血紅素加氧酶-1在慢性肝病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展*

嵇小琴 綜述，李 磊 審校

血紅素加氧酶（Heme oxygenase-1，HO-1），也稱為熱休克蛋白32，是催化血紅素代謝第一步反應(yīng)的酶，也是該反應(yīng)體系的限速酶，催化血紅素分解為等摩爾的膽綠素、一氧化碳（Carbon monoxide，CO）和游離鐵。膽綠素在膽綠素還原酶的作用下生成膽紅素。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)HO-1除了具有已知的參與血紅素代謝、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗凋亡、抗氧化應(yīng)激等作用外[1～3]，還在多種肝臟疾病的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。本文就HO-1在慢性肝病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展作一綜述。

1 HO-1的生物學(xué)特性

編碼人HO的基因全長(zhǎng)約14 kb，由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成。5’端區(qū)域無(wú)TATA或CAAT盒，但在轉(zhuǎn)錄起始部位上游 21 bp處有一類似TATA盒的區(qū)域稱為ATAAAT盒。迄今為止，在哺乳動(dòng)物中共發(fā)現(xiàn)該酶具有三種亞型存在，分別為HO-1、HO-2和HO-3。HO-1作為HO的同工酶之一，其編碼基因全長(zhǎng)為68 kb，其啟動(dòng)子序列包括許多順式作用元件，如應(yīng)力效應(yīng)元件、熱激元件、低氧效應(yīng)元件、金屬效應(yīng)元件、負(fù)調(diào)控元件，CAAT/增強(qiáng)子結(jié)合蛋白結(jié)合位點(diǎn)和NF-κB結(jié)合位點(diǎn)。HO-1基因轉(zhuǎn)錄可調(diào)節(jié)多種轉(zhuǎn)錄因子如AP-1、Nrf2、Bach1、HIF-1和 ATF-2。

人類HO-1分子含有288個(gè)氨基酸，分子量約為32.8 KDa。HO-2主要表達(dá)于腦和睪丸組織中，代表組成性表達(dá)的HO。HO-3催化血紅素降解作用微弱，無(wú)法通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生。HO-1為HO的可誘導(dǎo)型，在大多數(shù)組織和細(xì)胞中均有基礎(chǔ)表達(dá)，可以在多種廣泛的氧化應(yīng)激刺激作用下而大量表達(dá)[4，5]。鑒于其調(diào)控模式，HO-1的誘導(dǎo)表達(dá)一般也被認(rèn)為是一種針對(duì)氧化應(yīng)激毒性的適應(yīng)性細(xì)胞反應(yīng)過(guò)程[6]。后來(lái)研究發(fā)現(xiàn)HO-1還具有重要的免疫調(diào)節(jié)和抗炎功能，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中上調(diào)HO-1表達(dá)后可以抑制補(bǔ)體依賴的炎癥反應(yīng)。此外，還發(fā)現(xiàn)在HO-1基因敲除小鼠在內(nèi)毒素作用下易罹患膿毒血癥，而HO-2基因敲除小鼠則免疫功能正常。一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，靶向誘導(dǎo)HO-1過(guò)表達(dá)有利于炎癥的控制。目前，HO-1分子在免疫應(yīng)答反應(yīng)中的重要作用正在成為研究的熱點(diǎn)[7，8]。HO-1分子可由多種物質(zhì)誘導(dǎo)表達(dá)：對(duì)乙酰氨基酚、四氯化碳、氟烷/異氟烷以及鈷原卟啉（Cobalt protoporphyrin-IX，CoPP）、氯化鈷等重金屬化合物等[9]。目前認(rèn)為HO-1主要是通過(guò)其代謝產(chǎn)物發(fā)揮作用的。

2 HO-1與病毒性肝炎

2.1 HO-1與乙型肝炎 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染是全世界范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。由HBV感染導(dǎo)致的慢性肝炎、肝硬化和原發(fā)性肝癌等是我國(guó)目前肝病譜的主要組成部分。近10余年來(lái)，抗HBV藥物研究取得了突破性的進(jìn)展，HBV感染相關(guān)肝病的預(yù)后明顯改善。另由于計(jì)劃免疫在我國(guó)的廣泛開(kāi)展，新發(fā)HBV感染率明顯降低。但由于我國(guó)HBV感染人口基數(shù)巨大，而現(xiàn)有的藥物無(wú)法有效清除體內(nèi)HBV，由其導(dǎo)致的相關(guān)終末期肝病將是我國(guó)今后相當(dāng)長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)肝病相關(guān)死亡的主要原因。近年來(lái)，有關(guān)HO-1和病毒之間的相互作用的研究主要集中在HIV等非嗜肝病毒方面。在嗜肝病毒方面的研究也主要集中在丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染領(lǐng)域，在HBV感染領(lǐng)域研究尚少。但現(xiàn)有的研究結(jié)果提示HO-1除了具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用外，還通過(guò)多種途徑參與了抑制HBV復(fù)制的過(guò)程，具有重大的研究?jī)r(jià)值。

早期的一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)慢性HBV感染患者肝臟組織進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于非HBV感染者，其HO-1表達(dá)明顯上調(diào)[10]。Protzer U et al在急性HBV感染小鼠模型和HBV轉(zhuǎn)基因小鼠模型中分別觀察了調(diào)控HO-1表達(dá)對(duì)急性和慢性HBV感染過(guò)程和HBV復(fù)制生活周期的影響，發(fā)現(xiàn)HO-1具有直接抗HBV作用[11]。給急性HBV感染小鼠腹腔注射HO-1誘導(dǎo)劑CoPP后發(fā)現(xiàn)，肝內(nèi)炎癥明顯減輕，同時(shí)HBV復(fù)制受到顯著抑制。隨后研究者分別在HBV轉(zhuǎn)染細(xì)胞系和轉(zhuǎn)基因小鼠對(duì)HO-1抗HBV的作用進(jìn)行了驗(yàn)證并探討了其作用機(jī)制。一系列的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明HO-1主要通過(guò)影響HBV核心蛋白的穩(wěn)定性，阻斷HBV共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（Covalently closed circular DNA，cccDNA）轉(zhuǎn)錄后各環(huán)節(jié)?；谠摍C(jī)制，上調(diào)HO-1在肝內(nèi)的表達(dá)，除了具有抗炎、抑制HBV復(fù)制的作用外，還可以加速耗竭肝細(xì)胞內(nèi)HBV cccDNA庫(kù)，因此具有重大的研究?jī)r(jià)值。國(guó)內(nèi)的研究者在高壓尾靜脈注射急性HBV感染小鼠模型上也進(jìn)一步證實(shí)了HO-1的直接抗HBV作用[12]。

在HO-1抗HIV的機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，血紅素可以通過(guò)特異性地與逆轉(zhuǎn)錄酶的特定區(qū)段結(jié)合，而達(dá)到阻斷病毒復(fù)制的效果。盡管HBV為DNA病毒，但其在復(fù)制周期中也存在以前基因組RNA為模板的逆轉(zhuǎn)錄過(guò)程，是否血紅素也可以通過(guò)類似的途徑發(fā)揮作用，Lin L et al[13]通過(guò)研究予以了證實(shí)。血紅素可以與HBV前基因組RNA上的Epsilon區(qū)段結(jié)合，從而阻斷逆轉(zhuǎn)錄酶作為引物啟動(dòng)HBV復(fù)制的初始階段。血紅素的結(jié)合位點(diǎn)位于逆轉(zhuǎn)錄酶的N末端，且在嗜肝病毒中該區(qū)段相對(duì)保守。此外，原卟啉游離堿以及膽綠素可能也通過(guò)一定的通路發(fā)揮抗HBV的作用，但其具體機(jī)制仍待進(jìn)一步研究明確。

以上研究均表明，HO-1系統(tǒng)參與了機(jī)體抗HBV感染的過(guò)程，HO-1的誘導(dǎo)劑有望成為人類抗HBV藥物研究和篩選的理想選擇之一。

2.2 HO-1與丙型肝炎 早期通過(guò)對(duì)HCV感染者肝組織的研究發(fā)現(xiàn)血紅素及其酶催化產(chǎn)物可以與HCV發(fā)生相互作用。后續(xù)的一系列研究證實(shí)了HCV可特異性上調(diào)HO-1的表達(dá)，但其機(jī)制尚不清楚。HO-1過(guò)表達(dá)可以增加氧化應(yīng)激對(duì)HCV復(fù)制子細(xì)胞的毒性作用[14]。研究發(fā)現(xiàn)HO-1的代謝產(chǎn)物鐵離子，可以通過(guò)二價(jià)陽(yáng)離子與HCV聚合酶高親和力結(jié)合，從而抑制病毒復(fù)制[15]。游離鐵離子的抗HCV作用在后續(xù)的研究中也得到了進(jìn)一步的驗(yàn)證[14，16]。然而，由于鐵載荷增加本身也具有致肝細(xì)胞毒性的作用，因而其抗HCV作用在HO-1系統(tǒng)抗HCV機(jī)制中的作用不得不重新進(jìn)行評(píng)估。近年來(lái)，Zhu Z et al在體外HCV復(fù)制子模型中研究發(fā)現(xiàn)，HO-1的另一產(chǎn)物膽綠素在抗HCV過(guò)程中可能發(fā)揮著更為重要的作用，其可能作用機(jī)制為抑制HCV NS3/4A蛋白酶活性[17]。與血紅素和鋅原卟啉具有類似結(jié)構(gòu)的其它卟啉類物質(zhì)也被證實(shí)可以通過(guò)誘導(dǎo)HO-1表達(dá)而發(fā)揮抗病毒效應(yīng)[18]。Lehmann E et al[19]研究發(fā)現(xiàn)膽綠素通過(guò)誘導(dǎo)HCV復(fù)制子細(xì)胞內(nèi)I型干擾素的產(chǎn)生而發(fā)揮抗病毒作用，盡管其機(jī)制仍不清楚。誘導(dǎo)HO-1對(duì)于IRF3和NF-κB的活化及在核內(nèi)的聚集過(guò)程是必須的，而這正是I型干擾素產(chǎn)生的前提之一[20]。后續(xù)的一些研究發(fā)現(xiàn)血紅素及其相似的四吡咯類物質(zhì)可能還具有通過(guò)促進(jìn)機(jī)體先天免疫系統(tǒng)而發(fā)揮積極作用[21]。

3 HO-1與肝纖維化

肝臟不僅是在調(diào)節(jié)機(jī)體代謝中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在對(duì)內(nèi)外源性的各種毒素的處理過(guò)程中也具有關(guān)鍵作用。肝纖維化主要是由于慢性乙型/丙型肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病、非酒精性脂肪肝等引起。盡管其原因多種多樣，但在早期都具有相似的炎癥過(guò)程，可導(dǎo)致肝纖維化并最終進(jìn)展為終末期肝病。肝纖維化為肝臟對(duì)重復(fù)損傷修復(fù)應(yīng)答的結(jié)果。如果損傷持續(xù)存在，則導(dǎo)致肝細(xì)胞無(wú)法有效再生并發(fā)生纖維化，其中肝星狀細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)而在肝纖維化發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[22]。

在埃及有人通過(guò)對(duì)慢性肝病患者外周血細(xì)胞HO-1 mRNA水平進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，慢性肝病中其水平明顯增加，且與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其中在肝硬化患者中其水平尤其高，因此作者認(rèn)為HO-1在保護(hù)氧化應(yīng)激導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的過(guò)程中發(fā)揮重要作用，推測(cè)可以通過(guò)誘導(dǎo)HO-1表達(dá)來(lái)達(dá)到保護(hù)肝臟的作用[23]。然而，關(guān)于HO-1在肝纖維化過(guò)程中的作用目前還存在諸多爭(zhēng)議。

Guo SB et al[24]研究發(fā)現(xiàn)奧曲肽可以通過(guò)抑制大鼠肝內(nèi)HO-1的過(guò)表達(dá)而抑制肝纖維化進(jìn)程。Wang QM et al[25]的研究也證實(shí)通過(guò)Nrf2/Keap通路阻斷HO-1的活性以減少肝內(nèi)鐵沉積和CO水平，有利于改善肝纖維化情況并調(diào)節(jié)門靜脈壓力。Wang F et al[26]發(fā)現(xiàn)增加內(nèi)源性HO-1的表達(dá)可以通過(guò)抑制肝纖維化過(guò)程，其可能的機(jī)制為：保護(hù)肝細(xì)胞；抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和肝星狀細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Yang H et al[27]的研究結(jié)果也證實(shí)HO-1可以通過(guò)增強(qiáng)PPARγ表達(dá)，減少肝內(nèi)NF-κB表達(dá)而發(fā)揮抑制肝纖維化的作用。Barikbin R et al[28]在Mdr2敲除的小鼠體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)HO-1可以通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞浸潤(rùn)和增殖以及通過(guò)TNF受體而減輕肝臟損傷和慢性炎癥。顯著減緩肝纖維化進(jìn)程，抑制肝星狀細(xì)胞活化，并對(duì)已形成的肝纖維化也具有一定程度的逆轉(zhuǎn)作用。此外,還發(fā)現(xiàn)其對(duì)肝癌細(xì)胞增殖和惡性表型也具有抑制作用。

因此，HO-1與肝纖維化的關(guān)系及其具體作用機(jī)制值得進(jìn)一步深入研究，以便通過(guò)適當(dāng)?shù)耐緩秸{(diào)控HO-1而達(dá)到阻斷肝纖維化進(jìn)展的目的。

4 HO-1與肝臟腫瘤

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題，我國(guó)為HCC的高發(fā)區(qū)。作為抗凋亡蛋白之一，HO-1內(nèi)源性過(guò)表達(dá)現(xiàn)象已經(jīng)在多種腫瘤中被證實(shí)，因而推測(cè)其可能具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用。近年來(lái)，不斷有研究報(bào)道HO-1在腫瘤血管生成和轉(zhuǎn)移方面發(fā)揮了重要作用，但其機(jī)制尚不明了。Zou C et al[29]對(duì)HO-1在肝癌轉(zhuǎn)移中的作用進(jìn)行了研究。通過(guò)在不同肝癌細(xì)胞系中HO-1基因差異和下游信號(hào)通路的研究發(fā)現(xiàn)，野生型HO-1過(guò)表達(dá)可以抑制HepG2細(xì)胞的遷移，而HO-1 G143H變異體過(guò)表達(dá)則會(huì)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的遷移。白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）作為介導(dǎo)這一過(guò)程的主要下游分子，其表達(dá)量和腫瘤細(xì)胞遷移均受到HO-1分子的抑制。采用RNA干擾HO-1表達(dá)則可以增加IL-6的表達(dá)和促進(jìn)細(xì)胞的遷移。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)HO-1可以抑制腫瘤的生長(zhǎng)。因此認(rèn)為HO-1可以通過(guò)IL-6抑制HCC細(xì)胞的遷移和生長(zhǎng)。Sass G et al對(duì)HCC患者肝臟組織和正常人肝組織HO-1水平進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)HCC患者表達(dá)明顯升高。在免疫功能正常的嵌合小鼠體內(nèi)證實(shí)阻斷HO-1表達(dá)可以加重肝細(xì)胞損傷和促進(jìn)凋亡，降低增殖活性，抑制腫瘤的生長(zhǎng)，減少腫瘤血管的發(fā)生。據(jù)此認(rèn)為特異性阻斷HO-1有望成為未來(lái)HCC治療的策略之一[30]。

5 HO-1與肝臟缺血再灌注損傷（Ischem ia-reperfusion injury，IRI）

肝移植是終末期肝病最終的解決方案。盡管目前多種因素限制了肝移植的發(fā)展速度，但肝移植已經(jīng)逐漸成為臨床上治療終末期肝病的有效手段。IRI目前仍然是導(dǎo)致移植物損傷、失能并最終導(dǎo)致移植術(shù)后失敗的主要因素。HO-1由于其本身具有的抗炎、抗氧化、抗免疫排斥反應(yīng)等作用，諸多研究證實(shí)其在移植后肝臟缺血再灌注損傷中發(fā)揮了重要作用。

Sun L et al[31]在大鼠體內(nèi)進(jìn)行原位肝移植發(fā)現(xiàn)，采用腹腔注射編碼HO-1的AAV表達(dá)載體的方式，上調(diào)HO-1的表達(dá)后可以降低Banff排斥活性指數(shù)，減少IL-2和TNF-α產(chǎn)生，阻滯CD4+和CD8+細(xì)胞的浸潤(rùn)，同時(shí)增加供肝內(nèi)Treg細(xì)胞的數(shù)量，最終有效延長(zhǎng)受體存活時(shí)間，提高生存率。在小鼠體內(nèi)的研究也得出了相似的結(jié)果[32]。Wang CF et al[33]使用Nodosin預(yù)處理Wistar大鼠供肝后進(jìn)行肝移植，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)處理后HO-1表達(dá)量和酶活性都顯著增強(qiáng)，植入后大鼠血清轉(zhuǎn)氨酶水平、細(xì)胞凋亡程度以及Suzuki's評(píng)分都明顯下降。Matsumi J et al[34]對(duì) 29例活體肝移植（Living donor liver transplantation，LDLT）病例進(jìn)行了研究發(fā)現(xiàn)缺血再灌注（ischemia/reperfusion，I/R）后Kuffer細(xì)胞內(nèi)HO-1含量顯著增加。病人呼出CO的量與前述HO-1表達(dá)量成正相關(guān)；血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平也隨之升高。后續(xù)的研究還發(fā)現(xiàn)HO-1可以通過(guò)抑制血小板粘附至肝血竇表面，從而減輕IRI而對(duì)肝臟發(fā)揮保護(hù)作用[35]。此外，HO-1還可以抑制肝臟IRI過(guò)程中TNF/TNFR1介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路[36]。

最近有證據(jù)顯示多種應(yīng)激，如活性氧等，引發(fā)的自噬具有機(jī)體保護(hù)作用。研究顯示再灌注可抑制大鼠肝內(nèi)以及原代培養(yǎng)肝細(xì)胞內(nèi)的自噬。使用氯喹等藥物抑制自噬，I/R導(dǎo)致的肝損傷會(huì)明顯加重。 無(wú)論在體內(nèi)還是體外，HO-1均可增加自噬，減少I/R導(dǎo)致的肝細(xì)胞內(nèi)鈣離子過(guò)載，阻斷鈣蛋白酶2的活化。認(rèn)為通過(guò)前述途徑，肝臟I/R過(guò)程中自噬功能受損是導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷的原因，而HO-1可以通過(guò)增強(qiáng)自噬作用而發(fā)揮肝臟保護(hù)作用[37]。Wang Y et al[38]的研究結(jié)果也表明HO-1可以通過(guò)p38-MAPK通路誘導(dǎo)自噬而在肝臟IRI中起到保護(hù)作用。

6 小結(jié)與展望

HO-1在心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病方面的研究已經(jīng)較為深入，而在肝病領(lǐng)域的研究起步較晚，但近年來(lái)的研究結(jié)果已經(jīng)逐漸證實(shí)其在多種肝病中均發(fā)揮了重要作用。HO-1系統(tǒng)除參與抗氧化、免疫調(diào)節(jié)等作用外，其在病毒性肝炎、肝硬化、肝癌、肝移植等慢性肝病中的重要作用不斷被發(fā)現(xiàn)。根據(jù)目前研究結(jié)果，HO-1在抗HBV、HCV、調(diào)節(jié)肝纖維化過(guò)程、抗腫瘤、保護(hù)肝臟I/R損傷方面均具有重要意義，可以預(yù)測(cè)其在此類慢性肝病治療新手段的探索方面具有較好的前景，有望通過(guò)調(diào)控HO-1系統(tǒng)來(lái)改善慢性肝病的預(yù)后。

[1]Gozzelino R，Jeney V，Soares MP.Mechanisms of cell protection by heme oxygenase-1.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2010，50:323-354.

[2]Paine A，Eiz-Vesper B，Blasczyk R，et al.Signaling to heme oxygenase-1 and its anti-inflammatory therapeutic potential.Biochem Pharmacol，2010，80（12）:1895-1903.

[3]Vijayan V，Mueller S，Baumgart-Vogt E，et al.Heme oxygenase-1 as a therapeutic target in inflammatory disorders of the gastrointestinal tract.World JGastroenterol，2010，16（25）:3112-3119.

[4]Farombi EO，Surh YJ.Heme oxygenase-1 as a potential therapeutic target for hepatoprotection.J Biochem Mol Biol，2006，39（5）:479-491.

[5]Suliburk JW，Ward JL，Helmer KS，et al.Ketamine-induced hepatoprotection:the role of heme oxygenase-1.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2009，296（6）:G1360-1369.

[6]Gozzelino R，Jeney V，Soares MP.Mechanisms of cell protection by heme oxygenase-1.Annu Rev Pharmacol Toxicol，2010，50:323-354.

[7]Soares MP，Marguti I，Cunha A，et al.Immunoregulatory effects of HO-1:how does it work Curr Opin Pharmacol，2009，9（4）:482-489.

[8]Biburger M，Theiner G，Schadle M，et al.Pivotal advance:Heme oxygenase 1 expression by human CD4+T cells is not sufficient for their development of immunoregulatory capacity.J Leukoc Biol，2010，87（2）:193-202.

[9]Farombi EO，Surh YJ.Heme oxygenase-1 as a potential therapeutic target for hepatoprotection.J Biochem Mol Biol，2006，39（5）:479-491.

[10]Abdalla MY，Britigan BE，Wen F，et al Down-regulation of heme oxygenase-1 by hepatitis C virus infection in vivo and by the in vitro expression of hepatitis C core protein.J Infect Dis，2004，190（6）:1109-1118.

[11]Protzer U，Seyfried S，Quasdorff M，et al.Antiviral activity and hepatoprotection by heme oxygenase-1 in hepatitis B virus infection.Gastroenterology，2007，133（4）:1156-1165.

[12]李磊，韓華，金坤，等.血紅素加氧酶-1表達(dá)對(duì)HBV復(fù)制的反向調(diào)控作用. 肝臟，2013，18（10）:592-596.

[13]Lin L，Hu J.Inhibition of hepadnavirus reverse transcriptaseepsilon RNA interaction by porphyrin compounds.J Virol，2008，82（5）:2305-2312.

[14]Zhu Z，Wilson AT，Mathahs MM，et al.Heme oxygenase-1 suppresses hepatitis C virus replication and increases resistance of hepatocytes to oxidant injury.Hepatology，2008，48（5）:1430-1439.

[15]Fillebeen C，Rivas-Estilla AM，Bisaillon M，et al.Iron inactivates the RNA polymerase NS5B and suppresses subgenomic replication of hepatitis C Virus.J Biol Chem，2005，280（10）:9049-9057.

[16]Yuasa K，Naganuma A，Sato K，et al.Zinc is a negative regulator of hepatitis C virus RNA replication.Liver Int，2006，26（9）:1111-1118.

[17]Zhu Z，Wilson AT，Luxon BA，et al.Biliverdin inhibits hepatitis C virus nonstructural 3/4A protease activity:mechanism for the antiviral effects of heme oxygenase Hepatology，2010，52（6）:1897-1905.

[18]Hou W，Tian Q，Zheng J，et al.Zinc mesoporphyrin induces rapid proteasomal degradation of hepatitis C nonstructural 5A protein in human hepatoma cells.Gastroenterology，2010，138（5）:1909-1919.

[19]Lehmann E，El-Tantawy WH，Ocker M，et al.The heme oxygenase 1 product biliverdin interferes with hepatitis C virus replication by increasing antiviral interferon response.Hepatology，2010，51（2）:398-404.

[20]Kalliolias GD，Ivashkiv LB.Overview of the biology of type I interferons.Arthritis Res Ther，2010，12（Suppl 1）:S1.

[21]Lehmann E，El-Tantawy WH，Ocker M，et al.The heme oxygenase 1 product biliverdin interferes with hepatitis C virus replication by increasing antiviral interferon response.Hepatology，2010，51（2）:398-404.

[22]Lundvig DM，Immenschuh S，Wagener FA.Heme oxygenase，inflammation，and fibrosis:the good，the bad，and the ugly Front Pharmacol，2012，3:81.

[23]Bessa SS，Mohamed Ali EM，Abd El-Wahab Ael-S，et al.Heme oxygenase-1 mRNA expression in egyptian patients with chronic liver disease.Hepat Mon，2012，12（4）:278-285.

[24]Guo SB，Li Q，Duan ZJ，et al.Octreotide attenuates liver fibrosis by inhibiting hepatic heme oxygenase-1 expression.Mol Med Rep，2015，11（1）:83-90.

[25]Wang QM，Du JL，Duan ZJ，et al.Inhibiting heme oxygenase-1 attenuates rat liver fibrosis by removing iron accumulation.World J Gastroenterol，2013，19（19）:2921-2934.

[26]Wang F，Duan ZJ，Sun YJ.Influence of heme oxygenase-1 expression on immune liver fibrosis induced by cobalt protoporphyrin in rats.World J Gastroenterol，2009，15（24）:3009-3014.

[27]Yang H，Zhao LF，Zhao ZF，et al.Heme oxygenase-1 prevents liver fibrosis in rats by regulating the expression of PPARγ and NF-κB.World J Gastroenterol，2012，18（14）:1680-1688.

[28]Barikbin R，Neureiter D，Wirth J，et al.Induction of heme oxygenase 1 prevents progression of liver fibrosis in Mdr2 knockout mice.Hepatology，2012，55（2）:553-562.

[29]Zou C，Zhang H，Li Q，et al.Heme oxygenase-1:a molecular brake on hepatocellular carcinoma cell migration.Carcinogenesis，2011，32（12）:1840-1848.

[30]Sass G，Leukel P，Schmitz V，et al.Inhibition of heme oxygenase 1 expression by small interfering RNA decreases orthotopic tumor growth in livers of mice.Int J Cancer，2008，123（6）:1269-1277.

[31]Sun L，Shi T，Qiao H，et al.Hepatic overexpression of heme oxygenase-1 improves liver allograft survival by expanding T regulatory cells.J Surg Res，2011，166（2）:e187-194.

[32]Ben-Ari Z1，Issan Y，Katz Y，et al.Induction of heme oxygenase-1 protects mouse liver from apoptotic ischemia/reperfusion injury.Apoptosis，2013，18（5）:547-555.

[33]Wang CF，Wang ZY，Tao SF，et al.Preconditioning donor liver with Nodosin perfusion lessens rat ischemia reperfusion injury via heme oxygenase-1 upregulation.J Gastroenterol Hepatol，2012，27（4）:832-840.

[34]Matsumi J，Morimatsu H，Matsusaki T，et al.Heme breakdown and ischemia/reperfusion injury in grafted liver during living donor liver transplantation.Int JMol Med，2012，29（2）:135-140.[35]Tamura T，Kondo T，Ogawa K，et al.Protective effect of heme oxygenase-1 on hepatic ischemia-reperfusion injury through inhibition of platelet adhesion to the sinusoids.J Gastroenterol Hepatol，2013，28（4）:700-706.

[36]Kim SJ，Eum HA，Billiar TR，et al.Role of heme oxygenase 1 in TNF/TNF receptor-mediated apoptosis after hepatic ischemia/reperfusion in rats.Shock，2013，39（4）:380-388.

[37]Yun N，Cho HI，Lee SM.Impaired autophagy contributes to hepatocellular damage during ischemia/reperfusion:heme oxygenase-1 as a possible regulator.Free Radic Biol Med，2014，68:168-177.

[38]Wang Y，Shen J，Xiong X，et al.Remote ischemic preconditioning protects against liver ischemia-reperfusion injury via heme oxygenase-1-induced autophagy.PLoS One，2014，9（6）:e98834.