阿司匹林與脈血康聯(lián)合華法林治療老年非瓣膜性房顫伴急性腦梗死的對照研究

馮文靜 張睿 李林嶺 王利

中國心房顫動流行病學(xué)現(xiàn)狀表明，隨著年齡增長患病率增高，＞80歲老人的患病率為7.5%;非瓣膜性房顫患者缺血性腦卒中發(fā)生率升高5.6倍［1］。多個大型臨床試驗薈萃分析顯示調(diào)整劑量的華法林抗凝治療后缺血性腦卒中發(fā)病風(fēng)險下降64%，一級、二級預(yù)防均有良好療效［1］。因抗凝藥的出血風(fēng)險，臨床規(guī)范用藥率低，孟世峰等于14個自然人群中調(diào)查統(tǒng)計房顫患者中華法林臨床使用率僅1.7%，而阿司匹林使用率為37.9%［1］。本文探討中成藥脈血康膠囊聯(lián)合小劑量華法林達(dá)到低抗凝強度與單用阿司匹林比較治療非瓣膜性房顫老年患者急性腦梗死的效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2010年1月至2013年12月收治的非瓣膜性房顫伴發(fā)急性腦梗死患者64例，男37例，女27例;年齡60～77歲，平均年齡(69±5)歲。患者隨機分為2組，每組32例。2組性別比、年齡、發(fā)病時間、神經(jīng)功能缺損評分(NIHSS)等差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合1995年中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的《腦血管疾病分類診斷要點》［2］中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)。非瓣膜性房顫是指沒有風(fēng)濕性心臟病、人工瓣膜置換或瓣膜修補的患者發(fā)生的房顫［3］。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)顱腦CT或MRI證實為新發(fā)腦梗塞。發(fā)?。?5 d入院者。②心電圖證實為心房顫動(非陣發(fā)性)。③患者同意治療方案，并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)CT證實為腦出血，無明顯癥狀腔隙性腦梗死，既往因腦卒中已致后遺癥狀，已經(jīng)接受抗凝治療患者，有肝腎功能嚴(yán)重?fù)p害、心肌梗死、心功能4級、造血功能嚴(yán)重?fù)p害、活動性出血傾向、精神疾病患者，腦淀粉樣血管變性、嚴(yán)重癡呆(無法配合查體者)，伴發(fā)其他栓塞事件(肢體、肺、腎等)，彩超發(fā)現(xiàn)明確心腔血栓，已知對所用藥物過敏者等。

1.4 方法 基礎(chǔ)治療:適當(dāng)降顱壓、穩(wěn)定斑塊、營養(yǎng)神經(jīng)細(xì)胞、調(diào)節(jié)血壓、控制心室率、維持水電解質(zhì)平衡、防治并發(fā)癥等。在基礎(chǔ)治療上，對照組給予拜阿司匹林(拜耳公司)0.1 g，口服，1次/d;治療組予脈血康膠囊(貴州信邦制藥股份有限公司)0.75 g，口服，3次/d，72 h后開始予華法林(齊魯制藥有限公司)1.25 mg，口服，1次/d。療程均為4周。

1.5 療效判定 首次用藥前及治療4周后予神經(jīng)功能缺損評分，評定標(biāo)準(zhǔn)以臨床神經(jīng)功能缺損積分值減少(功能改善)及患者總的生活能力狀態(tài)(評定時的病殘程度)進(jìn)行評定［4］?；救?功能缺損評分減少91%～100%;顯著進(jìn)步:功能缺損評分減少46% ～90%;進(jìn)步:功能缺損評分減少18% ～45%;無變化:功能缺損評分減少17%左右;惡化:功能缺損評分未減少或增加18%以上;死亡。總有效=基本痊愈+顯著進(jìn)步+進(jìn)步。

1.6 實驗室指標(biāo) 凝血功能:凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR);血液流變學(xué)指標(biāo):全血粘度(高切)、紅細(xì)胞沉降率(mm/h)。血液流變學(xué)指標(biāo)檢測采用賽科-希德SA-6000型全自動血流變測定儀。

1.7 不良反應(yīng) 觀察2組出血情況(嚴(yán)重出血:腦出血、消化道大出血、泌尿道出血等;輕微出血:皮膚黏膜出血、瘀斑點)，胃腸不良反應(yīng)，肝腎功能損害，過敏等。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組神經(jīng)功能缺損評分及療效比較 2組治療后神經(jīng)功能缺損評分變化均較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組評分明顯改善，較對照組治療后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.02)。見表1、2。

表1 2組神經(jīng)功能缺損評分比較n=32，分，±s

表1 2組神經(jīng)功能缺損評分比較n=32，分，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 治療前 治療后治療組 23.5 ±3.3 14.6 ±4.8*#對照組 23.4 ±3.0 18.8 ±4.5*

表2 2組療效比較 n=32，例(%)

2.2 2組實驗室指標(biāo)比較 治療組治療后血液流變學(xué)指標(biāo)及FIB均較治療前及對照組治療后差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。治療組治療后 PT、TT、APTT、INR均較治療前延長，對照組無明顯改變，2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表3、4。

表3 2組血液流變學(xué)及纖維蛋白原變化n=32，±s

表3 2組血液流變學(xué)及纖維蛋白原變化n=32，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 高切全血粘度(mPa·s)治療前 治療后纖維蛋白原(g/L)治療前 治療后紅細(xì)胞沉降率(mm/h)治療前 治療后治療組 6.08 ±0.49 5.01 ±0.58*# 3.04 ±0.58 1.54 ±0.47*# 25.90 ±4.61 17.59 ±3.30*#對照組 5.93 ±0.48 5.49 ±0.46* 3.05 ±0.52 2.93 ±0.55 26.94 ±4.91 24.06 ±4.05*

表4 2組凝血功能變化n=32，±s

表4 2組凝血功能變化n=32，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.01;與對照組比較，#P ＜0.05

組別 PT(s)治療前 治療后TT(s)治療前 治療后APTT(s)治療前 治療后INR治療前 治療后治療組 13.78 ±1.80 24.51 ±1.40*# 12.39 ±4.24 16.91 ±3.21*# 27.25 ±3.82 35.55 ±4.14*# 1.07 ±0.07 1.65 ±0.16*#對照組 13.28 ±1.94 13.41 ±1.70 14.37 ±4.72 14.69 ±3.92 27.69 ±4.06 27.88 ±3.85 1.09 ±0.10 1.07 ±0.07

2.3 2組不良反應(yīng)比較 在治療中，總計不良反應(yīng)事件發(fā)生率在治療組和對照組分別為9.38%和21.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。胃腸反應(yīng):治療組2例;對照組5例，其中伴大便隱血2例，予保護(hù)胃黏膜制劑治療均緩解。出血:治療組有1例顱內(nèi)輕微出血，病情惡化，予停華法林及脈血康;對照組痔瘡出血1例，牙齦出血1例，停阿司匹林藥3 d并對癥治療后恢復(fù)正常，繼續(xù)用藥。2組均無其他不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

2010歐洲房顫管理指南指出75歲以上就達(dá)到抗凝指征，但因老年人多有高血壓、卒中史、肝腎功能異常、多重用藥等危險因素增加了出血風(fēng)險(HAS-BLED評分)［3］。老年患者用藥依從性差，臨床醫(yī)生對出血風(fēng)險的顧忌均導(dǎo)致華法林使用率低［1］。華法林一級預(yù)防作用毋庸置疑［3］。而對于二級預(yù)防，腦血管病指南指出腦梗死急性期不推薦常規(guī)立即使用抗凝治療，而心源性栓塞也需排除禁忌(出血傾向、血壓過高等)才能使用［5］。對于何時開始使用華法林及如何調(diào)整劑量指南也無明確指導(dǎo)。多個研究探討了低抗凝強度于老年性房顫患者的預(yù)防血栓作用及安全性，同時顯示了阿司匹林不可替代華法林的優(yōu)勢［1，6，7］。

阿司匹林可使房顫患者缺血性腦卒中相對危險降低19%，但在預(yù)防房顫血栓事件的一級預(yù)防中效果遠(yuǎn)不如華法林，僅為患者拒絕后者時的替代［8］。老年患者尤其高齡患者服用阿司匹林后常有消化道不良癥狀，部分尚存在阿司匹林抵抗，減弱了抗血栓效果［9］。

本文選擇脈血康膠囊聯(lián)用華法林，第3天開始小劑量使用華法林，治療后INR達(dá)到低抗凝強度(1.65±0.16)。改善了血液流變學(xué)指標(biāo)及凝血時間，降低了纖維蛋白原，并達(dá)到了理想的臨床療效，出血風(fēng)險小。本結(jié)果顯示在治療后神經(jīng)功能缺損評分獲益的改變及總有效率方面明顯優(yōu)于阿司匹林。

脈血康膠囊富含抗凝物質(zhì)水蛭素、肝素、抗血栓素等，水蛭素是凝血酶特效抑制劑，能阻止凝血酶對纖維蛋白原的激活作用，改善血液高凝狀態(tài)，起預(yù)防血栓和溶栓作用，同時降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，從而減少阿司匹林抵抗，試驗證明其對急性期及恢復(fù)期腦梗死均有明顯療效［9，10］。同時不增加出血風(fēng)險——張軼丹［11］在出血性腦中風(fēng)中使用脈血康得到了良好的“破血化瘀、減輕腦水腫”效果。腦血管病指南指出腦梗死早期可選用降纖治療，尤其高纖維蛋白原血癥者更應(yīng)積極［5］，故本文推測急性腦梗死越早使用脈血康膠囊可能效果越好。有學(xué)者認(rèn)為脈血康與阿托伐他汀鈣聯(lián)用時也有協(xié)同作用，故推斷其對于動脈粥樣硬化性斑塊所致腦梗死效果也佳［12］。但以上研究仍需大量樣本的試驗證實。

既往認(rèn)為老年人、大面積腦梗死、心源性栓塞均為腦梗死后出血轉(zhuǎn)化的高危因素。張春生等［13］對678例急性腦梗死回歸分析后指出抗凝、抗血小板治療不增加腦出血發(fā)病率，而慢性房顫、嚴(yán)重心腦血管疾病、抗凝效果不穩(wěn)定與梗死后出血相關(guān)。邵自強等［14］指出梗死面積越大，梗塞后腦出血發(fā)生率越大，且不使用抗血小板藥及抗凝藥也存在該風(fēng)險。故本文推斷合理使用抗凝抗血栓藥物并非致腦出血因素，本文提示脈血康膠囊聯(lián)合小劑量華法林有效且安全，將INR控制在1.6～2.0范圍內(nèi)，本文腦出血病例發(fā)病率僅3.1%，而對照組皮膚黏膜出血率6.3%。

脈血康膠囊聯(lián)用小劑量華法林作為急性期腦梗死的治療措施并逐漸過渡到恢復(fù)期，是安全有效的選擇。對于房顫合并急性腦梗死何時開始華法林治療，何時達(dá)到最佳抗凝效果仍需探討。值得臨床更多試驗驗證并推廣應(yīng)用。

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4 中華神經(jīng)病科學(xué)會.腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn).中華神經(jīng)科雜志，1996，29:381.

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