動(dòng)物源性葡萄球菌多重耐藥基因cfr研究進(jìn)展

?！∮辏瑒喚?，劉　力＊，彭祥偉，張昌蓮（.西南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，重慶40075；.重慶市畜牧科學(xué)院家禽研究所，重慶40005）

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動(dòng)物源性葡萄球菌多重耐藥基因cfr研究進(jìn)展

保雨1，劉亞娟1，劉力1＊，彭祥偉2，張昌蓮2
（1.西南大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，重慶400715；2.重慶市畜牧科學(xué)院家禽研究所，重慶400015）

摘 要：葡萄球菌是畜禽化膿性感染、敗血癥或膿毒敗血癥的主要病原體，常引起奶牛乳腺炎、禽類葡萄球菌病、羔蜱膿毒癥等疾病。由于抗生素的濫用，出現(xiàn)了大量耐藥性葡萄球菌，其中攜帶多重耐藥基因cfr的葡萄球菌廣泛存在于在畜牧生產(chǎn)中。該類葡萄球菌通過cfr的編碼產(chǎn)物作用于核糖體23SrRNA腺苷2503的C8位點(diǎn)，對氯霉素類、林可酰胺類、惡唑烷酮類、截短側(cè)耳素類和鏈陽菌素A類耐藥，為動(dòng)物疫病防控帶來了巨大挑戰(zhàn)。論文綜述了動(dòng)物源性葡萄球菌中cfr的分布情況、耐藥機(jī)制、基因環(huán)境及檢測技術(shù)等方面的研究進(jìn)展，為深入研究其傳播機(jī)制、研發(fā)新型抗葡萄球菌藥物及建立切實(shí)有效的cfr多抗預(yù)測預(yù)警體系提供參考。

關(guān)鍵詞：葡萄球菌；cfr；耐藥機(jī)制；基因環(huán)境；檢測技術(shù)

葡萄球菌（Staphylococcus）作為化膿性感染、敗血癥或膿毒性敗血癥的主要病原體，常造成奶牛乳腺炎、禽葡萄球菌病、蜱膿毒血癥等化膿性或毒素性疾病，降低動(dòng)物生產(chǎn)力，造成巨大的經(jīng)濟(jì)損失，嚴(yán)重影響畜牧業(yè)的發(fā)展。近年來，由于畜牧業(yè)發(fā)展的集約化和規(guī)?；?，抗生素做為治療用藥和添加劑大劑量、無限制的使用，造成大量耐藥病菌的出現(xiàn)，為臨床用藥帶來了極大的困難，同時(shí)其在動(dòng)物產(chǎn)品中的殘留也造成了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題。細(xì)菌耐藥性包括固有耐藥和獲得性耐藥，抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)生的耐藥稱為獲得性耐藥。耐藥菌株大多依賴耐藥基因的編碼產(chǎn)物介導(dǎo)耐藥。動(dòng)物源性葡萄球菌普遍含有耐藥基因。迄今為止，已經(jīng)在動(dòng)物源性葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)了40多種耐藥基因［1］。chloramphenicol-florfenicol resistance（cfr）基因是唯一一種介導(dǎo)五類抗生素耐藥的甲基轉(zhuǎn)移酶基因，該基因通過編碼甲基轉(zhuǎn)移酶而對氯霉素類、林可酰胺類、惡唑烷酮類、截短側(cè)耳素類、鏈陽菌素A類五大類抗生素（PhLOPSA）表現(xiàn)多重耐藥，并對16種大環(huán)內(nèi)酯類敏感性降低［2］。多重耐藥基因cfr存在于多種耐藥菌株中，除葡萄球菌、芽孢桿菌、腸球菌、巨型球菌、Jetgalic球菌等革蘭陽性菌外，也存在于少數(shù)革蘭陰性菌中。動(dòng)物源性葡萄球菌是cfr基因的主要攜帶者，包括甲氧西林敏感金色葡萄球菌（MSSA）、甲氧西林耐藥金色葡萄球菌（MRSA）、凝固酶陰性葡萄球菌（CoNS）、凝固酶變量豬葡萄球菌。

1　cfr陽性葡萄球菌的分布

細(xì)菌多重耐藥是全球普遍存在的問題。1997年，德國Schwarz S教授首次從患呼吸道疾病的小牛鼻腔中分離得到一株對四環(huán)素、紅霉素、卡那霉素、氯霉素和氟苯尼考低敏感的松鼠葡萄球菌，質(zhì)粒分析發(fā)現(xiàn)pSCFS1含有cfr、ermC、spc和lsa（B）耐藥基因［3］。cfr基因的發(fā)現(xiàn)使其成為國內(nèi)外研究的熱點(diǎn)。目前，國外已對cfr陽性菌株的流行分布進(jìn)行大量的調(diào)查研究，研究發(fā)現(xiàn)cfr陽性葡萄球菌存在于德國、丹麥、美國、西班牙、意大利、哥倫比亞等多個(gè)國家［4-6］。我國復(fù)雜的用藥環(huán)境及不完善的監(jiān)測系統(tǒng)為cfr陽性菌株的大量出現(xiàn)提供了可能。近年來，在山東、北京、青島、廣州等多個(gè)不同地區(qū)發(fā)現(xiàn)了動(dòng)物源性cfr陽性葡萄球菌菌株。張萬江對山東3個(gè)規(guī)?；B(yǎng)豬場進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)33株cfr陽性的氟苯尼考低敏感葡萄球菌菌株［7］。2010年，王秀梅首次從患乳房炎的奶牛上分離得到一株攜帶cfr基因的ST9型MRSA株［8］，打破了僅在豬源性MRSA株中發(fā)現(xiàn)cfr基因的歷史。2012年，王洋等［9-10］對采自31個(gè)不同農(nóng)場和2個(gè)不同屠宰場的雞、鴨、豬進(jìn)行調(diào)查分析，發(fā)現(xiàn)21株攜帶cfr基因的凝固酶陰性葡萄球菌。由此可見，cfr陽性葡萄球菌菌株具有低宿主特異性，該菌株廣泛存在于豬、牛、雞、鴨等多種動(dòng)物中。低宿主特異性一定程度上增加了監(jiān)測難度。

cfr陽性葡萄球菌廣泛存在于不同宿主體內(nèi)，人源性cfr陽性葡萄球菌的發(fā)現(xiàn)使得多重耐藥問題更加嚴(yán)峻。2007年，首次從哥倫比亞醫(yī)院分離得到人源性cfr陽性MRSA株CM05［11］，隨后在美國、意大利、西班牙、伊朗、墨西哥等地均發(fā)現(xiàn)人源性cfr陽性菌株［12-13］。國內(nèi)也報(bào)道了重癥監(jiān)護(hù)病人感染的耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌攜帶cfr基因［14-15］。另外，首次對廣州地區(qū)118份零售豬肉和雞肉含有的葡萄球菌進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中22份零售肉中含有cfr陽性葡萄球菌［16］。從公共衛(wèi)生的角度出發(fā)，食源性葡萄球菌中發(fā)現(xiàn)cfr基因，增加了其通過食物鏈轉(zhuǎn)移至人類的可能，國內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)對動(dòng)物性食品中cfr陽性菌株的監(jiān)測，防止cfr基因的水平轉(zhuǎn)移。

2　Cfr蛋白的耐藥機(jī)制

細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生具有多種不同的方式。例如，細(xì)菌自身含有耐藥基因，編碼蛋白破壞抗生素的作用，從而產(chǎn)生耐藥性；細(xì)菌本身具有多種耐藥性外排泵或轉(zhuǎn)運(yùn)因子，將抗生素排出胞外；細(xì)菌細(xì)胞膜產(chǎn)生非滲透性；抗生素結(jié)合位點(diǎn)構(gòu)型的改變；生成鈍化酶，對抗生素進(jìn)行共價(jià)修飾使其失去活性；分泌滅活酶，降解抗生素等。cfr基因是一種存在于多種細(xì)菌中的多重耐藥基因，其編碼包含349個(gè)氨基酸的rRNA甲基化轉(zhuǎn)移酶，通過甲基化作用于核糖體23SrRNA的腺苷2503的C8位點(diǎn)介導(dǎo)耐藥［17］。Cfr屬于S-腺苷甲硫氨酸酶（SAM）超家族成員，該家族根據(jù)基本結(jié)構(gòu)可分為3個(gè)亞家族，其中Cfr與RlmN屬于A亞家族，其特殊的結(jié)構(gòu)為甲基化過程提供必需的5'-脫氧核糖核苷和甲基基團(tuán)［18］。

PhLOPSA五類抗生素主要通過阻止氨?；鵷RNA分子結(jié)合到核糖體50S亞基的肽基轉(zhuǎn)移酶中心（PTC）來抑制細(xì)菌蛋白的合成進(jìn)而起到殺菌作用，PTC的主要結(jié)構(gòu)為23SrRNA的V區(qū)，而Cfr正是作用于23SrRNA。經(jīng)過藥物足跡和飛行時(shí)間質(zhì)譜分析發(fā)現(xiàn)，對于氯霉素和林可酰胺類藥物，其作用位點(diǎn)與Cfr蛋白的作用位點(diǎn)存在部分重疊，Cfr蛋白使A2503甲基化的同時(shí)抑制C2498位的甲基化，甲基化后使得核糖體發(fā)揮正常的生理功能，從而表現(xiàn)出對氯霉素類和林可酰胺類耐藥；大環(huán)內(nèi)脂類抗生素的作用機(jī)制與林可酰胺類非常相似，推測大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥機(jī)理與林可酰胺類相似；在空間結(jié)構(gòu)上，革蘭陽性菌的PTC 與A2503位相近，而惡唑烷酮類、截短側(cè)耳素類和鏈陽菌素A類的作用位點(diǎn)為該中心，A2503位點(diǎn)的甲基化又抑制了這類抗生素對轉(zhuǎn)肽中心的作用，從而表現(xiàn)耐藥［19］。

3　cfr基因環(huán)境的研究

基因環(huán)境指耐藥性基因周圍的條件，包括耐藥性基因定位及周圍的其他基因或插入元件等。復(fù)雜的基因環(huán)境有利于耐藥性基因的轉(zhuǎn)移傳播。cfr基因是目前發(fā)現(xiàn)的第一種介導(dǎo)惡唑烷酮類耐藥的可轉(zhuǎn)移基因，該基因的可轉(zhuǎn)移性取決于可移動(dòng)質(zhì)粒及移動(dòng)元件的存在。

cfr基因絕大多數(shù)由大小不同的可移動(dòng)質(zhì)粒攜帶，少數(shù)直接位于染色體上?，F(xiàn)在，主要從豬源和牛源性凝固酶陰性葡萄球菌中分離得到7種含有cfr的質(zhì)粒，分別是pSCFS1（17.1kb）、pSCFS3（35.7kb）、pSCFS6（43kb）、pBS-01（16.4kb）、pSS-01（40.0kb）、pSS-02（35.4kb）和pSS-03（7.1kb）［2］，而僅只有少數(shù)定位于染色體上。不同宿主或不同細(xì)菌體內(nèi)發(fā)現(xiàn)相同的攜帶cfr基因的質(zhì)粒，推測cfr基因可通過質(zhì)粒在不同細(xì)菌及宿主間轉(zhuǎn)移傳播。

通常情況下，耐藥菌通過整合單個(gè)耐藥基因而表現(xiàn)多重耐藥。cfr基因常與其他耐藥基因或移動(dòng)元件同時(shí)存在于質(zhì)?；蛉旧w上。在pSCFS1上，除cfr基因外，還存在介導(dǎo)大環(huán)內(nèi)酯類?林可胺類?鏈陽菌素類抗生素（MLSB）耐藥的rRNA甲基化酶基因erm （33），介導(dǎo)大觀霉素耐藥的氨基環(huán)醇磷酸轉(zhuǎn)移酶基因spc，介導(dǎo)林可霉素類耐藥的新型ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因lsa（B）；在pSCFS3上，cfr位于轉(zhuǎn)座子Tn558中，同時(shí)攜帶fexA基因和一段類似IS21-558的插入序列［3，20］；而pSCFS6由2個(gè)IS21-558序列、cfr和lsa（B）基因構(gòu)成。在pSCFS3、pSCFS6和pSS-02質(zhì)粒上，均含有插入序列IS21-558，而其他質(zhì)粒均含有類似的插入片段。何濤等［10］對中國地區(qū)分離得到的21株動(dòng)物源性cfr陽性耐甲氧西林葡萄球菌進(jìn)行了基因環(huán)境研究，將攜帶cfr的質(zhì)粒分為13種。在這些質(zhì)粒中，包含了插入序列（IS21-558、IS256、IS257及IS1216E）和其他耐藥基因（aacA-aphD、aadD、ble、fosD、erm（B）、erm（C）和fexA）。由此可見，插入序列IS21-558或類似的片段普遍存在于含cfr基因的質(zhì)?；蛉旧w上，該片段對于cfr基因的水平傳播具有重要意義。然而，對芽孢桿菌和腸球菌進(jìn)行基因環(huán)境分析發(fā)現(xiàn)均沒有IS21-558插入序列，推測IS21-558只在葡萄球菌的移動(dòng)中起作用［21］。張萬江對山東豬場獲得的33株cfr陽性葡萄球菌進(jìn)行基因環(huán)境研究發(fā)現(xiàn)，其中18株菌株的cfr定位于質(zhì)粒上，大多cfr基因位于轉(zhuǎn)座子Tn558中或附近，表明Tn558存在有利于cfr的轉(zhuǎn)移傳播［7］。目前的研究表明，cfr基因可進(jìn)行水平、垂直轉(zhuǎn)移，其中插入序列IS21-558、轉(zhuǎn)座子Tn558、整合子具有重要作用，但對其具體的傳播機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步研究。

4　多重耐藥基因cfr的檢測

藥敏試驗(yàn)是篩查細(xì)菌耐藥性的金標(biāo)準(zhǔn)，主要包括紙片擴(kuò)散法、肉湯稀釋法、瓊脂稀釋法、抗生素濃度梯度法（E-test）等。傳統(tǒng)的藥敏試驗(yàn)結(jié)合分子生物學(xué)技術(shù)可準(zhǔn)確分析耐藥基因。多重耐藥基因cfr的檢測技術(shù)主要有兩種，藥敏試驗(yàn)結(jié)合PCR技術(shù)、環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（LAMP）。藥敏試驗(yàn)結(jié)合PCR擴(kuò)增目前應(yīng)用最多［22-23］。通常，研究人員通過藥敏試驗(yàn)對細(xì)菌進(jìn)行耐藥性篩查，篩選出的耐藥菌再進(jìn)行PCR擴(kuò)增及序列比對確定耐藥基因。雖然藥敏試驗(yàn)結(jié)合PCR擴(kuò)增保證檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性，但該方法仍存在耗時(shí)、易污染等缺點(diǎn)，不利于cfr基因的大規(guī)模快速篩查。環(huán)介導(dǎo)等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)（LAMP）是一種新型的恒溫核酸擴(kuò)增方法，可在等溫條件下短時(shí)間進(jìn)行核酸擴(kuò)增，該技術(shù)廣泛應(yīng)用于耐藥基因的檢測。齊靜等［24-25］利用3對引物在63℃等溫條件下，經(jīng)過35min的擴(kuò)增有效的識(shí)別了cfr基因上的7個(gè)不同序列，實(shí)現(xiàn)cfr基因的快速檢測。該檢測方法的靈敏度高于常規(guī)PCR，試驗(yàn)中其對雞葡萄球菌的檢出限低至1pg DNA/管。同時(shí)，根據(jù)該方法組裝相應(yīng)的試劑盒為cfr基因的快速篩選提供了有利保障。LAMP技術(shù)對于多重耐藥性基因cfr的檢測是一項(xiàng)簡單、快速、準(zhǔn)確、靈敏的技術(shù)，尤其適用于大批量的實(shí)地檢測，但此技術(shù)還有待于推廣應(yīng)用。

5　cfr基因的研究展望

cfr基因作為一種動(dòng)物源性和人源性葡萄球菌共有的多重耐藥基因，研究其耐藥機(jī)制、傳播機(jī)制、檢測技術(shù)等具有非常重要的公共衛(wèi)生學(xué)意義。目前，cfr在不同細(xì)菌間是如何進(jìn)行傳播的？它是否會(huì)通過食物鏈傳遞至人體？如何有效治療和防控cfr陽性葡萄球菌感染引起的疾病等一系列的問題都丞待解決。當(dāng)前，對于cfr的研究主要集中于以下四個(gè)方面。①研究其傳播機(jī)制。根據(jù)cfr陽性菌株基因環(huán)境的分析，質(zhì)粒、插入元件及轉(zhuǎn)座子在cfr的傳播轉(zhuǎn)移過程中具有重要作用。同時(shí)，對同種細(xì)菌和不同種細(xì)菌間發(fā)現(xiàn)的攜帶cfr的質(zhì)?；蛉旧w進(jìn)行分析比較推測，cfr的轉(zhuǎn)移多借助于水平傳播，但對其具體的傳播轉(zhuǎn)移機(jī)制尚不清楚。確定其具體的傳播機(jī)制，則可有效避免該基因傳播至人類及其他動(dòng)物。②研究開發(fā)新型藥物。cfr的編碼產(chǎn)物依賴甲基化作用介導(dǎo)耐藥，那么研制阻斷或抑制甲基化作用的藥物，以阻斷Cfr蛋白甲基化過程，使得核糖體功能喪失，攻克細(xì)菌耐藥性。另外，動(dòng)物源性細(xì)菌的耐藥性大多由抗生素的使用誘導(dǎo)產(chǎn)生，推行替代抗生素的中藥、發(fā)酵飼料、復(fù)合微生物制劑、酶制劑等具有良好的發(fā)展前景。③完善檢測技術(shù)。對于cfr的檢測技術(shù)比較少，主要包括藥敏試驗(yàn)、普通PCR和LAMP技術(shù)。建立穩(wěn)、準(zhǔn)、快的藥敏試驗(yàn)和高效的分子生物學(xué)檢測技術(shù)，對于cfr基因的監(jiān)測是必不可少的。同時(shí)，多種檢測方法聯(lián)合應(yīng)用可有效降低假陰性結(jié)果。④建立cfr多抗預(yù)測預(yù)警研究體系。該體系由劉玉慶教授提出，主張建立MRSA、VRE、NDM-1、cfr預(yù)測預(yù)警研究體系，即建立健全監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，劃分監(jiān)測區(qū)域，確定監(jiān)測網(wǎng)點(diǎn)，明確監(jiān)測項(xiàng)目，落實(shí)監(jiān)測人員，配備必要的設(shè)備、設(shè)施等，通過對該基因的監(jiān)測，定期分析預(yù)測，及時(shí)掌握cfr的流行情況，以有效遏制突發(fā)的公共衛(wèi)生事件。

動(dòng)物源性葡萄球菌攜帶多種耐藥基因，耐藥基因在不同細(xì)菌間的轉(zhuǎn)移傳播，容易造成大量的多重耐藥。多重耐藥是一個(gè)長期存在的問題，藥物壓力造成大量細(xì)菌耐藥。在獸醫(yī)臨床用藥方面，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗(yàn)指導(dǎo)用藥，切忌盲目大劑量使用抗生素。同時(shí)，加大對動(dòng)物性食品耐藥菌的監(jiān)測，降低食物鏈轉(zhuǎn)移耐藥基因的風(fēng)險(xiǎn)。

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Advance in Multidrug Resistance Gene cfr of Staphylococcus aureus from Animals

BAO Yu1，LIU Ya-juan1，LIU Li1，PENG Xiang-wei2，ZHANG Chang-lian2
（1.College of Animal Science &Technology，Southwest University，Chongqing，400715，China；2.Poultry Institute，Chongqing Academy of Animal Science，Chongqing，400015，China）

Abstract：Staphylococcus aureus is the main pathogen of pyogenic infection，septicemia or pyosepticemia，and usually cause mastitis in dairy cattle，Staphylococcosis in chickens，tick pyemia and other diseases. Due to the abuse of antibiotics，there has been a lot of resistant Staphylococcusspp.，of which Staphylococcus spp.carrying multidrug-resistance cfr gene were widespread in animals.The encoding products of cfr gene mediate multidrug resistance to chloramphenicols，lincosamides，oxazolidinones，pleuromutilins，and streptogramin A by methylating C8of A2503in 23SrRNA.In order to provide theoretical basis for further study of transmission mechanism，development of new anti-staphylococcal drugs and establishment of cfr prediction and warning system，the present article reviewed latest advances in distribution，resistance mechanism，genetic environment and detection techniques of cfr in animal-derived Staphylococcus aureus.

Key words：Staphylococcus；cfr；resistance mechanism；genetic environment；detection technique

作者簡介：保 雨（1990-），女（回族），云南昆明人，碩士，主要從事動(dòng)物及動(dòng)物產(chǎn)品檢驗(yàn)檢疫。＊通訊作者

基金項(xiàng)目：現(xiàn)代農(nóng)業(yè)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系建設(shè)專項(xiàng)資金資助（CARS-43-15）

收稿日期：2014-11-30

中圖分類號：S852.611

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號：1007-5038（2015）06-0122-04