對(duì)羥基苯乙酸-N，N- 二甲氨基甲酰甲酯合成工藝優(yōu)化研究

麻紀(jì)斌，曲秦，翟帆，李宗霖，秦湫紅

(陜西新藥技術(shù)開(kāi)發(fā)中心，陜西 西安 710075)

甲磺酸卡莫司他，化學(xué)名稱(chēng)為4-(4-胍基苯酰氧基)苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯甲磺酸鹽，是由日本小野藥品株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的非肽類(lèi)蛋白酶抑制劑［1-2］，1985 年1 月在日本以商品名Foipan 上市。臨床用于緩解慢性胰腺炎急性癥狀。其合成是以對(duì)胍基苯甲酸鹽酸鹽和對(duì)羥基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯在一定條件下縮合，得卡莫司他鹽酸鹽然后將鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成甲磺酸鹽制得［3-6］。本文主要進(jìn)行了對(duì)羥基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯中間體的合成工藝正交優(yōu)化研究，確定適合于生產(chǎn)的合成工藝。以對(duì)羥基苯乙酸、乙腈、氯代乙酰二甲胺、三乙胺為原料，經(jīng)過(guò)反應(yīng)制得對(duì)羥基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯，收率80%以上。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 材料與儀器

對(duì)羥基苯乙酸、乙腈、氯代乙酰二甲胺、三乙胺均為工業(yè)級(jí)。

Bruker ARX600 核磁共振儀;DW-1 無(wú)極恒速攪拌器;X-6 顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀;YR2001N 電子天平;U-3000 戴安高效液相色譜儀;DLSB-5/40 低溫浴槽。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

在裝有溫度計(jì)和冷卻回流管的2 000 mL 三口瓶中，加入對(duì)羥基苯乙酸和乙腈，攪拌至固體溶解，然后在冷浴冷卻下將氯代乙酰二甲胺和三乙胺依次緩慢滴入體系中，滴畢升至室溫繼續(xù)攪拌1 h，加熱反應(yīng)。過(guò)濾出固體三乙胺鹽酸鹽用乙腈洗，合并濾液及洗液，減壓蒸餾除去乙腈，得棕色粘稠物，強(qiáng)烈攪拌下加水，至固體完全析出，過(guò)濾，得對(duì)羥基苯乙酸-N，N-二甲氨基甲酰甲酯白色固體，收率為75%，熔點(diǎn)為102 ～105 ℃。用高效液相色譜分析純度和核磁確認(rèn)結(jié)構(gòu)。

合成工藝路線如下:

2 結(jié)果與討論

2.1 正交實(shí)驗(yàn)

單因素實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、物料比1(對(duì)羥基苯乙酸∶氯代乙酰二甲胺)及物料比2(對(duì)羥基苯乙酸∶三乙胺)對(duì)收率影響比較大。因此，選取反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、物料比1、物料比2 等4 個(gè)因素進(jìn)行正交優(yōu)化實(shí)驗(yàn)，因素水平見(jiàn)表1，結(jié)果見(jiàn)表2，方差分析見(jiàn)表3。

表1 因素水平Table 1 Factors and levels

表2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果Table 2 Orthogonal experimental results

由表2 可知，最佳合成工藝為A2B3C1D3，即反應(yīng)溫度60 ℃，反應(yīng)時(shí)間12 h，物料比1 為1∶1.0，物料比2 為1∶1.5。合成產(chǎn)物收率較高，為80%以上。方差分析見(jiàn)表3。

表3 方差分析Table 3 Analysis of variance

由表3 可知，對(duì)羥基苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲酰甲酯的合成各因素的主次順序?yàn)锽 ＞D ＞C ＞A，時(shí)間對(duì)合成工藝有顯著影響，反應(yīng)溫度和物料比對(duì)合成工藝影響不大。

2.2 工藝條件的驗(yàn)證

n(對(duì)羥基苯乙酸)∶n(氯代乙酰二甲胺)=1∶1.0，n(對(duì)羥基苯乙酸)∶n(三乙胺)=1∶1.5，反應(yīng)時(shí)間12 h，反應(yīng)溫度60 ℃，進(jìn)行重復(fù)驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 驗(yàn)證結(jié)果Table 4 Verification results

由表4 可知，3 次重復(fù)實(shí)驗(yàn)表明，優(yōu)化后的合成工藝穩(wěn)定可靠，收率及純度明顯提高。

2.3 典型實(shí)驗(yàn)

典型的實(shí)驗(yàn)方法:在有溫度計(jì)的2 000 mL 三口瓶中，加入對(duì)羥基苯乙酸128 g(0.841 mol)和乙腈1 200 mL，攪拌至固體溶解，然后在冷卻下將氯代乙酰二甲胺102 g(0.841 mol)和三乙胺180 mL(1.26 mol，128 g)依次滴加到體系中，升至室溫(約25 ℃)繼續(xù)攪拌1 h，最后加熱至60 ℃反應(yīng)12 h。過(guò)濾出固體副產(chǎn)物三乙胺鹽酸鹽并用乙腈洗3 次，合并濾液及洗液，減壓蒸餾除去乙腈，得棕色粘稠物，強(qiáng)烈攪拌下加水500 ～600 mL，至固體完全析出，過(guò)濾，得對(duì)羥基苯乙酸-N，N-二甲氨基甲酰甲酯162.5 g，收率為81.5%，HPLC 純度為98.9%，熔點(diǎn)為102 ～105 ℃(文獻(xiàn)值105 ～106 ℃)。產(chǎn)物結(jié)構(gòu)鑒定為1H NMR(600 MHz，DMSO-d)δ 9.28(s，1H，OH)，6.68 ～7.08(m，4H，Ar—H)，4.75(s，2H，OCH2)，3.59(s，2H，2CH2)，2.88(s，3H，CH3)，2.50(s，3H，CH3)。和文獻(xiàn)報(bào)道一致［3-4］。

3 結(jié)論

優(yōu)化合成對(duì)羥基苯乙酸-N，N-二甲氨基甲酰甲酯的工藝條件為:n(對(duì)羥基苯乙酸)∶n(氯代乙酰二甲胺)=1 ∶1.0，n(對(duì)羥基苯乙酸)∶n(三乙胺)=1∶1.5，反應(yīng)時(shí)間12 h，反應(yīng)溫度60 ℃，產(chǎn)率81%，純度98%左右。該工藝收率較高，操作簡(jiǎn)便，適合于工業(yè)化生產(chǎn)。

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