金屬蛋白酶臨床應(yīng)用展望

李喆

摘 要：金屬蛋白酶是一個大家族，因其需要鈣、鋅等金屬離子作為輔助因子而得名。其家族成員眾多，A解聯(lián)金屬蛋白酶（ADAMS）和基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）等都屬于金屬蛋白酶超家族。金屬蛋白酶在人體內(nèi)廣泛存在，并參與許多重要生理過程，如消化、血管生成和細胞侵潤/轉(zhuǎn)移。以往研究主要集中在促進腫瘤侵潤轉(zhuǎn)移方面，目前研究表明金屬蛋白酶在炎癥反應(yīng)中也有非常重要的作用。

關(guān)鍵詞：金屬蛋白酶 免疫反應(yīng) 臨床應(yīng)用

中圖分類號：R341 文獻標識碼：A 文章編號：1672-3791（2014）12（c）-0004-01

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明各種疾病都與機體的免疫反應(yīng)，即炎癥反應(yīng)息息相關(guān)。其過程包括了宿主防御、白細胞遷移、細胞因子調(diào)節(jié)、上皮重構(gòu)和傷口愈合等等。越來越多的研究表明金屬蛋白酶參與了機體炎癥反應(yīng)的方方面面。因此調(diào)控金屬蛋白酶的活性和功能具有很大的臨床應(yīng)用價值。

比如眾所周知的心血管疾病，大家也許知道冠心病的發(fā)生與遺傳、生活習(xí)慣（包括抽煙）等有較大的關(guān)聯(lián)性。目前科學(xué)家們進一步發(fā)現(xiàn)金屬蛋白酶在心血管疾病中也有很大作用。倫敦大學(xué)的Shu Ye教授以及其它一些地區(qū)的研究團隊就發(fā)現(xiàn)，金屬蛋白酶ADAMTS7基因的缺陷或許是導(dǎo)致動脈粥樣硬化等心血管病的主要因素[1]。ADAMTS7能夠?qū)⒀鼙谏系慕Y(jié)構(gòu)蛋白降解，使得血管壁更加靈活并不容易形成動脈粥樣硬化小塊，從而降低了心血管疾病發(fā)生的風險；而患有心血管疾病的病人中有一半以上都有ADAMTS7的缺陷。因此開發(fā)提高此蛋白酶功能的新藥物是重要的研究方向。

又例如血栓性血小板減少性紫癜就是由于單一金屬蛋白酶ADAMTS13功能缺失造成的疾病，如不治療死亡率高達90%。目前最具前景的治療手法即是補充ADAMTS13重組蛋白。但是補充重組蛋白最大的問題是有可能引起機體產(chǎn)生更多抑制性的抗體。美國賓夕法尼亞大學(xué)和費城兒童醫(yī)院的包佳玲博士率先發(fā)現(xiàn)ADAMTS13的C末端部分重組蛋白既具有活性功能又不會引起內(nèi)源性抗體產(chǎn)生。這一發(fā)現(xiàn)無疑將解決長期以來補充全長ADAMTS13蛋白所造成的抗體抑制問題并有望應(yīng)用到臨床上[2]。包佳玲博士的另一項關(guān)于金屬蛋白酶Meprin的研究也有非常重要的應(yīng)用前景。由于Meprin能破壞細胞間連接并促進單核/巨噬細胞在炎癥部位的遷移，控制其活性即可應(yīng)用于多種炎癥反應(yīng)的調(diào)控，包括炎癥性腸病的臨床治療[3]。

再如之前提到，金屬蛋白酶在癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為中起著至關(guān)重要的作用。其中對于基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）更是有非常系統(tǒng)和深入的研究。MMPs的作用機理是使組織結(jié)構(gòu)松弛，以便癌細胞轉(zhuǎn)移；并且在胞外基質(zhì)降解的同時，有助于為新的血管生長提供空間。因此抑制MMPs的活性就成為了治療的關(guān)鍵。目前為止，由英國生物技術(shù)公司開發(fā)的Batimastat （BB294）是最早合成并應(yīng)用于臨床試驗的MMPs抑制劑，是一種與作用底物肽鏈結(jié)構(gòu)相似的異羥肟酸衍生物。動物實驗顯示MMPs抑制劑具有很好的抗腫瘤作用：（1）能有效地減少腫瘤肝臟轉(zhuǎn)移的數(shù)目和大小，并造成原發(fā)癌的中心壞死；（2）能促使纖維組織包繞腫瘤生成，進而能顯著地減少腫瘤的生長與局部浸潤；（3）具有抗腫瘤血管生成作用；（4）能與多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，增強抗腫瘤作用。但無毒性增加。目前BB294作為抑制結(jié)腸癌惡性發(fā)展的輔助用藥已進入Ⅲ期臨床試驗階段[4]。

不僅西醫(yī)通過上述種種方法來調(diào)控金屬蛋白酶在疾病中的作用，我們傳統(tǒng)中醫(yī)中藥也可以通過調(diào)控金屬蛋白酶的活性來治療和控制疾病。天津中醫(yī)藥大學(xué)的孟慶楠等人就發(fā)現(xiàn)，在對心肌梗死的治療中，姜黃素可以通過顯著抑制MMP2、MMP9的表達，并降低膠原容積百分比、改善膠原的重構(gòu)，達到良好的抗炎活血化瘀、防治心肌梗死的作用。除了人工合成和藥物，一些天然的食物中也含有金屬蛋白酶的抑制劑。例如Demeule等研究了綠茶中所含的兒茶酚對MMP2和MMP9的抑制作用，發(fā)現(xiàn)綠茶中的EGCG與ECG對MMP有較強的抑制作用[5]。

上面主要提到了控制基質(zhì)蛋白的活性來治療疾病，但其實基質(zhì)金屬蛋白酶對維持人體的正常生理功能也具有非常重要和關(guān)鍵的作用。例如，在皮膚組織的結(jié)構(gòu)和功能，尤其是創(chuàng)傷愈合過程中，MMPs的正常功能是不可或缺的。創(chuàng)傷愈合是一個復(fù)雜有序和精細的病理生理學(xué)過程，包括纖維蛋白凝塊的形成、新生組織的上皮覆蓋、膠原的重塑等病理進程。以上過程均需要細胞外基質(zhì)的降解，并涉及到多種病理平衡的失調(diào)。MMPs作為降解細胞外基質(zhì)的重要蛋白，對調(diào)節(jié)創(chuàng)傷愈合有重要的作用。

綜上所述，金屬蛋白酶對于我們?nèi)祟愓５纳頇C能，以及病理的疾病產(chǎn)生，都有非常關(guān)鍵性的調(diào)節(jié)作用。如何在臨床應(yīng)用上做到平衡的調(diào)控其活性，將是控制炎癥性疾病以及調(diào)節(jié)正常生理機能的重要發(fā)展方向。

參考文獻

[1] Xianyuan Pu，Qingzhong Xiao， Stefan Kiechl，et al.ADAMTAT Cleavage and Vascular Smooth Muscle Cell Miaration Is Affected by a Corcnary-Artery-Disease-Associated Vaiiant[J].Am J Hum Genet，2013，92（3）：366-374.

[2] Bao J，Xiao J，Mao Y，et al.Carboxyl Terminus of ADAMTS13 Directly Inhibits platelet Aggregation and Ultra Large von Willebrand Factor String Formation Under Flow in a Free-Thiol-Dependent Manner[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，34（2）：397-407.

[3] Bao J，Yura RE，Matters GL，et al. Meprin A Impairs Epithelial Barrier Function，Enhances Monocyte Migration and Cleaves the Tight-junction Protein Occludin[J].Am J Physiol Renal Physiol，2013，305（5）：714-726.

[4] 顧國利，王石林，魏學(xué)明.基依金屬蛋白酶及其抑制劑研究進展和臨床應(yīng)用展望[J].空軍總醫(yī)院學(xué)報，2007，23（2）：93-98.

[5] Demeule M，Brossard M，Page M，et al.Matrix metallopioteinase inhibition by green tea catechins[J].Biochim Biophys Acta，2000（16）：51-60.