硒對(duì)奶牛乳腺炎的調(diào)節(jié)作用及抗炎機(jī)制

張 雯 張乃生

(1.東北林業(yè)大學(xué)野生動(dòng)物資源學(xué)院動(dòng)物醫(yī)學(xué)系，哈爾濱 150040;2.吉林大學(xué)動(dòng)物醫(yī)學(xué)學(xué)院，長(zhǎng)春 130062)

奶牛乳腺炎是乳腺組織炎癥的統(tǒng)稱，以乳腺組織中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞大量聚集、吞噬和消除病原微生物，乳腺組織炎癥性因子表達(dá)上調(diào)為基本特征，特別是在圍產(chǎn)期和泌乳早期乳腺炎發(fā)病率較高，嚴(yán)重影響乳腺健康、產(chǎn)乳量和牛乳品質(zhì)。硒(Se)是重要的食源性微量元素，以硒蛋白的形式存在于機(jī)體中。試驗(yàn)和臨床數(shù)據(jù)表明，硒對(duì)奶牛乳腺炎的防治具有積極作用。在炎癥反應(yīng)中，核因子 κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)和促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，硒通過調(diào)節(jié) NF-κB和MAPK等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，調(diào)節(jié)炎癥相關(guān)基因的表達(dá)和促進(jìn)重建免疫穩(wěn)態(tài)而使機(jī)體恢復(fù)健康［1］。因此，更好地了解飼糧硒水平與奶牛乳腺炎的關(guān)系以及硒在炎癥調(diào)控中的作用機(jī)制，對(duì)于改善奶牛乳腺健康具有重要的生產(chǎn)意義。

1 硒在動(dòng)物體內(nèi)的存在和功能

硒作為機(jī)體必需微量元素，以硒代半胱氨酸(selenocysteine，Secys)的形式存在于硒蛋白(selenoproteins，SePs)中，作為其活性中心發(fā)揮作用，它的生物學(xué)功能主要是抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和參與新陳代謝。Secys由傳統(tǒng)終止密碼子UGA編碼，與位于3'－非翻譯區(qū)(UTR)的硒代半胱氨酸插入序列(Secys-insertion sequence，SECIS)共翻譯［2］。谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)是被發(fā)現(xiàn)的第1個(gè)硒蛋白，隨著進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，硒作為主要的抗氧化元素存在于多種具有催化氧化還原反應(yīng)的蛋白酶中［3］。推測(cè)動(dòng)物體內(nèi)含有硒蛋白30～50種，包括GPX，硫氧還蛋白還原酶(TRxR)，硒蛋白 P、W、T、V、H、M、K、S等多種類型的硒蛋白。

2 飼糧硒水平和奶牛乳腺炎的關(guān)系

反芻動(dòng)物嚴(yán)重缺硒可導(dǎo)致營(yíng)養(yǎng)性肌病，又稱白肌病(white muscle disease，WMD)。臨界水平的硒缺乏在成年奶牛中常見，長(zhǎng)期處于臨界水平的缺硒，增加了奶牛罹患乳腺炎和子宮內(nèi)膜炎的風(fēng)險(xiǎn)［4］。1984年，Smith首次研究了硒和維生素E對(duì)臨床型奶牛乳腺炎的影響，80頭奶牛隨機(jī)分成4組飼喂添加硒或維生素E的飼糧，結(jié)果表明，添加維生素E組顯著降低臨床型奶牛乳腺炎的發(fā)病率，可降低37%，而單獨(dú)加硒組不能降低臨床型乳腺炎的發(fā)病率，但可使臨床癥狀減輕46%，合用組則減輕70%，據(jù)推測(cè)硒缺乏與奶牛乳腺炎的持續(xù)發(fā)生和反復(fù)發(fā)作有關(guān)［5］。隨后的多項(xiàng)研究表明，硒缺乏與乳中高體細(xì)胞數(shù)(somatic cell count，SCC)和泌乳早期易患臨床型乳腺炎有直接關(guān)系［6－8］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)硒添加量每天達(dá)16 mg時(shí)，反而提高了奶牛臨床型乳腺炎的發(fā)病率，因此硒添加量超過臨界閾值時(shí)對(duì)機(jī)體有損傷作用［6］。奶牛乳中硒含量與奶牛罹患金黃色葡萄球菌型乳腺炎風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，飼糧中添加硒降低了放牧奶牛乳腺內(nèi)感染病原菌的幾率，同時(shí)降低了泌乳早期較高的乳中體細(xì)胞數(shù)［9］。每千克飼糧干物質(zhì)添加亞硒酸鈉0.05～0.35 mg，在奶牛泌乳14～16周通過乳頭管人工感染大腸桿菌，加硒組未發(fā)生臨床型乳腺炎，而對(duì)照組發(fā)生了較為嚴(yán)重的乳腺炎癥狀［10］。不同硒源對(duì)經(jīng)產(chǎn)荷斯坦奶牛乳腺炎的影響研究結(jié)果顯示，與基礎(chǔ)飼糧組對(duì)比，從產(chǎn)前30 d到產(chǎn)后3個(gè)月每日飼喂亞硒酸鈉、富硒益生菌或益生菌的奶牛，其乳腺炎陽性率分別下降了30%、35%和20%，乳中體細(xì)胞數(shù)也有所降低［11］。營(yíng)養(yǎng)學(xué)中關(guān)于飼糧硒的添加量，美國(guó)科學(xué)委員會(huì)(National Research Council，NRC)建議為0.3 mg/kg DM，德國(guó)營(yíng)養(yǎng)生理學(xué)會(huì)(German Society for Nutritional Physiology，GfE)推薦 0.15 ～0.2 mg/kg DM，英國(guó)的推薦使用量是0.1 mg/kg DM［1］。多項(xiàng)研究均已表明，飼糧中添加適量的硒，能夠最大限度地降低乳腺炎、白肌病和呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)病率［12］。在奶牛乳腺炎中研究較深入的硒蛋白是GPX1，它具有保護(hù)吞噬細(xì)胞免受氧化損傷的作用，其在血液中的含量與乳中體細(xì)胞數(shù)呈負(fù)相關(guān)，因此，GPX1的抗氧化作用對(duì)亞臨床乳腺炎的發(fā)病率和臨床型乳腺炎的疾病嚴(yán)重程度均具有一定的治療作用［13］。最新研究表明，飼糧加硒可以顯著提高超氧化物歧化酶(SOD)的活性(16.01 U/mL)，與乳腺炎組(12.85 U/mL)和正常組(14.78 U/mL)相比顯著提高。臨床添加硒，特別是與維生素E合用時(shí)，提高了GPX活性，同時(shí)增強(qiáng)了血液和乳中多形核白細(xì)胞(polymorph nuclear neutrophils，PMNs)的吞噬活性和吞噬指數(shù)，與單獨(dú)的恩諾沙星治療組相比，加硒組顯著提高了乳腺中性粒細(xì)胞抗炎作用，降低了乳中體細(xì)胞數(shù)，提高了奶牛對(duì)乳腺內(nèi)感染的抗病能力［14］。

3 硒對(duì)奶牛乳腺炎的調(diào)節(jié)作用及其機(jī)制

3.1 調(diào)控機(jī)體免疫反應(yīng)

硒對(duì)機(jī)體的有益作用歸結(jié)于其對(duì)動(dòng)物機(jī)體免疫反應(yīng)的優(yōu)化和炎癥反應(yīng)的調(diào)控。先天性免疫對(duì)預(yù)防乳腺感染發(fā)揮著首要作用。奶?；加腥橄傺讜r(shí)，巨噬細(xì)胞第一時(shí)間發(fā)揮其吞噬活性殺滅細(xì)菌，同時(shí)釋放細(xì)胞因子和花生四烯酸代謝產(chǎn)物，促進(jìn)血液中性粒細(xì)胞向炎癥組織的遷徙，共同抵抗病原繼續(xù)入侵并形成局部炎癥病灶將感染盡可能局限在可控范圍內(nèi)［15］。早期的研究表明，硒缺乏導(dǎo)致奶牛血液和乳中中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞抗微生物感染能力降低，因此硒對(duì)先天性免疫的研究多集中在其對(duì)中性粒細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的影響上［16］。當(dāng)乳腺受大腸桿菌刺激后，乳中中性粒細(xì)胞呈指數(shù)級(jí)迅速提高到105個(gè)/mL，中性粒細(xì)胞主要通過產(chǎn)生活性氧殺滅病原，硒缺乏降低中性粒細(xì)胞活性氧的含量，補(bǔ)硒提高了其趨化性和向炎癥部位遷移的能力，增強(qiáng)了其氧化反應(yīng)，進(jìn)而提高了殺菌效力。在一側(cè)乳房注射15～40 CFU的大腸桿菌，制備奶牛乳腺炎人工感染模型，感染4 d內(nèi)，缺硒組泌乳量減少程度、完全喪失泌乳能力的時(shí)間以及乳頭組織病變和壞死的程度均較高硒組較早較快出現(xiàn)，且病變嚴(yán)重;在感染后的20 h內(nèi)，缺硒組的乳中細(xì)菌繁殖速度、細(xì)菌數(shù)、體細(xì)胞數(shù)，血液中性粒細(xì)胞數(shù)和乳腺巨噬細(xì)胞數(shù)均較高硒組顯著增多［17］。并且，飼喂較高硒水平飼糧的奶牛血液中性粒細(xì)胞的產(chǎn)過氧化物和殺菌能力比飼喂正常飼糧和缺硒飼糧的奶牛更強(qiáng)［18］。

飼糧硒水平和硒蛋白不僅通過優(yōu)化先天性免疫調(diào)控機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)，而且可以通過影響獲得性免疫，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫系統(tǒng)。當(dāng)先天性免疫不能完全清除入侵的病原體，或感染的病原微生物從局部巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞擴(kuò)散、逃逸后，獲得性免疫則發(fā)揮特異性免疫反應(yīng)，通過免疫記憶快速增殖、活化淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生免疫抗體，結(jié)合游離的病原形成抗原抗體復(fù)合物，最終通過和先天性免疫系統(tǒng)的合作將入侵微生物全部清除或?qū)⒉≡⑸锵拗朴诰植靠煽胤秶鷥?nèi)［16，19］。與飼糧硒水平正常的奶牛相比，硒缺乏奶牛血液和淋巴系統(tǒng)內(nèi)特定的淋巴細(xì)胞亞群的分化成熟能力降低［20］，硒缺乏奶牛外周血淋巴細(xì)胞的增殖反應(yīng)降低，由5－脂氧合酶途徑產(chǎn)生的花生四烯酸的生物合成能力降低。因此推測(cè)5－脂氧合酶代謝途徑的阻抑可能是淋巴細(xì)胞增殖率降低和缺硒奶?？共∧芰档偷脑蛑?，外源添加硒則可有效增強(qiáng)外周血和脾臟淋巴細(xì)胞的增殖能力，以及機(jī)體抵抗和清除病原感染的能力［21］。T細(xì)胞更易受到硒缺乏的影響，這可能與T細(xì)胞細(xì)胞膜的流動(dòng)性高以及不飽和脂肪酸含量較高有關(guān)［22］。人體和小鼠試驗(yàn)均驗(yàn)證了硒調(diào)節(jié)T細(xì)胞的免疫反應(yīng)依賴于白細(xì)胞介素(IL)-2及其受體信號(hào)通路的活化［23］。硒營(yíng)養(yǎng)對(duì)體液免疫同樣具有促進(jìn)作用。在羊上的試驗(yàn)證明，飼糧中添加硒可以有效提高患腐蹄病羊?qū)ν庠囱{(lán)蛋白(keyhole limpet hemocyanin，KLH)的免疫反應(yīng)，提高了KLH的抗體效價(jià)和中性粒細(xì)胞的殺菌能力［24］。最近在成年母牛和犢牛的大腸桿菌疫苗免疫試驗(yàn)中證實(shí)了硒對(duì)獲得性免疫的增強(qiáng)作用，血清抗體水平和TRxR-2基因表達(dá)水平與飼糧硒水平呈正相關(guān)，而IL-8受體、L－選擇素和TRxR-1的基因表達(dá)水平與飼糧硒水平呈負(fù)相關(guān)，因此，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)硒不僅提高了牛用疫苗的效力，一定程度上提高了牛的生產(chǎn)效率［25］。

3.2 調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞黏附和炎癥浸潤(rùn)

硒的其中另外一個(gè)重要抗炎機(jī)制為其調(diào)節(jié)單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附及炎癥浸潤(rùn)。內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)通過物理和化學(xué)途徑調(diào)節(jié)，既可以通過調(diào)節(jié)血管張力和血流變化來調(diào)控血液中中性粒細(xì)胞向炎癥感染區(qū)域的遷移，作為促炎細(xì)胞因子的源細(xì)胞和靶細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞也通過自分泌和內(nèi)分泌黏附分子、炎性細(xì)胞因子和類花生酸等免疫相關(guān)因子調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。硒營(yíng)養(yǎng)直接影響血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和乳腺內(nèi)皮細(xì)胞［22］。在硒貧瘠培養(yǎng)基上培養(yǎng)牛乳腺內(nèi)皮細(xì)胞和主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)的生物合成增加。PAF的合成增加與氧化應(yīng)激造成的血管內(nèi)皮損傷有關(guān)，硒營(yíng)養(yǎng)變化也調(diào)節(jié)其他具有血管調(diào)節(jié)活性的脂類介質(zhì)的合成，如花生四烯酸的生物合成。有研究認(rèn)為，飼糧硒水平可能通過影響花生四烯酸的新陳代謝進(jìn)而調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞增殖和其他免疫反應(yīng);與正常大鼠相比，硒缺乏大鼠的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素(prostaglandins，PGs)的能力顯著降低，導(dǎo)致磷脂酶D(phospholipase D，PLD)活性減弱，磷脂酸和甘油二醛合成減少，蛋白激酶(protein kinase C，PKC)活性降低;添加PGs可逆轉(zhuǎn)這些結(jié)果，PLD活性增強(qiáng);硒缺乏的牛內(nèi)皮細(xì)胞，細(xì)胞內(nèi)花生四烯酸的2個(gè)代謝途徑環(huán)氧合酶(cyclooxygenase，COX)途徑和脂氧合酶(lipoxidase，LOX)途徑均發(fā)生改變;與硒含量較豐富的細(xì)胞相比，硒缺乏血管內(nèi)皮細(xì)胞中前列腺素I2(PGI2)、前列腺素F2a(PGF2a)和前列腺素E2(PGE2)的基因表達(dá)水平顯著降低，而參與炎癥性疾病的病理生理學(xué)相關(guān)的炎癥因子血栓素B2(thromboxane B2，TXB2)和15－過氧羥基二十碳四烯酸(15-hydroperoxyeicosatetraenoic acid，15-HPETE)的生物合成顯著增加［26－27］。因此 15-HPETE的基因表達(dá)上調(diào)是硒缺乏時(shí)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的分子基礎(chǔ)［28］。患有大腸桿菌型乳腺炎的硒缺乏奶牛，其花生四烯酸的代謝也有類似的變化［11］。在硒缺乏時(shí)，花生四烯酸的代謝路徑變化可能與奶牛乳腺炎病理學(xué)進(jìn)程有關(guān)。

單核細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附是由L－選擇素介導(dǎo)的，L－選擇素通過其N端C型凝集素樣結(jié)構(gòu)與其多種配體唾液酸化路易糖X(sialyl Lewisx，sLex)、硫酸肝素和硫苷脂等結(jié)合介導(dǎo)中性粒細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞最初的滯留和滾動(dòng)，介導(dǎo)白細(xì)胞遷移到炎癥部位以及經(jīng)淋巴結(jié)高內(nèi)皮微靜脈(HEV)歸巢未致敏的淋巴細(xì)胞［26］?；|(zhì)金屬蛋白酶通過酶解作用使細(xì)胞表面L－選擇素的表達(dá)急劇下調(diào)，而使血漿中產(chǎn)生高水平的可溶性L－選擇素(sL-selection)，可溶性L－選擇素抑制淋巴細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞的黏附［29］。研究表明，硒誘導(dǎo)單核細(xì)胞L－選擇素脫落，抑制了單核細(xì)胞向巨噬細(xì)胞的分化，同時(shí)導(dǎo)致可溶性L－選擇素水平相應(yīng)增加［30－31］。大腸桿菌型乳腺炎可導(dǎo)致中性粒細(xì)胞向炎癥組織的遷移延遲，補(bǔ)硒可以提高其遷移速率。血管黏附分子如細(xì)胞間黏附分子－1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的過表達(dá)可能影響白細(xì)胞跨膜轉(zhuǎn)移進(jìn)而加重炎癥性疾病的病理進(jìn)程，硒缺乏奶牛乳腺內(nèi)皮細(xì)胞在促炎因子腫瘤壞死因子 α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)或過氧化氫(H2O2)的作用下，血管黏附分子的基因表達(dá)迅速上調(diào)，中性粒細(xì)胞黏附力提高，使白細(xì)胞向炎癥區(qū)域的遷移發(fā)生延遲，進(jìn)而降低炎癥的強(qiáng)度［16］。

3.3 調(diào)控NF-κB和MAPK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路

在免疫和炎癥反應(yīng)中，NF-κB和MAPK是至關(guān)重要的2類轉(zhuǎn)錄因子，它們的活化往往伴隨著IL-6 和 TNF-α 的基因表達(dá)上調(diào)［32－33］。NF-κB 的經(jīng)典信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中當(dāng)細(xì)胞受外界信號(hào)如活性氧刺激后，激活NF-κB抑制蛋白(IκB)激酶復(fù)合物，使IκBα的部分位點(diǎn)氨基酸磷酸化，進(jìn)而泛素化，使NF-κB的核定位序列(nuclear localization signal，NLS)暴露，介導(dǎo) NF-κB 入核發(fā)揮轉(zhuǎn)錄功能，如結(jié)合炎性細(xì)胞因子的啟動(dòng)子而使炎性因子基因活化、表達(dá)［34］。此外，核內(nèi) NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性可被終止，一是通過NF-κB啟動(dòng)子區(qū)的一段序列刺激IκBα的重新合成，繼而與核內(nèi)的NF-κB結(jié)合并把NF-κB帶到胞質(zhì)中;二是通過共轉(zhuǎn)錄因子交換的方式如組氨酸去乙?；?histone deacetylases，HDAC)取代組氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltranferase，HAT)，減弱 NF-κB 復(fù)合體和 DNA 結(jié)合能力，同時(shí)使IκBα更容易結(jié)合到NF-κB上。在激活的后期，p65二聚體可以通過泛素化途徑被降解。這種負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制是獨(dú)特的，代表著在炎癥進(jìn)程中，NF-κB發(fā)揮有限性調(diào)節(jié)，一旦負(fù)反饋途徑被阻斷，多個(gè)促炎因子如細(xì)胞因子和黏附分子等將同步表達(dá)增加。然后，黏附分子將從外周淋巴系統(tǒng)招募中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞至炎癥處，高表達(dá)IL-1β、IL-6 和 TNF-α 基因，更進(jìn)一步刺激 NF-κB 信號(hào)活化，導(dǎo)致炎性疾病擴(kuò)散［34－36］。

MAPK信號(hào)通路在細(xì)胞增殖分化、炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞凋亡等生命活動(dòng)中起重要作用［32］。細(xì)胞凋亡信號(hào)激酶(apoptosis-signaling kinase，ASK-1)是MAPK通路的上游激動(dòng)劑，還原型硫氧還蛋白與ASK-1結(jié)合，抑制其活化，當(dāng)硫氧還蛋白由于TRxR活性降低轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸问綍r(shí)，ASK-1被激活，導(dǎo)致p38和c-Jun氨基末端激酶(JNK)以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)的磷酸化，啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，進(jìn)而調(diào)控免疫細(xì)胞的增殖、凋亡以及炎癥反應(yīng)。

硒的抗炎機(jī)理主要是其對(duì)靶細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)控作用。研究表明，補(bǔ)硒通過抑制MAPK信號(hào)途徑顯著地降低了細(xì)菌脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的主要促炎因子TNF-α和 COX-2的基因表達(dá)［37－38］。TNF-α 是黏附分子的強(qiáng)力誘導(dǎo)劑，ICAM-1、內(nèi)皮白細(xì)胞黏附分子－1(endothelial leukocyte adhesion molecule-1，ELAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子－1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)等招募白細(xì)胞跨越血管內(nèi)皮層到達(dá)炎癥區(qū)域促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)［29］。這種背景下，NF-κB對(duì)黏附分子基因的轉(zhuǎn)錄是必不可少的。向人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(human umbilical vein endothe-lial cells，HUVECS)添加亞硒酸鈉，顯著降低TNF-α誘導(dǎo)的黏附分子的表達(dá)，并呈劑量依賴性。因此，硒水平的提高可以通過GPX抑制NF-κB的活化并減輕炎癥反應(yīng)［29］。LPS刺激的巨噬細(xì)胞添加外源硒后，主要由COX-1誘導(dǎo)形成的15－脫氧－Δ12，14－ 前列腺素 J2(15-deoxyΔ12，14-prostaglandin J2，15d-PGJ2)基因表達(dá)增加，并呈時(shí)間依賴性［39］。這可能是機(jī)體通過抑制促炎基因的表達(dá)調(diào)控氧化還原反應(yīng)，并進(jìn)行自我保護(hù)的一種適應(yīng)性機(jī)制。有研究證實(shí)，過表達(dá)GPX基因通過抑制IκBα磷酸化和使NF-κB核移位來降低活性氧含量，使IκBα半衰期減半并加速其降解。硒水平增加阻抑了編碼炎癥因子的反式激活基因的表達(dá)，因此在抑制NF-κB的基礎(chǔ)上抑制了急性期反應(yīng)蛋白(CRP)的釋放。近年來，藥物刺激乳腺上皮細(xì)胞研究其對(duì)MARK途徑的報(bào)道逐漸增多［40］，微量元素硒、鋅等對(duì)乳腺上皮細(xì)胞的炎癥調(diào)節(jié)機(jī)制研究少有報(bào)道，筆者從小鼠乳腺炎模型、小鼠乳腺細(xì)胞炎癥模型研究硒對(duì)炎癥信號(hào)的調(diào)節(jié)作用，研究結(jié)果表明，外源添加亞硒酸鈉，顯著抑制MARK通路活化，降低了p38、JNK和ERK的磷酸化并呈劑量依賴性，促炎和炎性細(xì)胞因子誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)、COX-2和TNF-α等基因呈劑量效應(yīng)表達(dá)下降［41］。

4 小結(jié)

目前奶牛飼糧中補(bǔ)充外源性硒主要是為了預(yù)防機(jī)體硒元素的缺乏，防止白肌病等硒營(yíng)養(yǎng)性疾病的發(fā)生。硒，特別是與維生素E聯(lián)合應(yīng)用能夠預(yù)防乳腺炎的發(fā)生，并一定程度上降低臨床型和隱性乳腺炎的發(fā)病率以及發(fā)病程度。因此，解析硒的抗乳腺炎機(jī)制，特別是闡明不同類型細(xì)菌感染后的抗炎機(jī)制將為臨床補(bǔ)硒治療措施的科學(xué)性提供理論基礎(chǔ)。硒通過復(fù)雜而有序的方式調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，現(xiàn)有研究結(jié)果僅明晰了部分調(diào)控機(jī)制。今后對(duì)哪些硒蛋白參與抑制乳腺炎癥進(jìn)程?硒蛋白是如何精細(xì)地調(diào)控炎癥相關(guān)因子的分泌?炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的哪些分子起主要調(diào)節(jié)作用等都需要進(jìn)行系統(tǒng)而深入的研究。

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