磁性脂質(zhì)體的制備及在腫瘤診斷與靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展

磁性脂質(zhì)體的制備及在腫瘤診斷與靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展

柴云1，許光宇1,2，翟翠萍1，鄭林萍2*

(1. 河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，精細(xì)化學(xué)與工程研究所，河南 開封 475004；2. 河南大學(xué) 藥學(xué)院， 河南 開封 475004)

摘要：磁性脂質(zhì)體是近年來發(fā)展起來的新型靶向制劑，能在外加磁場作用下大量滯留在靶部位. 由于磁性脂質(zhì)體具有良好的生物相容性、無毒、易生物降解，因而被廣泛用于腫瘤診斷與靶向治療等領(lǐng)域. 本文作者綜述了磁性脂質(zhì)體的制備方法及其在腫瘤診斷與靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展.

關(guān)鍵詞：磁性脂質(zhì)體；靶向治療；腫瘤診斷；磁共振成像

中圖分類號(hào)：O614.81 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

收稿日期：2015-01-12.

基金項(xiàng)目：河南省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(122102210228).

作者簡介：柴云(1972-)，女，實(shí)驗(yàn)師，研究方向?yàn)楣δ芨叻肿? *通訊聯(lián)系人，E-mail：zhenglinping2006@126.com.

Progresses in preparation and application of magnetoliposomes

in tumor diagnosis and tumor targeting therapy

CHAI Yun1, XU Guangyu1,2, ZHAI Cuiping1, ZHENG Linping2*

(1.InstituteofFineChemistryandEngineering,CollegeofChemistryandChemicalEngineering,HenanUniversity,

Kaifeng475004,Henan,China;2.CollegeofPharmacy,HenanUniversity,Kaifeng475004,Henan,China)

Abstract:Magnetoliposomes, a new class of targeting agents, can be guided to the targeting site and accumulates in the human body, and thus developed quickly recently. Due to its excellent biocompatibility, nontoxicity and favorable biodegradability, magnetoliposomes has been extensively employed in tumor diagnosis and tumor targeting therapy. In this paper, progresses in preparation and application of magnetoliposomes in tumor diagnosis and tumor targeting therapy have been reviewed.

Keywords:magnetoliposomes; targeting therapy; tumor diagnosis; MRI

脂質(zhì)體(Liposomes)是一種將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層中而制成的超微球形載體制劑. 這一概念最早于1965年由英國的BANGHAM等[1]提出，隨后成為藥物制劑的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域. 作為一種新型給藥系統(tǒng)，脂質(zhì)體具有生物相容性好、無毒、易生物降解、可保護(hù)藥物避免被免疫系統(tǒng)破壞等優(yōu)點(diǎn). 傳統(tǒng)脂質(zhì)體進(jìn)入體內(nèi)后易被巨噬細(xì)胞吞噬，最終在肝、脾和骨髓等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞比較豐富的組織中大量分布，只能實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向. 如果能在脂質(zhì)體膜上連接特異性抗體或配體，或者在脂質(zhì)體內(nèi)包封某些功能納米材料，就能實(shí)現(xiàn)主動(dòng)靶向或物理化學(xué)靶向. 磁性納米材料作為功能納米材料的一員，近十幾年發(fā)展迅速. 這種材料能在外加磁場作用下在身體特定部位聚集，達(dá)到主動(dòng)靶向的目的. 磁性納米材料已廣泛用于磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging)、腫瘤熱療(Tumor Hyperthermia)、靶向藥物傳遞(Targeted Drug Delivery)等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域. 隨著對(duì)脂質(zhì)體研究的深入，科學(xué)家們開始嘗試將脂質(zhì)體與磁性納米材料結(jié)合制備磁性脂質(zhì)體(Magnetoliposomes). 磁性脂質(zhì)體是指在脂質(zhì)體中摻入磁性納米材料(如Fe3O4納米顆粒)而制備成的對(duì)外加磁場具有較強(qiáng)響應(yīng)性的一種靶向脂質(zhì)體制劑，兼具脂質(zhì)體和磁性納米材料的優(yōu)點(diǎn)，在腫瘤診斷與靶向治療領(lǐng)域有廣泛而光明的應(yīng)用前景. 本文作者就近年來磁性脂質(zhì)體的制備及在腫瘤診斷和靶向治療中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述.

1磁性脂質(zhì)體的制備及載藥

1.1　磁性脂質(zhì)體的制備

磁性脂質(zhì)體的制備通常包括兩個(gè)步驟：合成磁性納米材料和在已合成的磁性納米材料的基礎(chǔ)上制備磁性脂質(zhì)體. 常用的磁性納米材料可分為：1)單質(zhì)，如Fe、Co、Mn等； 2)合金，如FePt； 3)氧化物，如γ-Fe2O3、Fe3O4、MnO； 4)磁性混合材料，如CoFe2O4、Mn1-xZnxFe2O4(0≤x≤0.8). 其中，較常用的磁性納米材料是Fe3O4或γ-Fe2O3. 在目前常用的磁性納米材料中，生物相容性好、毒性小且能被生物降解的材料不多，而上述兩種材料恰好滿足這些條件. 磁性納米顆粒的合成方法有很多，如共沉淀法(Coprecipitation)、水熱/溶劑熱法(Hydrothermal/solvothermal method)、熱分解法(Thermal decomposition)、溶膠-凝膠法(Sol-gel)、多元醇法(Polyols)等. 無論采用哪種方法，控制磁性納米顆粒的粒徑以及對(duì)磁性納米顆粒表面進(jìn)行適當(dāng)?shù)男揎椂际侵陵P(guān)重要的. 有研究顯示[2-3]，直徑大于6.5 nm或是大致與脂質(zhì)雙層厚度相當(dāng)?shù)募{米顆粒能使脂質(zhì)單層吸附在其表面，最終形成穩(wěn)定的類膠束結(jié)構(gòu). 最新研究表明[4]，脂質(zhì)體膜層可以容納直徑最大為60 nm的納米簇，這一發(fā)現(xiàn)讓科學(xué)家重新認(rèn)識(shí)了脂質(zhì)體對(duì)納米顆粒的包封能力，為脂質(zhì)體的微觀結(jié)構(gòu)研究開創(chuàng)了新局面.

磁性納米顆粒的表面修飾除了影響到納米顆粒本身的穩(wěn)定性外，對(duì)其在脂質(zhì)體中包封的位置和脂質(zhì)體的穩(wěn)定性也有影響. 從理論上講，如果磁性納米顆粒的表面是親水的，那么在制備磁性脂質(zhì)體時(shí)可能會(huì)被包封在脂質(zhì)體的內(nèi)核；如果磁性納米顆粒的表面是疏水的，就可能被包封在脂質(zhì)雙層間，這一理論被很多研究[5-7]所證實(shí).

脂質(zhì)雙層的組成材料有很多，包括磷脂酰膽堿(PC)、二棕櫚酰磷脂酰膽堿(DPPC)、二硬脂酰磷脂酰膽堿(DSPC)、磷脂酸(PA)、磷脂酰甘油(PG)、膽固醇(Cholesterol)等. 其中二棕櫚酰磷脂酰膽堿、膽固醇、二硬脂?；字Ｒ掖及?聚乙二醇2000(DSPE-PEG2000)較為常用，一般以一定摩爾比混合使用. 表面修飾有聚乙二醇2000的二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇2000，能降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的快速吞噬或攝取作用，使脂質(zhì)體清除速率減慢，在血液中駐留時(shí)間延長，從而起到延長藥物作用時(shí)間的目的. 膽固醇則具有調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性的作用，還可以增加脂質(zhì)體對(duì)藥物的包封率和減少包封藥物的滲漏.

制備脂質(zhì)體的方法有薄膜分散法、逆向蒸發(fā)法、超聲法等. 對(duì)于磁性脂質(zhì)體來說，目前主要采用薄膜分散法和逆向蒸發(fā)法. 薄膜分散法是最早且最常用的脂質(zhì)體制備方法. 具體過程如下：首先將磷脂、膽固醇等成膜材料和脂溶性藥物溶于有機(jī)溶劑(氯仿或氯仿-甲醇混合物(體積比為1∶1))中，然后減壓旋蒸或氮?dú)饬鞔祾叱ビ袡C(jī)溶劑，使脂質(zhì)和脂溶性藥物在器壁上形成薄膜，加入水相(如果是水溶性藥物可以在這一步溶解于水相中)，常壓條件下旋轉(zhuǎn)水化形成多層脂質(zhì)體. 薄膜分散法的優(yōu)點(diǎn)是： 1)可進(jìn)一步通過超聲或擠出等機(jī)械方法獲得粒度適宜的單層脂質(zhì)體；2)既可以用于脂溶性藥物，也可以用于水溶性藥物. 該方法的缺點(diǎn)是：1)需要使用氯仿等有機(jī)溶劑，有機(jī)溶劑很難完全除去，容易造成有機(jī)溶劑殘留；2)很難應(yīng)用于生產(chǎn). GARNIER等[8]采用薄膜分散法制得平均粒徑為100 nm、單個(gè)脂質(zhì)體含77個(gè)γ-Fe2O3粒子的磁性脂質(zhì)體.

逆向蒸發(fā)法也是制備脂質(zhì)體的常用方法之一. 采用此方法通常需要使用和水不混溶的有機(jī)溶劑(如氯仿、乙醚等)溶解脂類物質(zhì)，之后將有機(jī)相和水相混合形成W/O型乳劑. 減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑得到凝膠態(tài)物質(zhì)，強(qiáng)烈震蕩即可得到脂質(zhì)體. 該方法的最大缺點(diǎn)與薄膜分散法相同，即有機(jī)溶劑的殘留問題.

除了上述經(jīng)典方法外，還有一些制備磁性脂質(zhì)體的特殊方法：1)電形成法(Electroformation method). 1986年ANGELOVA等[9]報(bào)道了該法，即將磷脂的有機(jī)溶液滴在平行的鉑電極上(電極與變壓器相連，輸入直流或交流電)，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下使有機(jī)溶劑揮發(fā)，然后加入水制備脂質(zhì)體. 隨后ELERSIC等[10]采用電合成法通過調(diào)節(jié)電壓和頻率以及不同作用時(shí)間來合成磁性脂質(zhì)體，同時(shí)還考察了表面分別帶正負(fù)電荷或者-NH2和-OH修飾的γ-Fe2O3納米顆粒對(duì)脂質(zhì)體合成的影響. 結(jié)果表明，表面帶負(fù)電的γ-Fe2O3納米顆粒由于與同樣帶部分負(fù)電荷的脂質(zhì)雙層存在靜電排斥，無法被包封在脂質(zhì)體內(nèi)；-NH2修飾的γ-Fe2O3納米顆粒同樣無法形成磁性脂質(zhì)體；-OH修飾的γ-Fe2O3納米顆粒雖然能被包封在脂質(zhì)體內(nèi)，但形成的脂質(zhì)體大量聚集；只有表面帶正電的γ-Fe2O3納米顆粒能制成脂質(zhì)體，且不發(fā)生聚集；2)超臨界CO2法(Supercritical carbon dioxide method, scCO2). CO2在溫度高于31 ℃，壓力大于70 atm時(shí)可形成超臨界流體，同時(shí)具有液體的密度和氣體的強(qiáng)擴(kuò)散能力和低黏度. 超臨界CO2溶解磷脂的能力和非極性有機(jī)溶劑如乙醚、環(huán)己烷相似. 將溶解于超臨界CO2中的磷脂和水相均勻混合形成乳劑，之后再減壓除去CO2，可以得到均勻的脂質(zhì)體溶液. 該方法最大的優(yōu)點(diǎn)在于避免了有機(jī)溶劑的使用，不會(huì)造成溶劑殘留，對(duì)于可能造成有機(jī)溶劑殘留的薄膜分散法和逆向蒸發(fā)法來說有很大優(yōu)勢. 但超臨界裝置價(jià)格昂貴，設(shè)備需要在高壓下操作，有一定安全隱患，耗電量也較大. 裘丹等[11]采用改進(jìn)的超臨界CO2法制備了磁性納米顆粒嵌入到膜層的磁性脂質(zhì)體，并觀察到交變磁場對(duì)脂質(zhì)體內(nèi)藥物釋放有較大的影響；3)原位沉淀法(In Situ Precipitation). XIA等[12]報(bào)道采用原位沉淀法制備了平均粒徑為168±14 nm，內(nèi)部包裹Fe3O4的磁性脂質(zhì)體. 該方法的本質(zhì)是將共沉淀法與薄膜法結(jié)合在一起，在生成脂質(zhì)體的同時(shí)，將物質(zhì)量之比為2∶1的三價(jià)鐵鹽和二價(jià)鐵鹽溶液包在脂質(zhì)雙層親水內(nèi)核中，再通過調(diào)節(jié)溶液pH在脂質(zhì)體內(nèi)部形成Fe3O4. 但本方法存在的問題是脂質(zhì)分子在堿性條件下會(huì)有一部分水解從而導(dǎo)致脂質(zhì)體膜破裂，影響脂質(zhì)體的穩(wěn)定性；4)靜電紡絲-自組裝(Electrospinning&self-assembly). SONG等[13]利用靜電紡絲技術(shù)以聚維酮K90、卵磷脂、Fe3O4納米顆粒為原料獲得了電紡纖維，將電紡纖維加入水中后，磁性脂質(zhì)體在分子自組裝作用下自發(fā)生成，通過調(diào)整纖維中Fe3O4的量可以控制脂質(zhì)體的粒徑. 制得的磁性脂質(zhì)體分散性良好，且在室溫下保持穩(wěn)定；5)微射流(Microfluidics)，KONG等[14]利用玻璃毛細(xì)管微射流裝置，將液態(tài)不飽和磷脂和粉末狀飽和磷脂的混合物溶解在甲苯與氯仿混合物中作為油相，將多柔比星和(或)四氧化三鐵納米顆粒分散在2% PVA溶液中作為水相，首先制得單分散的水/油/水(W/O/W)復(fù)乳，將油相溶劑除去后得到內(nèi)核載有四氧化三鐵與多柔比星的脂質(zhì)體. 該產(chǎn)品具有緩釋效果，當(dāng)濃度為100 mg/L，作用24 h后對(duì)MCF-7和HeLa腫瘤細(xì)胞株的抑制率在90%以上.

SKOURAS等[15]分別采用薄膜水化-超聲輔助技術(shù)與凍干-水化-擠出技術(shù)得到了包封有親水順磁性氧化鐵納米顆粒的脂質(zhì)體，并比較了兩種技術(shù)對(duì)氧化鐵納米顆粒包封率的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)凍干-水化-擠出法制得的脂質(zhì)體對(duì)氧化鐵納米顆粒的包封率較高. 通過在脂質(zhì)體上固載OX-26單克隆抗體成功得到以生物素為靶點(diǎn)的靶向磁性脂質(zhì)體，其內(nèi)容物氧化鐵納米顆粒損失很少.

SANTHOSH等[16]通過表面帶正電荷的γ-Fe2O3納米顆粒、電中性和帶負(fù)電荷的CoFe2O4納米顆粒分別與電中性脂質(zhì)SOPC和帶負(fù)電荷脂質(zhì)SOPC-POPS(物質(zhì)的量之比均為4∶1)作用，得到了磁性脂質(zhì)體膜，在研究這些磁性脂質(zhì)體膜的流動(dòng)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，無論用哪種納米顆粒制得的脂質(zhì)體膜，其流動(dòng)性都會(huì)降低. 帶負(fù)電荷脂質(zhì)與帶正電荷的γ-Fe2O3納米顆粒組成的脂質(zhì)體膜流動(dòng)性下降尤其顯著，原因是存在靜電作用.

1.2　磁性脂質(zhì)體的載藥

磁性脂質(zhì)體的載藥分為主動(dòng)載藥和被動(dòng)載藥. 主動(dòng)載藥和被動(dòng)載藥的差異在于脂質(zhì)體的形成和藥物的裝載不在同一個(gè)步驟中完成. 如前面提到的薄膜分散法屬于被動(dòng)載藥，脂質(zhì)體的形成和藥物的裝載在同一個(gè)步驟中完成. 主動(dòng)載藥制備工藝通常包括以下步驟：1)制備空白脂質(zhì)體；2)通過透析、柱層析等手段產(chǎn)生一定的梯度，如離子引起的擴(kuò)散電位梯度、pH梯度等；3)在合適的溫度下，對(duì)膜內(nèi)外已經(jīng)形成梯度的空白脂質(zhì)體和待包封的藥物進(jìn)行孵育，以完成藥物的裝載. 主動(dòng)載藥最為常用的主要載藥技術(shù)為硫酸銨梯度法，與pH梯度法相比，其優(yōu)勢在于制備空白脂質(zhì)體的過程中，接近中性的硫酸銨水溶液不會(huì)引起過多的磷脂分子水解. 但該方法僅適用于包封弱堿性藥物，如多柔比星[17]等.

2磁性脂質(zhì)體在腫瘤診斷與靶向治療中的應(yīng)用

磁性脂質(zhì)體在腫瘤診斷與靶向治療中可作為磁共振成像造影劑、藥物靶向傳遞載體、熱療介質(zhì)、以及以上兩種的組合. 越來越多的研究人員把磁性脂質(zhì)體與其他新型脂質(zhì)體有機(jī)結(jié)合起來，設(shè)計(jì)并制備了多種多功能磁性脂質(zhì)體，取得大量研究成果.

2.1　磁性脂質(zhì)體在磁共振成像中的應(yīng)用

磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging, MRI)是利用磁共振現(xiàn)象，借助計(jì)算機(jī)技術(shù)和二維圖像重建方法進(jìn)行成像的一種非侵入式、無創(chuàng)的影像手段，近年來已成為腫瘤診斷中不可或缺的技術(shù). 然而，由于MRI存在敏感性低的缺點(diǎn)，開發(fā)用于提高病灶與健康組織之間成像對(duì)比度的MRI造影劑就顯得十分必要. 據(jù)相關(guān)統(tǒng)計(jì)，半數(shù)以上的患者在接受磁共振造影檢測前需要注射造影劑.

目前，臨床常見的MRI造影劑主要分為兩類，即順磁性造影劑和超順磁性造影劑，其中順磁性造影劑可實(shí)現(xiàn)縱向弛豫時(shí)間(T1)加權(quán)像的對(duì)比增強(qiáng)，因此又被稱為T1造影劑.T1造影劑主要成分是順磁性金屬離子(如Gd(Ⅲ)、Mn(Ⅱ)、Fe(Ⅲ))與小分子有機(jī)物構(gòu)成的有機(jī)金屬配合物，應(yīng)用最為廣泛的是Gd的有機(jī)金屬配合物，如Gd-DTPA(diethylene triamine pentacetate acid, DTPA)，其廣泛用于血管造影. 2007年，SOENEN課題組[18]報(bào)道了一種將Gd(Ⅲ)載入以超順磁性氧化鐵為內(nèi)核的磁性納米顆粒中制成新型的造影劑. Gd作為一種經(jīng)典的T1造影劑，通過縮短縱向弛豫時(shí)間，使T1加權(quán)像變亮. 與之不同的是，超順磁性氧化鐵主要影響橫向弛豫時(shí)間(T2)，即通過縮短橫向弛豫時(shí)間，使T2加權(quán)像變暗. 因此超順磁性造影劑又被稱為T2造影劑. 兩者同時(shí)使用，可大大增強(qiáng)對(duì)比度增強(qiáng)效果. 2009年，該課題組[19]又合成了熒光染料標(biāo)記的荷正電磁性脂質(zhì)體并應(yīng)用于細(xì)胞標(biāo)記，其效果良好. 2011年，他們利用磁共振成像技術(shù)，以荷正電磁性脂質(zhì)體為造影劑，成功追蹤了新生血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長[20].

2014年，ZHANG課題組[21]制備了一種以PGN635人單克隆抗體為靶向配體，以超順磁性四氧化三鐵為造影劑的脂質(zhì)體. 為了實(shí)現(xiàn)體內(nèi)光學(xué)成像，在脂質(zhì)雙層中引入了1,1′-十八烷基-3,3,3′,3′-四甲基-碘化吲哚三羰花青(DiR)，它是一種近紅外染料. 將上述脂質(zhì)體靜脈注射到荷有乳腺癌細(xì)胞的小鼠體內(nèi)，用磁共振成像結(jié)合光學(xué)成像觀察了該脂質(zhì)體在體內(nèi)的分布及針對(duì)磷脂酰絲氨酸高度表達(dá)的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的靶向效果.

YE課題組[22]報(bào)道合成了一種含有重組人IFNα2b因子的磁性脂質(zhì)體，并且考察了該磁性脂質(zhì)體的生物安全性及對(duì)細(xì)胞和肝癌動(dòng)物模型的治療作用. 研究表明，該脂質(zhì)體血液相容性好，不會(huì)引起溶血，對(duì)血小板聚集率亦無影響，且白細(xì)胞絕對(duì)數(shù)及吞噬能力不變. 在荷肝癌小鼠身上作的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)中，磁性脂質(zhì)體組與對(duì)照組之間有顯著差異，磁性脂質(zhì)體組的腫瘤體積減少38%.

KETKAR-ATRE[23]利用乳糖功能化的磁性脂質(zhì)體作為造影劑，以非功能化荷負(fù)電磁性脂質(zhì)體為對(duì)照，考察了乳糖功能化磁性脂質(zhì)體造影劑用于體內(nèi)肝細(xì)胞磁共振成像的可行性. 結(jié)果表明，與非功能化磁性脂質(zhì)體相比，乳糖功能化磁性脂質(zhì)體成像增強(qiáng)效果無顯著差異，但其主要被肝細(xì)胞攝取，而非功能化脂質(zhì)體則主要被庫普弗細(xì)胞和肝竇細(xì)胞攝取. 他們由此得出結(jié)論，即乳糖功能化磁性脂質(zhì)體在未來可能成為以肝細(xì)胞為靶點(diǎn)的造影劑，可用于肝臟疾病輔助診斷.

2.2　磁性脂質(zhì)體在腫瘤熱療及化療中的應(yīng)用

由于磁性納米材料具有在交變磁場中發(fā)熱的性質(zhì)，所以磁性脂質(zhì)體也可用于腫瘤熱療. PRADHAN等[24]分別采用薄膜法和雙乳化法，以卵磷脂和膽固醇為膜材料包裹月桂酸修飾的錳鐵氧體制備了磁性脂質(zhì)體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)卵磷脂/膽固醇(物質(zhì)的量之比為2∶1)脂質(zhì)體對(duì)錳鐵氧體的包封率最好，表現(xiàn)出了與相同組成的錳鐵氧體磁流體相當(dāng)?shù)闹聼崮芰?，且?xì)胞相容性有所增強(qiáng). HUANG等[25]以荷鼠鱗癌SCCVⅡ的8~10周齡的NCr裸鼠為實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，考察了磁性脂質(zhì)體對(duì)腫瘤組織的致熱作用及其在發(fā)揮致熱作用的同時(shí)又不引起全身毒性的腫瘤內(nèi)的最低濃度. 結(jié)果表明，腫瘤內(nèi)最低濃度為1.9 mg/g；同時(shí)，當(dāng)施加38 kA/m，980 kHz的交變磁場時(shí)，腫瘤組織可在2 min內(nèi)被加熱到60 ℃，精度可以達(dá)到毫米級(jí).

磁性脂質(zhì)體作為藥物靶向傳遞載體治療腫瘤時(shí)，所載藥物主要是細(xì)胞毒藥物或水溶性差的藥物，如多柔比星、紫杉醇等. 通過磁性脂質(zhì)體的包載，藥物的全身毒性大大減小，生物利用度也顯著提高. 黃波濤等[26]用逆向蒸發(fā)法合成了以Fe/Fe3O4核殼結(jié)構(gòu)納米顆粒為磁介質(zhì)載有5-氟尿嘧啶的磁性脂質(zhì)體，平均粒徑202.5 nm，藥物包封率33.5%，4 ℃條件下可以穩(wěn)定放置1個(gè)月. 隨著脂質(zhì)體技術(shù)的不斷發(fā)展，研究人員開始將磁性脂質(zhì)體與熱敏脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體等融合在一起，制備出熱敏磁性脂質(zhì)體等新型脂質(zhì)體. WANG等[27]以錳鋅鐵氧體為磁核，利用薄膜-擠出法制備了As2O3熱敏磁性脂質(zhì)體，并研究了其對(duì)人肝癌細(xì)胞株SMMC-7721的抑制作用. 結(jié)果顯示，該熱敏磁性脂質(zhì)體能使凋亡相關(guān)蛋白Bax/Bcl-2呈高表達(dá)，除了As2O3對(duì)癌細(xì)胞顯示出細(xì)胞毒作用以外，錳鋅鐵氧體的熱療作用也是腫瘤細(xì)胞增殖受抑制的原因之一. KULSHRESTHA等[28]利用薄膜法得到了載有紫杉醇的熱敏感磁性脂質(zhì)體，其對(duì)紫杉醇和檸檬酸包覆的Fe3O4的包封率分別達(dá)到83%±3%、74.6%±5%. 他們研究了其對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞株的細(xì)胞毒性和熱療效果，結(jié)果顯示在交變磁場作用下，憑借熱療和化療雙重作用，89%腫瘤細(xì)胞增殖被抑制，脂質(zhì)體濃度僅為100 nM，優(yōu)于單獨(dú)用熱療或化療的效果. YOSHIDA等[29]研究了載有多西他賽的磁性脂質(zhì)體對(duì)荷人胃癌MKN45細(xì)胞株的Balb-c/nu/nu小鼠的化療+熱療作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療+熱療比單獨(dú)進(jìn)行化療或熱療的效果更為明顯，說明化療與熱療間存在協(xié)同作用. CLARES等[30]利用薄膜法制備了載有5-氟尿嘧啶的磁性脂質(zhì)體，考察了其對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞株T-84的作用，發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)體中Fe3O4納米顆粒在交變磁場中的發(fā)熱可以激發(fā)5-氟尿嘧啶的釋放，使得該脂質(zhì)體能同時(shí)發(fā)揮化療與熱療雙重功效. PRADHAN等[31]分別制備了同時(shí)載有多柔比星和紫杉醇的pH敏感型和熱敏磁性脂質(zhì)體. 該載藥體系對(duì)多柔比星和紫杉醇的載藥率分別高達(dá)81%和60%，單位質(zhì)量脂質(zhì)體載藥量分別為0.02和0.03 mg·mg-1. 此外，還有多個(gè)研究團(tuán)隊(duì)[10,32-37]利用磁性脂質(zhì)體中磁性納米材料在交變磁場中的致熱作用，開發(fā)了具有化療+熱療雙重功能的多功能脂質(zhì)體或熱敏磁性脂質(zhì)體.

3展望

近年來，新型脂質(zhì)體的研究已從單一功能脂質(zhì)體向多功能脂質(zhì)體如熱敏長循環(huán)脂質(zhì)體、pH敏感免疫脂質(zhì)體等方向發(fā)展. 大量文獻(xiàn)報(bào)道了熱敏磁性脂質(zhì)體、免疫磁性脂質(zhì)體的制備和體內(nèi)外研究. 目前，磁性脂質(zhì)體在制備和應(yīng)用中還存在很多需要進(jìn)一步研究的問題，如磁性脂質(zhì)體在大量生產(chǎn)時(shí)其粒徑如何控制，藥物的包封率和載藥量如何保證，磁性脂質(zhì)體長期存放的穩(wěn)定性如何，磁性脂質(zhì)體在人體內(nèi)的可控釋放能否實(shí)現(xiàn)等. 這些問題的解決，將會(huì)進(jìn)一步推動(dòng)磁性脂質(zhì)體的實(shí)際應(yīng)用. 我們相信，隨著脂質(zhì)體研究工作的不斷深入，具有多種功能的磁性脂質(zhì)體必將成為靶向制劑的一大亮點(diǎn)，為人類治療包括腫瘤在內(nèi)的多種疾病提供支持.

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