頭孢維星研究概況

任妙賢，陳良柱，潘志坤，方炳虎＊

（1.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院，廣東廣州 510642；2.廣東大華農(nóng)動物保健品股份有限公司，廣東新興 527400）

頭孢維星（cefovecin）是由SmithKline Beecham公司研發(fā)的一種半合成第3代頭孢菌素。在20世紀(jì)90年代中期，輝瑞動物保健公司收購了SmithK-line Beecham公司的動物保健部門之后，研發(fā)了頭孢維星鈉鹽，即頭孢維星鈉，大大降低了生產(chǎn)成本，使得頭孢維星可以形成商品化規(guī)模生產(chǎn)。該藥商品名為Convenia，是以凍干粉劑供應(yīng)，使用前應(yīng)用特定的稀釋液稀釋［1］。頭孢維星具有廣譜抗G＋和G-菌活性。根據(jù)頭孢維星的藥動學(xué)、藥效學(xué)特點(diǎn)，現(xiàn)主要用于治療犬和貓由偽中間型葡萄球菌、艱難梭菌、大腸埃希菌、多殺性巴氏桿菌等引起的皮膚、消化道、泌尿生殖道、骨和軟組織感染及攜帶有mecA基因的葡萄球菌引起的犬的膿皮病等，也可作為犬、貓外科手術(shù)后的防止術(shù)后感染用藥。頭孢維星對于犬、貓具有吸收快、消除半衰期長、生物利用度高、藥效持久、安全性好、治療指數(shù)高等特點(diǎn)，單劑量給藥后可在體內(nèi)維持14d的有效血藥濃度。Convenia在2006年6月通過了歐盟獸用藥品委員會的審批，獲得了歐盟的市場許可，并于2008年6月在美國批準(zhǔn)使用。盡管頭孢維星已經(jīng)進(jìn)入國外市場多年，但國內(nèi)關(guān)注度較低，鮮有關(guān)于該藥的研究和報道。本文將從藥動學(xué)、藥效學(xué)、臨床應(yīng)用效果等方面對頭孢維星進(jìn)行綜述，以期為頭孢維星的獸醫(yī)臨床應(yīng)用提供參考。

1 頭孢維星（鈉）的分子式

頭孢維星的分子結(jié)構(gòu)為（6R，7R）-7-（（（2Z）-（2-氨（基）噻唑-4-烴基）（甲氧亞胺基）乙?；┌被?8-氧-3-（（2S）-四氫呋喃-2-烴基）-5-硫雜-1-氨基雜環(huán)鹽酸（4，2，0）辛烷-2-丙烯-2-羧酸。分子式為 C17H19N5O6S2。輝瑞公司生產(chǎn)的Convenia主要活性成分為頭孢維星鈉，其分子式為C17H18N5NaO6S2。

2 頭孢維星的作用機(jī)制

頭孢維星屬于頭孢菌素類抗菌藥物，其作用機(jī)制與其他β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用機(jī)制相似，都能抑制胞壁黏肽合成酶，即青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs），從而阻礙細(xì)胞壁黏肽合成，使細(xì)菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解，為繁殖期殺菌劑。頭孢維星抗菌譜廣，對大腸埃希菌、多殺性巴桿菌、變形桿菌、克雷伯菌屬（包括肺炎克雷伯菌）、β-溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌及對厭氧菌包括梭桿菌屬、擬桿菌屬、普雷沃氏菌屬、棒狀桿菌屬和梭狀芽胞桿菌屬等具有良好的抗菌活性［2］。大多數(shù)第3代頭孢菌素會在胃中被滅活，十二指腸也會限制藥物的吸收，所以口服給藥是不可行的。頭孢維星一般以頭孢維星鈉注射液的形式經(jīng)皮下注射或靜脈注射給藥。頭孢維星不同于其他頭孢菌素，它具有高蛋白結(jié)合率，因此活性維持時間長；表現(xiàn)為親水性，主要分布在細(xì)胞外液。頭孢維星只發(fā)生輕微的肝代謝，主要經(jīng)尿液排出體外。

3 頭孢維星的藥動學(xué)

目前，國外已經(jīng)報道了關(guān)于犬、貓、食蟹猴、東非狒狒、獼猴、松鼠猴、幼雞和綠鬣蜥等頭孢維星藥代動力學(xué)研究。

Stegemann M R等［3］用隨機(jī)雙相交叉試驗(yàn)對頭孢維星在犬體內(nèi)的藥動學(xué)參數(shù)進(jìn)行了測定。通過靜脈注射和皮下注射兩種給藥方式，按8mg／kg體重單劑量給藥。結(jié)果顯示，皮下注射后頭孢維星的血藥峰濃度約為121μg／mL，消除半衰期為133h，其生物利用度高達(dá)100%。靜脈注射后測得清除率為0.76（mL·kg）／h。頭孢維星在皮下注射給藥后14d測得尿液中的濃度為2.9μg／mL。通過平衡透析法來測定其血漿蛋白結(jié)合率，在濃度范圍10μg／mL～100μg／mL（即接近于按8mg／kg體重給藥后的峰濃度），測得血漿蛋白結(jié)合率為96%～98.7%。滲出液中游離型的頭孢維星平均峰濃度為血漿中的3倍，并能維持濃度高于0.25μg／mL（中間葡萄球菌 MIC為0.25μg／mL）達(dá)19d。

Stegemann M R等［4］利用隨機(jī)交叉試驗(yàn)，對成年貓按8mg／kg體重經(jīng)皮下注射和靜脈注射兩種方式單劑量給藥后進(jìn)行一系列體內(nèi)外試驗(yàn)測定其藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，頭孢維星吸收迅速，皮下注射后2h內(nèi)可達(dá)血藥峰濃度，約為141μg／mL，生物利用度達(dá)99%，消除半衰期為166h。在靜脈注射后，分布容積為 0.09L／kg，血漿清除率為0.35（mL·kg）／h。利用C14放射示蹤試驗(yàn)對頭孢維星的排泄途徑進(jìn)行研究。研究發(fā)現(xiàn)，皮下注射21d后50%的藥物經(jīng)尿液排出及25%的藥物經(jīng)糞便排出體外。體外測得在血漿濃度范圍為10μg／mL～100μg／mL時，血漿蛋白結(jié)合率為99.5%～99.8%。在給藥后至少14d內(nèi)，滲出液中游離型的頭孢維星的濃度始終維持高于0.06μg／mL（即頭孢維星對多殺性巴氏桿菌MIC90）。

上述研究結(jié)果表明，頭孢維星在犬和貓體內(nèi)表現(xiàn)為吸收迅速、消除緩慢、表觀分布容積大、生物利用度高的藥動學(xué)特點(diǎn)，并能在細(xì)胞外液維持較長時間的游離濃度，可維持14d的有效血藥濃度。因此，有人考慮頭孢維星是否也適用于動物園作為野生動物獸用藥，在作用于其他種類的野生動物時是否同樣具有以上藥代動力學(xué)特點(diǎn)。

Papp R等［5］研究了松鼠猴、獼猴、食蟹猴的頭孢維星藥代動力學(xué)。結(jié)果顯示，在按8mg／kg體重皮下注射給藥后，頭孢維星在非人類靈長類動物體內(nèi)的血漿消除半衰期（26h～80h）明顯低于犬的。在食蟹猴體內(nèi)，皮下注射頭孢維星后表現(xiàn)出了與犬相近的生物利用度和表觀分布容積。然而，頭孢維星在非人類靈長類動物體內(nèi)的清除率卻是犬的20倍。目前，非人類靈長類動物臨床分離株的頭孢維星藥敏試驗(yàn)和最小抑菌濃度尚未建立。該試驗(yàn)結(jié)果表明即使非人類靈長類動物頭孢維星最小抑菌濃度與犬的范圍相同，非人類靈長類動物按照犬的給藥方案給藥仍無法達(dá)到與犬一樣的治療效果。因此，有必要通過增加劑量或給藥頻率來驗(yàn)證治療效果。Bakker J等［6］為了進(jìn)一步確定頭孢維星是否適合用于防治獼猴皮膚傷口感染，也在4只獼猴按8mg／kg體重單劑量皮下注射給藥后對其藥代動力學(xué)參數(shù)進(jìn)行測定，并對新鮮皮膚傷口分離株的敏感性進(jìn)行檢測。從收集到的血漿、尿液、糞便中可以檢測到頭孢維星的血藥濃度達(dá)峰時間為57min，血藥峰濃度約為78μg／mL，消除半衰期為6.6h，并發(fā)現(xiàn)藥物主要經(jīng)尿液排出。在對新鮮皮膚傷口分離株的研究中可以發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)分離株的頭孢維星最小抑菌濃度都大于100μg／mL，可見頭孢維星在獼猴體內(nèi)的血藥峰濃度仍低于大多數(shù)分離株的最小抑菌濃度，因此，頭孢維星不推薦用于防治獼猴皮膚傷口感染。Raabe B M 等［7］也分別對食蟹猴、東非狒狒、獼猴進(jìn)行了頭孢維星藥代動力學(xué)研究。按8mg／kg體重單劑量皮下注射后，通過超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定血漿中頭孢維星濃度及用非房室模型來測定藥代動力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示，頭孢維星在食蟹猴體內(nèi)的平均消除半衰期為4.95h，在東非狒狒體內(nèi)的平均消除半衰期為9.17h，在獼猴體內(nèi)的平均消除半衰期是8.40h。這些均值遠(yuǎn)小于之前公布的犬和貓的平均消除半衰期（133h和166h）?？赏茰y頭孢維星在犬、貓體內(nèi)能被腎小管主動重吸收，血漿清除率明顯低于腎小球的濾過率，所以消除半衰期長；而在非人類靈長類動物體內(nèi)，腎清除率近似血漿清除率，這表明了非人類靈長類動物不會在腎臟對頭孢維星進(jìn)行重吸收，因此消除半衰期短?？梢婎^孢維星若要作為長效抗生素在非人類靈長類動物上使用還需要更多的有效理論支撐。

Thuesen L R等［8］對幼雞和綠鬣蜥進(jìn)行了頭孢維星藥代動力學(xué)測定。研究發(fā)現(xiàn)，按10mg／kg體重單劑量皮下注射給藥后，幼雞血藥峰濃度約為6μg／mL，綠鬣蜥的約為35μg／mL；幼雞的消除半衰期約為0.9h，綠鬣蜥的約為3.9h；幼雞的表觀分布容積約為1.6L／kg，綠鬣蜥的約為0.3L／kg；頭孢維星在幼雞體內(nèi)的清除率約為1 252（mL·kg）／h，綠鬣蜥約為53（mL·kg）／h。結(jié)果表明頭孢維星對幼雞和綠鬣蜥不適合以14d為給藥間隔來給藥。

Steeil J C等［9］對條紋斑竹鯊和美洲鱟進(jìn)行頭孢維星的藥代動力學(xué)測定。分別對6條健康成年的條紋斑竹鯊和6只健康成年的美洲鱟按8mg／kg體重進(jìn)行單劑量皮下注射，并用高效液相色譜法來測定其血藥濃度。研究發(fā)現(xiàn)，美洲鱟的消除半衰期約為37.70h，條紋斑竹鯊的消除半衰期約為2.02h。試驗(yàn)期間無任何與頭孢維星治療相關(guān)的不良反應(yīng)出現(xiàn)。

4 頭孢維星的藥效學(xué)及臨床應(yīng)用

目前，國外已經(jīng)有關(guān)于頭孢維星的抗菌活性及用于防治犬、貓由細(xì)菌引起的皮膚感染、泌尿生殖道感染、消化道感染、呼吸道感染等的報道，研究表明頭孢維星治療指數(shù)高、藥效持久、安全性好。同時，也報道了頭孢維星用于非洲獅子、東北虎等野生動物細(xì)菌感染的防治，效果同樣顯著。

Stegemann M R等［10］曾對由歐洲和美國收集到的2 641株從犬和貓身上分離到的臨床菌株利用微量肉湯稀釋法對頭孢維星進(jìn)行體外抗菌活性評估。研究表明，頭孢維星對G＋和G-菌均有較強(qiáng)的殺菌活性，其對中間葡萄球菌、大腸埃希菌、多殺性巴氏桿菌的 MIC90分別為0.25、1.0、0.06μg／mL，對從歐洲和美國收集的臨床分離菌株體外抗菌活性無顯著差異。

Seol B等［11］通過為期6個月的采集，從不同的犬、貓臨床樣品中分離出284株菌，其中202株是革蘭陽性菌，82株為革蘭陰性菌，并用藥敏紙片擴(kuò)散法來測定菌株對頭孢維星的敏感性。最常分離到的細(xì)菌為革蘭陽性的偽中間型葡萄球菌（152株），其次為鏈球菌（50株）。而最常分離到的革蘭陰性菌為綠膿假單胞菌（26株）、變形桿菌屬（25株）和大腸埃希菌（22株）。觀察發(fā)現(xiàn)，革蘭陽性菌中出現(xiàn)耐藥性所占比例最高的為非溶血性鏈球菌（50%）和偽中間型葡萄球菌（7.2%），β-溶血性鏈球菌則對頭孢維星100%敏感。除此之外，大腸埃希菌也表現(xiàn)出很高的耐藥性占40.9%，變形桿菌屬為8%，全部多殺性巴氏桿菌菌株都對頭孢維星敏感。Iyori K等［12］從22只患有膿皮病的犬身上分離到的26株偽中間型葡萄球菌，并評價了頭孢維星對犬淺表性膿皮病的療效。通過藥敏紙片擴(kuò)散法與瓊脂稀釋法測得的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在藥敏紙片擴(kuò)散法中頭孢維星的抑菌直徑范圍和頭孢維星最小抑菌濃度之間呈顯著線性相關(guān)（r＝-0.83）（P＜0.000 1）；且頭孢維星對攜帶有mecA基因的葡萄球菌具有敏感性。

Kano R 等［13］通過交替使用頭孢維星、強(qiáng)的松和伊維菌素成功地治愈了一例貓蠕形螨病。該貓為13歲的雌性絕育短毛貓，在貓的鼻梁、眼周、下巴、乳房上的側(cè)部和腹部有輕度紅斑和脫毛的癥狀，患部深層皮屑中能檢測到大量蠕形螨，經(jīng)4周治療后痊愈。

Six R等［14］通過235只臨床自然發(fā)病的淺表膿皮病、膿腫、傷口感染的患犬，隨機(jī)分為兩組對頭孢維星和頭孢羥氨芐的療效及安全性進(jìn)行比較。其中頭孢維星組按8mg／kg體重單劑量皮下注射頭孢維星；頭孢羥氨芐組則是按22mg／kg體重口服頭孢羥氨芐，每天2次，連續(xù)給藥14d。最后的評估結(jié)果為，頭孢維星組治愈率為92.4%，頭孢羥氨芐組治愈率為92.3%，期間沒有嚴(yán)重不良事故或與治療相關(guān)死亡的發(fā)生。由此可見，頭孢維星對犬的皮膚感染有良好的治療效果，且使用操作方便。Six R等［15］也曾對177只貓做過上述試驗(yàn)。所有動物隨機(jī)分兩組，頭孢維星組按8mg／kg體重單劑量皮下注射頭孢維星；頭孢羥氨芐組則是按22mg／kg體重口服頭孢羥氨芐，每天1次，連續(xù)給藥14d。給藥后28d，頭孢維星組治愈率為97%，頭孢羥氨芐組治愈率為91%，期間沒有發(fā)生嚴(yán)重不良事故或與治療相關(guān)死亡。該結(jié)果說明，頭孢維星同樣適用于治療貓的皮膚感染，且療效比頭孢羥氨芐好。

Litster A L 等［16］對阿莫西林-克拉維酸、頭孢維星和強(qiáng)力霉素治療貓上呼吸道病的療效進(jìn)行了評價。該試驗(yàn)通過收集48只患有上呼吸道病貓的眼結(jié)膜和鼻拭子標(biāo)本進(jìn)行分離培養(yǎng)，主要分離到的是支原體和支氣管敗血波氏桿菌，說明該病主要是由這兩種病原體引起的。并把這48只貓隨機(jī)分為3組，每組16只：阿莫西林-克拉維酸組（12.5mg／kg口服，給藥間隔為12h，連續(xù)給藥14d）；頭孢維星組（8mg／kg皮下注射，1次）；強(qiáng)力霉素組（10mg／kg口服，給藥間隔為24h，連續(xù)給藥14d）。在給藥方式上，使用頭孢維星更為方便；但在療效上，口服阿莫西林-克拉維酸或強(qiáng)力霉素優(yōu)于皮下注射頭孢維星。

Steeil J等［17］使用頭孢維星為8歲的雌性非洲獅子治療化膿性腹膜炎。該獅子已經(jīng)出現(xiàn)了3d的嗜睡，厭食和嘔吐癥狀。血液及生化異常，包括出現(xiàn)白細(xì) 胞 數(shù) 量 顯 著 增 多 （41 700 個／μL；4 700～15 300），其中中性粒細(xì)胞（37 530個／μL；2 000～9 200），并且中性粒細(xì)胞核左移（1 250個／μL；0～300）；此外，還有輕度低鉀血癥。經(jīng)腹部X光片檢查，發(fā)現(xiàn)該獅子有腸梗阻、腹膜炎和腹腔積液的癥狀，再進(jìn)一步做剖腹探查后確診為子宮蓄膿化膿性腹膜炎。治療方案為卵巢子宮切除和腹腔灌洗等，并皮下注射頭孢維星。治療后36h內(nèi)化膿性腹膜炎的臨床癥狀消失，治療后3周該獅子返回獅群生活，術(shù)后3個月檢查發(fā)現(xiàn)該獅子無化膿性腹膜炎殘留痕跡。

Schrader G M 等［18］成功地治愈過1只15歲患有化膿性胸膜炎的雌性東北虎。治療方法為胸腔穿刺，導(dǎo)出胸腔積液，并結(jié)合皮下注射頭孢維星及口服克林霉素、馬波沙星和美洛昔康，期間限制其運(yùn)動。治療6周后，癥狀得到明顯改善，無復(fù)發(fā)。

5 頭孢維星的不良影響及注意事項(xiàng)

Lawrence M等［19］通過試驗(yàn)來測定頭孢維星對糞腸細(xì)菌的數(shù)量和敏感性的影響。14只比格犬被隨機(jī)分配到治療組（n＝7）或空白組（n＝7），治療組按8mg／kg體重單劑量皮下注射頭孢維星1次。試驗(yàn)期間通過LC／MS來確定治療組體內(nèi)是否含有頭孢維星，而空白組體內(nèi)始終沒有檢測到頭孢維星。試驗(yàn)的第3天，檢測到治療組的大腸埃希菌絕對數(shù)量低于空白組的，而在試驗(yàn)的第7、14、28天發(fā)現(xiàn)治療組的耐頭孢維星大腸埃希菌絕對數(shù)量高于空白組。試驗(yàn)后，治療組大腸埃希菌出現(xiàn)β-內(nèi)酰胺類耐藥性的情況也比空白組的多。試驗(yàn)結(jié)果表明，頭孢維星的使用有可能會帶來腸道菌群失衡的風(fēng)險。Silveira Silva R O 等［20］在為1只24月齡的雄性豹貓治療骨折時，出現(xiàn)了艱難梭菌性腹瀉。其病因懷疑是使用了比推薦劑量高很多的頭孢維星，使得腸道菌群失衡，導(dǎo)致艱難梭菌在胃腸道定植而造成腹瀉。該試驗(yàn)結(jié)果表明了應(yīng)注意頭孢維星的使用劑量。

目前，頭孢維星禁止使用在對頭孢菌素類和青霉素類抗生素過敏的動物、小于8周齡的犬和貓，以及豚鼠和兔子等草食動物身上。由于頭孢維星在犬、貓體內(nèi)消除半衰期長，而頭孢維星在犬、貓懷孕期和哺乳期的安全性評價尚未建立，因此，在最后一次給藥12周后方可進(jìn)行妊娠。

6 結(jié)語

綜上所述，本文對頭孢維星的作用機(jī)制、藥動學(xué)、藥效學(xué)及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行了總結(jié)。頭孢維星抗菌譜廣，在犬、貓體內(nèi)具有吸收快、消除緩慢、生物利用度高、安全性好、治療指數(shù)高等優(yōu)點(diǎn)，是犬、貓理想的長效抗生素，在獸醫(yī)臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。

目前，頭孢維星已經(jīng)進(jìn)入國內(nèi)市場，但由于價格還比較昂貴，還沒能得到廣泛應(yīng)用。

縱觀國外對頭孢維星的研究進(jìn)展，可以發(fā)現(xiàn)其研究對象都集中在犬、貓及一些野生動物，尚未對許多其他物種進(jìn)行研究，而且犬、貓?jiān)趹言衅诤筒溉槠谑褂妙^孢維星的安全性評價也尚未建立。

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