新反應技術(shù)在有機合成中的應用

張金峰，沈寒晰，張存社

(1.陜西省石油精細化學品重點實驗室，陜西省石油化工研究設(shè)計院，陜西 西安 710054；2.合成與天然功能分子化學教育部重點實驗室，西北大學化學與材料科學學院，陜西 西安 710069)

綜述與進展

新反應技術(shù)在有機合成中的應用

張金峰1,2，沈寒晰1，張存社1

(1.陜西省石油精細化學品重點實驗室，陜西省石油化工研究設(shè)計院，陜西 西安 710054；2.合成與天然功能分子化學教育部重點實驗室，西北大學化學與材料科學學院，陜西 西安 710069)

主要論述了幾種新反應技術(shù)在有機合成中的應用情況，這些合成技術(shù)可以應用在多種有機反應中，能有效提高反應的收率，減少污染、符合綠色化學方向，并介紹了一些最新的研究進展。

有機合成； 微波；超聲波；微反應器

有機合成化學作為有機化學的一個分支，在化學科學中占有獨特的地位?，F(xiàn)代的有機合成不但能合成大量的結(jié)構(gòu)復雜而多樣的次生生物代謝物和基因、蛋白質(zhì)等復雜的生命物質(zhì)，而且能合成大量的自然界中沒有的具有獨特功能性分子的物質(zhì)。眾多學者從合成路線、方法、原料、產(chǎn)物等方面進行探索，逐漸使有機合成向著經(jīng)濟、環(huán)保的方向發(fā)展，取得了很大進展。新型物理手段在有機合成中的應用受到化學家的關(guān)注，主要有光催化、超聲波催化，微波催化等方面的研究。進入21世紀，化工過程向著更為綠色、安全、高效的方向發(fā)展，而新工藝、新設(shè)備、新技術(shù)的開發(fā)對于化工過程的進步十分重要。

1 超聲波合成技術(shù)

美國普林斯頓大學化學實驗室的人員最早發(fā)現(xiàn)超聲波具有可以促進化學反應的作用。超聲波作為一種新的能量形式用于有機化學反應，具有縮短反應時間、提高反應產(chǎn)率、反應條件溫和、反應選擇性高和操作簡單等優(yōu)點，廣泛應用在各類有機合成反應中。

1.1 超聲波作用機理

超聲波催化促進有機化學反應，是由于液體反應物在超聲波的作用下，產(chǎn)生無數(shù)微小空腔，空腔內(nèi)產(chǎn)生瞬時的高溫高壓，從而使反應速度加快，而且空腔內(nèi)外壓力十分懸殊，使空腔迅速塌陷、破裂，產(chǎn)生極大的沖擊力，從而起到了激烈攪拌的作用，使反應物充分接觸，提高反應效率。

1.2 超聲波研究進展

1.2.1 液-液均相反應

在液-液均相反應中，超聲空化過程中形成的氣泡里不僅含有液體本身產(chǎn)生的蒸氣，而且含有溶解于液體的氣體。空化氣泡崩潰時，產(chǎn)生的能量可導致鍵的斷裂，促進自由基的產(chǎn)生，改變?nèi)軇┙Y(jié)構(gòu)從而影響反應速度。在Fe(CO)5催化的戊烯異構(gòu)反應中，超聲條件下的反應速度比沒有超聲時增加了近105倍[1]。α-氰基乙酸乙酯含有α-H，在堿的催化下可與醛或酮發(fā)生縮合反應。傳統(tǒng)的方法是用吡啶作催化劑加熱回流，反應速率慢，產(chǎn)率低，利用超聲波進行該反應，縮短了反應時間，提高了反應收率[2]。

1.2.2 固-液多相反應

在固-液多相反應中，超聲在液相中的作用與在均相中一樣，但在相界面處的作用與界面性質(zhì)有關(guān)。由于固體的不規(guī)則性，使得固體附近產(chǎn)生的空穴為非球形，當它們崩潰時，周圍的流體迅速來填充空穴，從而形成沖向固體表面的微射流，其以幾百米每秒的速度流向固體表面，這種微射流能起到活化催化劑表面的作用。一方面[3]，微射流起到清洗作用，剝蝕金屬粒子的氧化層從而大大改善催化劑活性；另一方面，微射流能使浸漬的催化劑組分進入載體孔中，當能量足夠時，甚至能使固體粒子發(fā)生碎裂，對這種體系，超聲主要是增大了反應的表面積及固體表面的傳質(zhì)。Suslick等[4]詳細研究了鎳粉作為催化劑的還原反應，發(fā)現(xiàn)在超聲作用下，其反應活性提高了5個數(shù)量級。普通鎳粉對烯烴加氫反應的催化活性很差，啟動慢，但用超聲處理鎳粉后，反應很快啟動，其反應速率先隨超聲處理時間的延長而增加，后又逐漸減小。

將芳香族有機化合物轉(zhuǎn)化成芳胺是有機合成的重要反應，在Al還原芳香族硝基化合物的反應中，室溫回流24h的還原產(chǎn)率為75%，而在超聲作用下僅用2h便可達到同樣效果[5]。

1.2.3 液-液多相反應

液-液多相反應經(jīng)常用相轉(zhuǎn)移催化劑來加速反應，但加入相轉(zhuǎn)移催化劑會給產(chǎn)物的分離純化帶來困難。在反應中若輔以超聲輻射，則能增加反應速度，提高轉(zhuǎn)化率。Hofmann等[6]研究了超聲對相轉(zhuǎn)移反應的影響機理，認為液-液界面的氣蝕使界面產(chǎn)生中斷，形成良好的乳化態(tài)，從而大幅度提高了接觸界面。在吲哚和RBr的烴基化反應中，25℃時反應3h的轉(zhuǎn)化率為19%，而在超聲80min后，轉(zhuǎn)化率就達到90%[7]。

2 微波輻射技術(shù)

微波輻射技術(shù)可用于多種有機反應，如氧化反應、縮合反應、還原反應、酯化反應、烴烷基化反應、烯烴加成反應、羰基加成-消去反應、重排反應、環(huán)化反應、環(huán)化和開環(huán)反應、取代反應、脫保護基反應、?；磻?、芳基化反應、自由基反應、脫羧反應、催化氫化反應、偶合反應及金屬有機化合物的合成反應等[8]。

2.1 微波干法反應

微波干法反應是將反應物浸漬在氧化鋁、硅膠、粘土、硅藻土、高嶺石或沸石等多孔無機載體上進行微波反應，這些載體與微波只有弱的偶合作用，而固體介質(zhì)表面上所吸附的有機反應物能充分吸收微波能量，活化后使反應速率大大提高[9]。

2.1.1 保護及脫保護反應

Anii及其同事[10]利用無水ZrO2作載體，用醇、酚、醚、硫醇等對二氫吡喃進行保護與去保護，相對于常規(guī)加熱，時間縮短為1/6～1/15，產(chǎn)率提高到90%左右。

2.1.2 縮合反應及成環(huán)反應

丙二酸與羰基化合物發(fā)生Knoevenagel縮合，在微波輻照下能順利進行。如苯乙醛與丙二酸吸附在硅膠上，經(jīng)微波照射4min，產(chǎn)率達到92%以上[11]。用于合成許多具有生理活性的雜環(huán)化合物的中間體色酮，在微波無溶劑條件下以TMSCI為介質(zhì)，5～10min與亞磷酸酯進行Abramov反應[12]，產(chǎn)率在70%～95%之間。

2.1.3 氧化與還原反應

用Cr-MCM-41 Zeolite[13-14]或Zeofen[15]作氧化劑，以SiO2作載體，在微波無溶劑條件下能簡便地將肟或腙轉(zhuǎn)化為相應的醛或酮。

2.2 微波輔助水相有機合成法

將水作為溶劑與微波對反應的促進作用相結(jié)合，能顯示出各自不具有的反應效應，因而近年來發(fā)展出一種新型的合成方法——微波輔助水相有機合成法。它具有以下特點:一是反應速度快、產(chǎn)率高，綠色無污染；二是產(chǎn)物分離與純化方便，由于多數(shù)有機物不溶于水中，相對于有機溶劑而言，反應完成后可以方便地將產(chǎn)物分離與純化；而且操作簡單方便、安全、成本低，由于水是良好的吸收微波的介質(zhì)，在微波輻射下可方便、快速地將水加熱到沸點以上，以實現(xiàn)過熱水中的有機反應[16-17]。

2.2.1 Heck 反應

Heck反應指的是鹵代烴與碳-碳雙鍵在鈀催化和堿存在下進行的偶聯(lián)反應，是形成取代碳-碳雙鍵的重要方法之一。Leadbeate等[18]采用微波加熱的方式，進行了芳基鹵化物與苯乙烯或丙烯酸在水溶液中的Heck偶聯(lián)反應。研究發(fā)現(xiàn)，當鈀催化劑的濃度為0.5×10-6～1×10-6時，在170℃的碳酸鈉水溶液中，以TABA為相轉(zhuǎn)移催化劑，微波輻射10～20min即可獲得中等產(chǎn)率，與傳統(tǒng)方法相比，該方法大大提高了反應的速率。

2.2.2 Stille 反應

Stille反應是指在鈀催化劑的催化下，鹵代芳烴和有機錫試劑進行的偶聯(lián)反應，因該反應具有立體專一性和區(qū)域選擇性而受到有機化學家的重視。Vander Eycken等[19]采用Pd(PPh)4為催化劑，以R4Sn為偶聯(lián)的有機錫試劑，在150℃或200℃的溫度下，進行了水溶液中的Stille反應，微波輻射15min即可獲得中等產(chǎn)率（60%～80%）。

2.2.3 羧基化反應

Matslathe等[20-21]采用微波加熱的方式，進行了芳基鹵化物與伯胺或仲胺在水溶液中的羧基化反應。反應中采用固體的Mo(CO)6來提供反應所需的CO。在碳酸鈉的水溶液中，以醋酸鈀為催化劑，對于活潑的芳基碘化物，在110℃的溫度下，微波輻射10min即可獲得中等產(chǎn)率，對于不活潑的芳基溴化物和芳基氯化物，在170℃微波輻射10～30min也可獲得中等產(chǎn)率。

3 微反應器合成技術(shù)

微反應器一般是指通過微加工技術(shù)和精密加工技術(shù)制造的帶有微結(jié)構(gòu)的反應設(shè)備，微反應器內(nèi)的流體通道或者分散尺度在微米量級，而微反應器的處理量則依據(jù)其應用目的的不同達到從數(shù)微升/分鐘到數(shù)萬立方米/年的規(guī)模。近年來與微反應器相關(guān)的流動、混合、反應等方向的研究工作發(fā)展十分迅速，帶動了微反應器技術(shù)的快速發(fā)展。

微反應器是具有特定微結(jié)構(gòu)的反應設(shè)備，微結(jié)構(gòu)是微反應器的核心，按照微結(jié)構(gòu)種類的不同產(chǎn)生了不同形式的微反應器，幾種典型的微反應器有微通道反應器、毛細管微反應器、降膜式微反應器、多股并流式微反應器、微孔陣列和膜分散式微反應器以及外場強化式微反應器等[22]。

3.1 微反應器原理

微反應器內(nèi)流體的存在狀態(tài)不同于傳統(tǒng)的反應器，其內(nèi)部流體的流動或分散尺度在1μm～1mm之間，這種流體被稱為微流體。微流體相對于常規(guī)尺度的流體具有一定的特殊性，主要體現(xiàn)在流體力學規(guī)律的變化、傳遞過程的強化、固有的安全性以及良好的可控性等。目前，微反應器已經(jīng)被廣泛應用于化學、化工、生物、材料等諸多領(lǐng)域的研究和生產(chǎn)過程中，體現(xiàn)出了良好的發(fā)展前景。

3.2 微反應器優(yōu)點

1）小試工藝不需中試可以直接放大:利用微反應器技術(shù)進行生產(chǎn)時，工藝放大不是通過增大微通道的特征尺寸，而是通過增加微通道的數(shù)量來實現(xiàn)的。所以小試最佳反應條件不需要做任何改變就可以直接進入生產(chǎn)。

2）對反應溫度的精確控制:極大的比表面積決定了微反應器有極大的換熱效率，即使是反應中瞬間釋放出大量熱量，也可以及時移出，維持反應溫度不超過設(shè)定值。

3）對反應時間的精確控制:微反應器技術(shù)采取的是微管道中的連續(xù)流動反應，可以精確控制物料在反應條件下的停留時間。一旦達到最佳反應時間就立即傳遞到下一步或終止反應，這樣就能有效消除因反應時間長而產(chǎn)生的副產(chǎn)物。

4）物料以精確配比瞬間混合:對于那些對反應物料配比要求很精確的快速反應，如果攪拌不好，就會在局部出現(xiàn)配比過量，產(chǎn)生副產(chǎn)物，在常規(guī)反應器中幾乎無法避免，而微反應器的反應通道一般只有數(shù)十微米，可以精確按配比混合，避免副產(chǎn)物生成。

5）結(jié)構(gòu)保證安全性:由于換熱效率極高，即使反應突然釋放大量熱量，也可以被吸收，從而保證反應溫度在設(shè)定范圍內(nèi)，最大程度地減少了發(fā)生安全事故和質(zhì)量事故的可能性。

6）良好的可操作性:微反應器是密閉的微管式反應器，在高效微換熱器的配合下可實現(xiàn)精確的溫度控制。它的制作材料可以是各種高強度耐腐蝕材料，因此可以輕松實現(xiàn)高溫、低溫、高壓反應[23]。

3.3 微反應器研究進展

Nagaki[24]的課題組利用多股并流式微反應器，強化了Friedel-Crafts反應的混合過程，并將反應產(chǎn)物的收率從37%提高到了92%。駱廣生課題組[25]使用了T型微反應器成功強化了SINA預混合反應的混合性能并有效控制了反應的停留時間，將反應選擇性由93%提高到了99%。對于聚合反應，利用微反應器還可以有效控制聚合過程的溫度以及引發(fā)劑在反應單體中的分布。Iwasaki等[26]利用毛細管微反應器良好的換熱性能，有效縮小了一種自由基聚合反應產(chǎn)物的分子質(zhì)量分布。

傅克反應的反應物非?；顫姡苋菀装l(fā)生多取代[27]。常規(guī)反應器中將2種反應物以等摩爾比投料，得到單取代產(chǎn)物的收率很低，得到二取代物的量卻很大。由于反應速度很快，控制反應的關(guān)鍵是反應局部的溫度控制和瞬間以精確配比混合反應物。使用微反應器后，單取代物的收率大大提高，取得了遠遠高于常規(guī)反應器的收率（92%）和選擇性（96%）。

對很多常規(guī)反應器很難操作的反應，微反應器技術(shù)提供了嶄新的解決方案。微反應器技術(shù)極大地拓展了化學家和工程師們的視野，為他們提供了全新的技術(shù)手段。

4 總結(jié)

現(xiàn)代有機合成正朝著高選擇性、原子經(jīng)濟化和環(huán)境保護型三大趨勢發(fā)展。使用新的反應技術(shù)開發(fā)綠色合成路線及新的合成工藝，尋找高選擇性、高效的催化劑，簡化反應步驟，開發(fā)和應用環(huán)境友好介質(zhì)等已成為當前化學家重點關(guān)注的問題。新型反應技術(shù)的使用在很多化學品合成中起到了獨特的作用，能有效提高反應效率，減少副產(chǎn)物，收率高且環(huán)境友好。可以預見，進行反應體系創(chuàng)新，開發(fā)、研究、利用新的反應技術(shù)來進行有機合成將會是一個重要的研究方向。

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Application of New Reactions in Organic Synthesis

ZHANG Jin-feng, SHEN Han-xi, ZHANG Chun-she
(Shaanxi Provincial Research and Design Institute of Petroleum and Chemical Industry，Xi’an 710054, China)

The application of various new reaction in organic synthesis was mainly discussed. These synthesis technique could be used in a variety of organic reactions, it could effectively improve the yield of reaction, reduce pollution, accord with the green chemistry. Some new research progress was also introduced. The development and utilization of new technology had important signif -cance in organic synthesis.

organic synthesis; microwave; ultrasonic; microreaction technology

TQ 2

A

1670-9905(2015)05-0039-04

國家自然科學基金（21371143)；陜西省科技廳科技攻關(guān)項目(NO. 2013K11-07)

張金峰(1976-)，男，漢族，籍貫山西省河津市，陜西省石油化工研究設(shè)計院高級工程師，西北大學在讀博士生，主要從事精細化學品催化合成研究。電話:13096973646，E-mail:wuqj02@163.com

2015-03-13