血管介入治療肝癌栓塞材料臨床進展

劉卉 綜述，陳東風 審校

原發(fā)性肝癌（Primary liver cancer,PLC）已成為我國腫瘤的主要死因，每年全球新增病例中的50%發(fā)生在我國，在我國每年PLC新發(fā)病例和死亡病例達到38萬和36萬。手術仍是其治療的首選方案，然而初診時僅15%～30%原發(fā)性肝癌患者可行手術，且術后復發(fā)率高達36%～66%。肝癌非手術治療中又以血管介入治療為主要治療手段[1，2]，其治療的原理有賴于肝臟的雙重管道系統供血，正常肝組織的70%～75%的血供來自于門靜脈，其余血供來自肝動脈；而肝細胞癌的血供則主要來源于肝動脈或周圍側支動脈（如膈下動脈、胃左動脈和胸廓內動脈等），而門靜脈供血極少。經導管肝動脈化療栓塞術（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）選擇性地阻塞肝動脈后，腫瘤血供減少約90%，肝腫瘤缺血壞死，而正常肝組織血流量只減少35%，一般不影響正常肝組織血供[3]。門靜脈栓塞術（Portal vein embolization，PVE）則可限制門靜脈內癌栓的蔓延，已在目前肝癌介入治療中被越來越多的應用[4]。肝癌血管介入治療效果的提升還有賴于目前各種栓塞劑的發(fā)展，栓塞劑在阻塞動脈血流的同時也將化療藥物直接沉積于腫瘤組織中，提高了化療藥物的局部濃度，降低化療藥物在全身的濃度，進而減少不良反應?，F對臨床上常用的栓塞劑的臨床特點及臨床選擇進行綜述。

1 經典血管介入栓塞劑

1.1 碘化油（Iodinated oil）目前，碘化油是臨床應用最為廣泛的栓塞劑。1979年，日本學者Nakakuma將碘化油注入肝癌患者的肝動脈內，發(fā)現碘化油具有導向作用，能選擇性地積存于腫瘤的小血管和血竇中，部分碘化油也可存留在腫瘤周圍的正常組織，但數周內消失，而腫瘤區(qū)的碘化油可存留達1年之久[5]；有資料表明采用碘化油與化療藥物混合進行肝癌血管介入治療時腫瘤中藥物濃度比單純動脈灌注化療高10～25倍，藥物滯留時間可達1個月左右[6]。碘化油選擇性聚積于肝癌組織的機制為：①腫瘤組織血供豐富，血流量大而產生的虹吸作用；②腫瘤血管缺乏彈力層和肌層，常發(fā)生不規(guī)則扭曲，不能沖刷出黏滯的碘化油；③肝癌細胞分泌和釋放滲透增強因子，使血管通透性增加，有利于包括碘化油在內的各種物質滲透出毛細血管，使碘化油易滯留于腫瘤內；④腫瘤組織缺乏能清除碘化油的單核巨噬系統和淋巴系統；在正常組織中當大分子物質從血管內滲出后，它們可通過淋巴系統緩慢地再回到血循環(huán)，而腫瘤組織中的淋巴系統發(fā)育很差，不能攜帶大分子物質回到血循環(huán)中；⑤腫瘤組織內的網狀內皮系統發(fā)育很差，所以不能清除大分子物質，而正常肝組織內的Kupfer細胞吞噬異物，進而將其清除[7，8]。碘化油本身并沒有抗癌活性，但它使腫瘤血管末梢栓塞治療和腫瘤化療有機結合起來，從而兩者產生了協同抗癌作用，大幅度地提高了抗癌效果。目前臨床上應用最為普遍的栓塞劑，依據腫瘤大小、血供豐富程度、腫瘤區(qū)碘油沉積情況、瘤周是否出現門靜脈小分支影等決定碘化油用量，通常為5～20 ml，一般不超過30 m l[9]。碘化油黏稠度較大，與人體組織相容性較小，容易引起較大的人體副反應，如疼痛、嘔吐、發(fā)熱等；超液態(tài)碘化油（Lipiodol ultra-fluid，LUF）因其組織相容性好，黏稠度較小，患者對栓塞術的耐受性增大而受到學者們的重視；但超液化碘油因彌散性較好，更易被組織吸收，術后遠期沉積效果不如碘化油[10]，且價格更為昂貴，增加了經濟負擔，這些局限性限制了超液態(tài)碘化油在臨床上的應用。

2 常規(guī)血管介入微粒栓塞劑

2.1 可吸收或生物降解類微粒臨床應用的有明膠海綿微球（GMSs）、淀粉酶微球（Spherex）、海藻酸鈉微球（Kelp micro gelation，KMG）等。明膠海綿的組織相容性好，不溶于水，在體內14 d后可被降解，其堵塞血管后起到網架作用，能快速形成血栓，閉塞為非永久性的，可發(fā)揮幾周至幾個月的栓塞作用，臨床上一般與碘化油乳劑聯合應用栓塞治療腫瘤[11]。海藻酸鈉微粒在肝癌血管介入中多選用1OO～300μm或150～450μm劑型，其基質材料取材于海帶，是從天然植物褐藻中提取的甘露糖和古羅糖混合組成的具有良好的生物相溶性的多糖鈉鹽[12]。海藻酸鈉溶于水形成粘稠膠體，在鈣離子作用下產生大分子鏈間交聯固化，可根據臨床需要加工成大小不等規(guī)格的圓形或類圓形固態(tài)微球，被栓塞的血管壁末出現肉芽腫性脈管炎，在血管內磷酸緩沖液的作用下，鈣離子漸漸析出，微粒以分子脫鏈的形式于3～6個月內無毒降解（降解產物為無毒、無害、無抗原性的多糖鈉鹽，并隨尿液排出），降解時間明顯長于碘油和明膠海綿，可更長時間地阻斷靶血管，作用于腫瘤使其缺血缺氧時間更長[13]。楊建東等應用海藻酸鈉微球聯合碘化油行TACE治療136例原發(fā)性肝癌患者，發(fā)現海藻酸鈉微球聯合碘化油增強栓塞血管效應，克服碘油流失，提高了治療效果[14]。

2.2 不可吸收或非生物降解微粒不可吸收或非生物降解微粒是以惰性材料如聚乙烯醇、三丙烯酸、水凝膠等聚合物與生物涂層，如Polyzene-F或豬凝膠等乳化聚合或交聯而制成。目前已應用于臨床的微粒有聚乙烯醇顆粒（PVA）、Embozene微球、Emhosphere微球等，直徑4O～l500μm；PVA的彌散性或穿透性與其顆粒大小和懸浮液的濃度有關。小顆粒和低濃度的PVA多用于閉塞小血管，高濃度的大顆粒PVA多用于閉塞較大的血管。PVA顆粒的優(yōu)點是：注射時相對不受時間的限制，在微導管不能完全到位的情況下仍能進行栓塞治療，注射過程相對簡單，易于控制。缺點是：由于閉塞血管徹底、永久，因此再次栓塞治療時腫瘤血管主干閉塞，導管難以超選擇進入后期形成的腫瘤側支血管。另外，PVA顆粒是一種化合制劑，具有化學藥物性能，栓塞后可引起化學反應[15]。Embozene微球包含一個水凝膠構成的核心和由Polyzene-F制成的外部殼體，Polyzene-F外層具有抗炎作用，且可通過抑制炎性反應、減輕血管刺激、減少血管內皮生長因子釋放，從而抑制腫瘤血管再生[16]。Embozene微球每種尺寸規(guī)格具有不同的顏色，以其獨特的顏色增強視覺，使操作者選擇時更容易、有效和精確。2000年4月FDA批準Emhosphere微球用于高血管化腫瘤及血管畸形的治療，是包裹膠原蛋白的丙烯酸樹脂微球，其特點是微球形態(tài)均一，表面光滑，不易聚集，易通過微導管，即使直徑大于微導管的微球也可以通過變形通過，能夠到達要栓塞的終末部位[17]。

3 特殊血管介入微粒栓塞劑

3.1 載藥微粒（Drug-eluting beads，DEB） 在20世紀80年代，Kerr et al提出理想的DEB應具有如下特點：可通過微導管遞送；粒徑大小適宜，可栓塞目標血管；載體材料無免疫原性，具有良好的生物相容性；與給藥裝置無不相容問題；藥物的負載量滿足所需治療劑量；以可控的、預期的方式在局部釋放藥物，并達到組織治療水平[18]。載藥微粒不僅結合了化療和栓塞的雙重作用，而且可在病灶部位緩慢釋放藥物，長期維持有效藥物濃度。按照DEB制備材料的生物學性質，也可將其分為生物降解型和非降解型兩大類，具體的載體材料包括明膠微球、可降解淀粉微球、海藻酸鈉微球、聚乙烯醇修飾物微球（DC Bead）、聚乙烯醇／丙烯酸鈉共聚物微球（HepaSphere microsphere）等。目前尚無統計學意義上的研究結果證實降解型材料與非降解型材料在肝動脈化療栓塞治療效果上的差別。臨床應用的DEB多為非降解型。阿霉素-DC Bead是首個用于肝細胞癌治療的載藥栓塞微粒，于2003年在中歐獲得上市許可[19]。阿霉素-Hepasphere于2007年在歐洲上市，目前正在進行進一步的臨床研究[20]。伊立替康-DC微粒用于由結腸癌轉移性肝癌的治療，相關的III期臨床研究結果顯示，伊立替康-DC Bead治療組優(yōu)于全身性給予伊立替康、氟尿嘧啶（Fluorouracil）和亞葉酸（Leucovorin）的對照組[21]。DEB的不足是：（）缺乏微粒定位的實時反饋，操作者無法判斷作為藥物儲庫的微球在血管中的分布情況，不利于及時地調整栓塞操作。針對此項不足，目前已有學者制成了Micro-CT可視的DC Bead DEB[22]；（2）所負載的藥物仍比較單一，就肝細胞癌治療而言，文獻報道的絕大多數為阿霉素，極少數為依立替康、順鉑等。其中的原因可能與藥物的負載機理有關，目前報道的大多數微球載體均富含陰離子基團，如羧基、磺酸基，該類載體通過靜電吸附對荷正電的藥物有較大的負載能力，而對于結構中含陰離子基團或難解離的藥物則無法負載。而且，通過靜電作用載藥，DEB的載藥量及釋藥速度均受到溶劑中其他離子強度的影響。因此，發(fā)掘多種載藥途徑，實現多種類型藥物的負載并且減少載藥和釋藥過程的影響因素是DEB載體一個重要的研究方向。

3.2 放射性微粒外放療對原發(fā)性肝癌的治療價值有限。研究證實30～33 Gy劑量可致5%個體發(fā)生放射性肝炎，而當劑量達40 Gy時，放射性肝炎的風險可達50%[23]。新型放射性微粒的研制成功、組織間近距離放療計劃系統的進步以及影像引導設備的發(fā)展，為局部靶向化療提供了可能。放射性微粒所載核素要求為高能量點狀放射源，同時載體具有高靶向性，可在靶組織持久滯留起到永久性栓塞作用，同時輻射作用可導致管腔產生放射性閉塞及抑制側支循環(huán)形成。除經動脈栓塞外，放射性核素微球還可以直接向瘤內注射，注射后微球不受血流影響，主要分部在腫瘤組織內，很少向周圍正常肝組織彌散，可殺傷腫瘤組織而不會損傷正常肝組織。其微粒載體為樹脂、陶瓷、玻璃等非生物降解物質。目前臨床上應用的主要有目90Y、32p、133I、125I等。90Y釋放β射線，半衰期為64 h，組織穿透較短，可減輕對正常肝細胞的損害[24]。32p為高純度β放射源，半衰期長達14.3 d，理化性質穩(wěn)定，所釋放的β射線最大射程可達1 cm[25]。經肝動脈注入載有133I的放射性微粒既可栓塞腫瘤微血管，又可釋放β射線，從而對腫瘤細胞產生殺傷效應，在延長肝癌門靜脈癌栓患者生存期、提高生存質量等方面有較好的療效。但133I亦釋放較多的γ射線，可導致全身骨髓抑制及腎毒性，在應用時要注意防治其不良反應[26]。125I釋放的射線能有效覆蓋腫瘤及其周圍侵犯區(qū)域，通過微型放射源發(fā)出短距離的、持續(xù)的放射線，對腫瘤起持續(xù)的放療作用[27]。

3.3 磁性藥物微球自20世紀70年代，美國學者發(fā)明了藥物磁導向技術以來，各國學者一直在進行著磁性藥物微球用于治療惡性腫瘤的實驗研究。但是大多研究還處于臨床前研究階段，較少應用于臨床。1996年德國Cecilien醫(yī)院首次將磁性靶向治療用于臨床試驗，發(fā)現患者對磁性靶向藥物的耐受性很好，藥物在幾小時內都得到釋放，并取得了較好的療效28。Goodwin et al通過豬的肝癌模型研究阿霉素磁性微粒動脈栓塞和藥物抗腫瘤療法的毒性，結果顯示肝癌細胞的壞死程度與栓塞程度呈正比，阿霉素被成功控制在靶區(qū)而不能在體內自由循環(huán)[29]。2002年1月，美國FeRx公司的磁導向載體-阿霉素（MTC-DOX）通過美國FDA認證，被批準用于肝癌的治療[30]。在2002年11月，該公司報道了靶向治療肝細胞癌的I／II期臨床試驗結果。通過導管超選擇性地插入腫瘤供血的肝動脈，注入MTC-DOX，注藥同時及注藥后，在肝臟癌灶的體表處加以專用的體外強磁場儀，通過其磁力將磁性粒子完全吸附并滯留在癌灶部位。對28例肝癌患者進行的實驗性治療顯示了一定的療效，在較低的藥物劑量水平達到了與傳統介入治療基本相似的療效，且未見明顯的毒性反應，預示了此項技術在治療肝癌上的巨大潛力。但將載藥磁性納米微粒應用于腫瘤的治療還有待于更多的研究，有關不同部位腫瘤外磁場強度的定位與標準化，載藥磁性納米微粒在人體內的藥代動力學，以及磁性納米微粒在體內積累所應有的安全劑量等問題均需再做進一步深入研究。

4 中藥

白芨粉、鴉膽子油、莪術油等中藥本身具有栓塞和抗癌的雙重作用。超微化白芨粉混懸液中藥微球栓塞劑是一種末梢型栓塞劑，細小的白芨粉末充填腫瘤的末梢小動脈和血管床，形成致密填塞，阻斷腫瘤的血供，并能阻止腫瘤的血管再生，致使腫瘤在較長時間內不能形成有效側支，防止腫瘤復發(fā)。且白芨本身的抗腫瘤作用，與化療藥物混合灌注，加強了殺滅腫瘤細胞作用[31]。有學者通過對比莪術油動脈灌注栓塞與常規(guī)化療藥物灌注栓塞治療原發(fā)性肝癌，發(fā)現莪術油微粒在縮小瘤體、對患者生存時間及AFP的影響方面與化療藥物治療類似，但無明顯惡心、嘔吐及降低血細胞等不良反應[32]。

5 無水酒精

經皮穿刺腫瘤內注射無水酒精術（Percutaneous ethanol intratumoral injection，PEIT）是一種較早用于原發(fā)性肝癌治療的手段，由于其對較大肝癌療效不佳、乙醇彌散不均勻、容易遺漏癌組織、易隨著血管流溢至遠處肝組織、外漏至腹腔內產生腸穿孔等較多的并發(fā)癥，限制了PEIT的臨床使用。為了彌補這些缺點，Yu et al用碘油載無水乙醇乳劑行血管介入治療肝細胞癌，結果顯示是安全、有效的方法，且對直徑小于5 cm的肝細胞癌療效最佳[33]。其機制主要是：當乳劑進入靶動脈毛細血管或通過肝血竇交通支進入門靜脈后，無水乙醇逐漸析出，在腫瘤微血管床內滲透擴散，使腫瘤細胞、血管內皮細胞變性壞死，微血栓形成，協同碘油栓塞作用，能明顯加劇腫瘤的破壞和周邊末梢血管的栓塞作用[34]。但同樣也存在諸多不足之處，如不可逆性肝損傷、疼痛以及發(fā)熱等并發(fā)癥，甚至異位栓塞造成肝衰竭、死亡等嚴重意外情況。

6 彈簧圈

多用于動靜脈瘺口的封堵，與其他栓塞劑聯合時也可用于腫瘤大血管的栓塞。根據擬栓塞血管大小，選擇彈簧圈的直徑。過大可導致動脈瘤，過小則易移動，不能形成有效栓塞。

回顧肝臟血管介入栓塞劑的發(fā)展，各種新型栓塞劑的面市總是與生物材料的進步密不可分。伴隨基因及細胞免疫治療的臨床應用，將傳統的反義治療核酸、microRNA等技術與高效納米遞送載體結合起來，可以將載有治療核酸或蛋白質等靶分子的碳納米管料釋放到腫瘤部位，甚至隨著科技的進步，實現智能可控的血管介入栓塞材料在肝癌血管介入治療中的應用。了解各種栓塞劑的理化及臨床應用特點，進行合理選擇，為肝癌的個體化治療提供精準、高效的“子彈”，從而提高肝癌患者的治療效果。

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