǔ)者，應(yīng)用他汀類藥物后，其HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了22%；而慢病肝臟疾病患者，應(yīng)用他汀類藥物后，其HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)下降了59%[7]。提示他汀類藥物應(yīng)用于慢性肝臟疾病的患者，其發(fā)生HCC風(fēng)險(xiǎn)是降低的[4]。

他汀類藥物對(duì)肝細(xì)胞癌的抑制作用主要是通過影響膽固醇代謝途徑而發(fā)揮作用的。在我國(guó)，肝細(xì)胞癌主要病因?yàn)镠BV和HCV慢性感染。HBV或HCV慢性感染的患者發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)較高，因?yàn)槠溲逯械兔芏戎鞍缀涂偰懝檀妓捷^高[8，9]。他汀類藥物通過抑制膽固醇合成和HBV復(fù)制，可能使患者產(chǎn)生抗-HBV[10]。他汀類藥物還可抑制HCV復(fù)制。HCV是人體內(nèi)需要脂肪進(jìn)行復(fù)制的多種病毒之一，它需要肝臟中的脂肪滴來形成新的病毒顆粒，這一過程引起脂肪在肝臟的積累并最終導(dǎo)致慢性的器官功能障礙。他汀類藥物能夠減小肝細(xì)胞中脂肪滴的大小，來阻止HCV的定殖及感染其它細(xì)胞。他汀類藥物通過對(duì)膽固醇代謝途徑關(guān)鍵酶的抑制，抑制HCV復(fù)制,從而阻斷病毒的生命周期，使它不能夠傳播及造成肝臟的進(jìn)一步損害[11，12]。并且研究表明，經(jīng)聚乙二醇干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的慢性丙型病毒性肝炎的患者，應(yīng)用他汀類藥物后能獲得更高的持久病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）率，從而減少 HCC發(fā)生，甚至使晚期HCC患者延長(zhǎng)生存期[13～15]。

1.2 不同種類、不同劑量的他汀類藥物與HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系 一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示：慢性乙型病毒性肝炎患者，經(jīng)高劑量、長(zhǎng)療程的他汀類藥物治療后，有利于防止HCC的發(fā)生[4]。類似的研究表明，應(yīng)用他汀類藥物超過6個(gè)月后，其HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是降低的，雖然在最高劑量、長(zhǎng)療程組與最低劑量、短療程組之間未見明顯差別[5]。也有研究表明，不同的劑量、療程的他汀類藥物各組間在減少HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上并無顯著差別[3，16]。然而，他汀類藥物的劑量與癌細(xì)胞的生長(zhǎng)之間可能確實(shí)存在相關(guān)聯(lián)系。一項(xiàng)體內(nèi)試驗(yàn)表明：低劑量的他汀類藥物可促進(jìn)血管形成，高劑量的他汀類藥物可抑制血管形成[17]。而另一項(xiàng)研究表明：應(yīng)用低劑量普伐他汀不利于肝癌結(jié)節(jié)的生長(zhǎng)[18]，而高劑量洛伐他汀則使HCC發(fā)生率明顯升高[19]。

脂溶性他汀類藥物（如洛伐他汀、辛伐他?。┍人苄运☆愃幬铮ㄈ缙辗ニ。┰诨瘜W(xué)預(yù)防方面更具優(yōu)勢(shì)，因?yàn)榍罢呔哂泻芎玫闹苄院湍B透性[20]。有研究表明水溶性他汀類藥物與脂溶性他汀類藥物在減少HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)發(fā)面并無顯著差別[4]，兩項(xiàng)關(guān)于癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與他汀類藥物種類關(guān)系的meta分析也表明：水溶性他汀類藥物與脂溶性他汀類藥物在癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)方面并無差異[21，22]。

2 他汀類藥物的抗癌機(jī)制

他汀類藥物的抗腫瘤機(jī)制尚未完全明確，目前研究多集中在他汀類藥物抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及分化、抗血管形成、降低腫瘤細(xì)胞侵襲性、影響細(xì)胞周期、阻滯小G蛋白異戊二烯化、影響信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等方面。雖然近年來關(guān)于他汀類藥物抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及體外實(shí)驗(yàn)研究資料較多，但其作用的確切分子機(jī)制尚不完全清楚，根據(jù)已有的資料，認(rèn)為可能存在以下幾種機(jī)制。

2.1 依賴HMG-CoA還原酶途徑 他汀類藥物通過抑制HMG-CoA還原酶活性，抑制了MVA途徑，蛋白質(zhì)異戊二烯化所需的焦磷酸法尼酯（farnesyl pyrophosphate，F(xiàn)PP）和焦磷酸牻牛兒基牻牛兒酯（geranylgeranyl pyrophosphat，GGPP）合成受抑，導(dǎo)致一些蛋白的異戊二烯化受阻，從而引發(fā)一系列生物學(xué)效應(yīng)。與他汀類藥物抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡有關(guān)的異戊二烯化蛋白主要有：Ras蛋白、Rho GTPases蛋白以及核纖層蛋白等。

修飾蛋白質(zhì)的異戊二烯基團(tuán)有兩種：即法尼基和牻牛兒基牻牛兒基。Ras蛋白的異戊烯化即：通過法尼基蛋白轉(zhuǎn)移酶（farnesyltransferase，F(xiàn)PTase）、香葉脂蛋白轉(zhuǎn)移酶和 FPTase抑制劑介導(dǎo)[23]，F(xiàn)PTase把FPP上的法尼基轉(zhuǎn)到Ras蛋白C端的Cys殘基上。小G蛋白超家族的另一成員Rho也以類似途徑進(jìn)行類戊烯化。

2.1.1 Ras/MAPK途徑 生長(zhǎng)因子受體介導(dǎo)的Ras/MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑是諸多信號(hào)途徑中與細(xì)胞增殖、分化密切相關(guān)的重要信號(hào)途徑。上皮生長(zhǎng)因子和血小板源性生長(zhǎng)因子等細(xì)胞外信號(hào)通過Ras將生物信息轉(zhuǎn)到核內(nèi)，這些生長(zhǎng)因子結(jié)合膜上的酪氨酸激酶受體導(dǎo)致信號(hào)蛋白如細(xì)胞質(zhì)GRB-2復(fù)合物和Ras交換子（Son of Sevenless1，SOS-1）src同源結(jié)構(gòu)域 2（Src-homology domain 2，SH-2）上的蘇氨酸自身磷酸化，SOS-1催化Ras上的GDP和GTP交換，激活Ras。Ras在胞質(zhì)中法尼基化后錨定細(xì)胞膜上[24]，法尼基化的Ras引導(dǎo)Raf-1錨定細(xì)胞膜，與脂質(zhì)層作用，暴露其激酶活性而被激活[25]。Raf-1為絲裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinases kine，MAPKK），磷酸化并活化 MAPKK。MAPK一旦激活，磷酸化多種底物，包括膜蛋白、胞質(zhì)酶和核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子。他汀類藥物通過抑制Ras的膜定位而使Ras積聚于胞漿內(nèi)，影響Ras的活化，進(jìn)而抑制激活蛋白激酶B的激活，影響癌細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2.1.2 Rho/ROCK途徑 絲氨酸/蘇氨酸Rho激酶（ROCK）能介導(dǎo)RhoA的多種功能，如與細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、擴(kuò)散有關(guān)的肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維和粘著斑的形成。ROCK對(duì)RhoA的連續(xù)激活和Ras轉(zhuǎn)化表型的維持起重要作用，與細(xì)胞骨架的重組及轉(zhuǎn)錄等多種細(xì)胞功能有關(guān)。Rho屬于Ras超家族成員，他汀類藥物通過相似的機(jī)制，抑制其錨定于細(xì)胞膜發(fā)揮作用。研究表明，和辛伐他汀作用類似的ROCK抑制劑Y-27632能抑制高侵襲能力的乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞株增殖和侵襲[26]。此外，Rho可下調(diào)核因子κB的轉(zhuǎn)錄活性，而κB是腫瘤高侵襲力、預(yù)后差的標(biāo)志之一，可上調(diào)許多侵襲相關(guān)基因如：尿激酶纖溶酶原激活劑（urokinase plasminogen activator，uPA）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloproteinase，MMP-9）的表達(dá)。周圍基質(zhì)的降解是腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的重要前提，MMP起重要作用。MMP是一類特異的蛋白水解酶類，腫瘤血管通過MMP使內(nèi)皮細(xì)胞向周圍組織侵入。研究證實(shí)MMP-2、MMP-9在血管形成過程中發(fā)揮重要作用。uPA及其抑制劑PAI是又一重要的連接血管生成與腫瘤轉(zhuǎn)移的蛋白水解酶系統(tǒng)。uPA通過降解胞外基質(zhì)、介導(dǎo)細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，在腫瘤發(fā)生、轉(zhuǎn)移和血管生成中發(fā)揮作用。西伐他汀能通過Rho而抑制核因子κB的活性，使uPA、MMP-9表達(dá)下降，發(fā)揮抗侵襲轉(zhuǎn)移、抗血管生成等作用[26]。辛伐他汀通過劑量依賴方法，抑制腫瘤細(xì)胞在HepG2與Huh7內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)與粘附，使整合素和ROCK-Ⅰ表達(dá)下降[27]。

2.1.3 PI-3K/AKT/HMG-CoA還原酶途徑 PI-3K對(duì)AKT的活化導(dǎo)致凋亡前信號(hào)的抑制，促進(jìn)生存信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)[28]?；罨腜I-3K/AKT誘導(dǎo)c-myc和bcl-2調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄、細(xì)胞周期，還能抑制細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，AKT的激活抑制轉(zhuǎn)基因鼠乳腺上皮細(xì)胞的凋亡，加速腫瘤的形成[29]。辛伐他汀在實(shí)驗(yàn)中能快速降解AKT的磷酸化[30]，抑制PI-3K/AKT途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PI-3K還可通過ErbB-2受體介導(dǎo)，在mRNA水平上對(duì)HMG CoA還原酶進(jìn)行調(diào)節(jié)[31]。他汀類藥物可同時(shí)抑制PI-3K/AKT途徑的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和HMG CoA還原酶活性，通過雙重阻斷干擾PI-3K的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而實(shí)現(xiàn)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)。

以上三條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路均與甲羥戊酸通路的阻斷有關(guān)，特別是抑制類異戊二烯代謝產(chǎn)物的形成而發(fā)揮作用的。STAT途徑可能獨(dú)立于甲羥戊酸代謝途徑，他汀類藥物不依賴HMG CoA還原酶，通過此通徑發(fā)揮抗HCC作用。

2.2 HMG CoA還原酶非依賴途徑 IL-6-STAT3途徑:白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）是一種具有廣泛免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子，主要介導(dǎo)Ras-MAPK（絲裂原激活的蛋白激酶）級(jí)聯(lián)反應(yīng)途徑和Jak-STAT（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子）途徑。IL-6是HCC的一個(gè)理想生化靶標(biāo)，IL-6可激活STAT3，STAT3重要靶基因產(chǎn)物包括抗凋亡蛋白（Bcl-xl、Bcl-2等）、增殖相關(guān)蛋白（Cyclin D1和Myc等）及促血管發(fā)生因子（vascular endothelial growth factor，VEGF等），各種因子與其特異性受體結(jié)合后，通過不同的方式引起STAT3磷酸化活化。細(xì)胞周期受細(xì)胞周期蛋白（cyclin）、細(xì)胞周期蛋白依賴激酶和細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制物的精密調(diào)控，正常的基因表達(dá)是細(xì)胞生存和維持生理功能的基礎(chǔ)，而腫瘤細(xì)胞的失控性生長(zhǎng)是癌基因和抑癌基因表達(dá)失控的結(jié)果，導(dǎo)致細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)G/S和G/M期關(guān)卡的失調(diào)。

Cyclin D1是細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)換的正向調(diào)節(jié)因子，是G1期細(xì)胞增殖信號(hào)的關(guān)鍵蛋白。Cyclin D1過度表達(dá)使細(xì)胞周期G1/S期轉(zhuǎn)換時(shí)間過短，促使細(xì)胞轉(zhuǎn)換速度，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控[32]。STAT3通路的異?；罨斐煽沟蛲龅鞍譈cl-2、細(xì)胞周期蛋白Cyclin D1及促血管發(fā)生因子（VEGF）表達(dá)顯著增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、增殖失衡而引起腫瘤的發(fā)生，同時(shí)這些信號(hào)通路持續(xù)或異常激活往往會(huì)刺激血管新生，促進(jìn)腫瘤發(fā)生浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移[33～35]。STAT-3直接影響細(xì)胞增殖，分化和血管生成。IL-6-STAT3是介導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄的主要通路[36]。IL-6介導(dǎo)的HCC的藥物治療，主要是通過對(duì)IL-6-STAT3通路的抑制[37]。他汀類藥物通過影響IL-6-介導(dǎo)的通路，引起 c反應(yīng)蛋白減少，抑制肝細(xì)胞蛋白質(zhì)的產(chǎn)生[38]。有證據(jù)表明，他汀類藥物對(duì)STAT途徑的影響主要是影響血管形成，而非腫瘤組織[39，40]，對(duì)此，有待進(jìn)一步研究。

他汀類藥物的抗腫瘤作用主要是干擾了細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并在蛋白質(zhì)和基因水平上得到一定證實(shí)。另外，抑制腫瘤血管形成是腫瘤研究的另一熱門領(lǐng)域，腫瘤的生長(zhǎng)依賴于新生血管的形成，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）在生理和病理的血管形成過程中都起著重要作用。有研究證實(shí)，HCC癌組織VEGF的表達(dá)與癌灶大小、鏡下癌栓以及腫瘤TNM分期密切相關(guān)。表明HCC癌組織VEGF表達(dá)增加可促進(jìn)腫瘤微血管的形成，并與腫瘤快速增長(zhǎng)、肝內(nèi)及遠(yuǎn)處播散轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。目前認(rèn)為VEGF誘導(dǎo)腫瘤血管新生的作用機(jī)制有：（1）VEGF可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖；（2）是新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凋亡因子；（3）VEGF可以增加血管通透性，促進(jìn)血漿蛋白外滲形成纖維素支架，從而為內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和血管的生長(zhǎng)提供支持；（4）VEGF還可以激活蛋白水解酶系統(tǒng)，包括尿激酶及基質(zhì)金屬蛋白酶，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而促進(jìn)血管新生。

此外，他汀類藥物還具有放射增敏及化學(xué)預(yù)防的作用。處于不同細(xì)胞周期的腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性有顯著差異，當(dāng)細(xì)胞處于G1、G2-M期時(shí)對(duì)放射線敏感性最好并誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，細(xì)胞處于S期時(shí)則表現(xiàn)為抵抗。他汀類藥物可阻滯細(xì)胞于G1晚期，從而增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。體外研究觀察到他汀類藥物與其他抗癌藥物（如5-FU、順鉑、阿糖胞苷等）有協(xié)同作用[41]，并能減少化療藥物用量及毒副作用。

3 展望

他汀類藥物通過對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的干擾，從而在抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡及分化、抗血管生成、降低腫瘤細(xì)胞侵襲性、影響細(xì)胞周期等方面發(fā)揮抗腫瘤作用。在細(xì)胞信號(hào)網(wǎng)絡(luò)間可能存在相互作用，這些人工系統(tǒng)是否可以確切反映這些分子和通路在自然生理狀態(tài)下的功能尚需進(jìn)一步研究。他汀類藥物抑制血管形成的作用在腫瘤組織中是否有效尚缺乏依據(jù)，機(jī)制也有待闡明。

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