恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液研究進(jìn)展

徐繼平,周 蕾,楊衛(wèi)兵

(遵義醫(yī)學(xué)院 附屬腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤科，貴州 遵義 563003)

恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液研究進(jìn)展

徐繼平,周 蕾,楊衛(wèi)兵

(遵義醫(yī)學(xué)院 附屬腫瘤醫(yī)院 胸部腫瘤科，貴州 遵義 563003)

惡性胸腔積液是晚期非小細(xì)胞肺癌常見(jiàn)并發(fā)癥，嚴(yán)重影響腫瘤患者生活質(zhì)量。重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(恩度)自2006年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市以來(lái)，其與順鉑聯(lián)合行胸腔內(nèi)灌注治療非小細(xì)胞肺癌合并惡性胸腔積液的患者，取得了值得肯定的療效，且安全性較好。本文回顧了近年恩度聯(lián)合順鉑方案胸腔內(nèi)灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的文獻(xiàn)，就其最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

非小細(xì)胞肺癌；惡性胸腔積液；恩度；順鉑

惡性胸腔積液(malignant pleural effusions，MPE)在晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)中常見(jiàn)，其快速增多易引起相關(guān)臟器的壓迫癥狀，降低患者生活質(zhì)量。將積液抽取或引流后胸腔內(nèi)給予藥物灌注可減少胸水生成，但總體療效并不理想。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)是國(guó)產(chǎn)一類創(chuàng)新藥物，在臨床使用中發(fā)現(xiàn)其具有抗瘤譜廣、毒性低等優(yōu)點(diǎn)，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示采用恩度聯(lián)合順鉑方案灌注治療NSCLC合并MPE有較好的療效，能較為明顯改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)患者耐受好?，F(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

1 非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液概述

1.1 發(fā)病情況

肺癌是全球發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1]，其中NSCLC占80%以上，因其早期診斷尚有困難，超過(guò)2/3患者確診時(shí)已為晚期[2]。MPE是惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移的結(jié)果，是晚期肺癌的常見(jiàn)合并癥，發(fā)生率可高達(dá)60%，且呈進(jìn)行性加重。MPE預(yù)后極差，肺癌MPE平均生存期僅為3.3個(gè)月[3]。臨床上惡性腫瘤患者出現(xiàn)MPE便意味著疾病已進(jìn)展至晚期，喪失了根治的機(jī)會(huì)，且NSCLC合并MPE往往發(fā)展迅速，且大量積液壓迫易致肺容量下降，引起肺不張及肺部感染，影響心肺功能，導(dǎo)致胸悶、氣促、呼吸困難等，嚴(yán)重降低腫瘤患者生活質(zhì)量。

1.2 治療現(xiàn)狀

目前MPE的治療手段包括全身化療、胸腔穿刺和置管引流、胸腔內(nèi)局部注藥、胸膜固定術(shù)、熱療、放療等[4]。由于胸膜的屏障作用，單純?nèi)砘熜Ч?，利尿、限鹽、穿刺抽液或引流、腔內(nèi)給藥及控制原發(fā)病是治療MPE的主要手段。目前臨床上最常用的方法是胸腔內(nèi)給藥，通過(guò)局部直接殺滅癌細(xì)胞、刺激漿膜造成間皮細(xì)胞纖維化，控制胸腔積液、阻止胸腔積液的滲出[5]。腔內(nèi)應(yīng)用的藥物主要包括：化療藥物如順鉑、氟尿嘧啶等，生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑如白介素-2、甘露聚糖肽等，硬化劑如滑石粉、硝酸銀等，放射性核素如32P等，中藥如鴉膽子油乳注射液、艾迪注射液等[6]。順鉑胸腔內(nèi)灌注療效肯定，且副反應(yīng)能耐受，現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于MPE腔內(nèi)化療，其機(jī)制主要是作用于DNA鏈上的堿基，引起DNA復(fù)制障礙，從而抑制癌細(xì)胞分裂。為提高治療效果，臨床上常將不同類型的藥物聯(lián)合行胸腔內(nèi)灌注治療，如順鉑聯(lián)合生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑或中藥制劑等。盡管治療的手段在豐富和進(jìn)步，但MPE總體療效仍不夠理想，患者明確診斷后平均生存時(shí)間<6個(gè)月[7]。

2 恩度研發(fā)背景

近年來(lái)，基于Folkman的新生血管生成理論，抗新生血管藥物已成為抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。這些藥物主要包括：靶向血管生成級(jí)聯(lián)因子如貝伐單抗、促血管生成因子受體的小分子酪氨酸及酶抑制劑如索拉非尼、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制劑如坦西莫司、血管內(nèi)皮抑素(endostatin，ES)等。其中ES具有多種抗腫瘤作用機(jī)制[8]：首先是特異地作用于新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞并抑制內(nèi)皮細(xì)胞遷移，誘導(dǎo)其凋亡而發(fā)揮抗血管生成作用；其次通過(guò)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞表面VEGF的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，多靶點(diǎn)發(fā)揮抗血管生成作用，間接導(dǎo)致腫瘤休眠或退縮；此外，ES還可以減少Bcl-2、Bcl-xL抗凋亡蛋白，引起內(nèi)皮細(xì)胞G1期停滯，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖，并與VEGF、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)等血管生成刺激因子競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)中的硫酸肝素蛋白聚糖受體，對(duì)抗VEGF促進(jìn)新生血管形成和增加血管通透性的作用。Jain等[9]還提出抗血管生成藥物可以通過(guò)促進(jìn)腫瘤血管正?；?、降低腫瘤組織間壓、升高腫瘤內(nèi)氧含量，改善細(xì)胞毒藥物在腫瘤內(nèi)部的滲透和分布。重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)作為中國(guó)研制的一種新型的抗血管生成藥物，較之于天然ES，其氨基末端成功添加了9個(gè)氨基酸序列和改造二硫鍵，使其在體內(nèi)的半衰期延長(zhǎng)、生物活性和穩(wěn)定性明顯改善。Li等[10]使用A549肺腺癌移植瘤小鼠模型證明了恩度可使腫瘤血管正?；a(chǎn)生與順鉑協(xié)同的抗腫瘤作用。在恩度的Ⅲ、Ⅳ期臨床研究中，其聯(lián)合化療治療晚期NSCLC，有效率、疾病控制率及患者生存期較單用化療藥物顯著提高，不增加化療副反應(yīng)，且患者對(duì)恩度耐受性良好，常見(jiàn)毒副反應(yīng)為輕、中度心臟不良反應(yīng)，絕大多數(shù)可自行緩解，罕見(jiàn)需停藥者。2006年經(jīng)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)正式上市后，恩度已廣泛應(yīng)用于肺癌治療，是公認(rèn)為安全、有效的抗血管生成制劑。

3 恩度治療惡性胸腔積液的研究

3.1 基礎(chǔ)研究

Verheul等[11]對(duì)比了47例惡性胸腹腔積液和11例良性胸腹腔積液患者，發(fā)現(xiàn)VEGF在惡性胸腹腔積液中的表達(dá)較良性胸腹腔積液明顯增高。研究表明，腫瘤浸潤(rùn)或轉(zhuǎn)移至胸膜后，惡性腫瘤細(xì)胞通過(guò)分泌VEGF、金屬基質(zhì)蛋白酶(MMPs)、白介素-2、腫瘤壞死因子和干擾素等免疫調(diào)節(jié)劑，可誘導(dǎo)腫瘤新生血管的形成、增加毛細(xì)血管網(wǎng)的滲透面積、增加毛細(xì)血管通透性，促進(jìn)MPE的生成[12]。這就為ES治療惡性胸腔積液提供了思路。Sumi等[13]檢測(cè)38例肺癌MPE患者與29例良性胸腔積液患者積液中ES的含量后，發(fā)現(xiàn)前者的ES水平明顯高于后者，且與病理類型無(wú)關(guān)。Zhou等[14]報(bào)道，MPE中ES及VEGF的表達(dá)較良性胸腔積液均顯著增高，聯(lián)合檢測(cè)ES與VEGF診斷MPE的準(zhǔn)確率高達(dá)89%。張宇等[15]研究肯定了胸腔積液中ES的水平對(duì)肺癌合并MPE的診斷價(jià)值，并發(fā)現(xiàn)聯(lián)合檢測(cè)血清學(xué)及積液中ES含量可提高診斷的準(zhǔn)確度。Fang等[16]在MPE小鼠模型體內(nèi)注入腺病毒載體介導(dǎo)的人ES基因，觀察到實(shí)驗(yàn)組中胸腔積液量、積液中腫瘤細(xì)胞數(shù)、血管通透性、微血管密度及VEGF含量均較對(duì)照組顯著下降，認(rèn)為動(dòng)物模型中可通過(guò)增加ES治療MPE。Ma等[17]通過(guò)對(duì)Lewis肺癌表達(dá)增強(qiáng)型綠色熒光蛋白(EGFP)細(xì)胞系注入小鼠胸膜腔建立MPE模型，發(fā)現(xiàn)恩度通過(guò)對(duì)血管和淋巴管生成的抑制作用治療MPE。魏紅梅等[18]應(yīng)用H22細(xì)胞系建立小鼠動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，給予恩度可有效抑制惡性漿膜腔積液的形成和再發(fā)，且與化療藥物順鉑有協(xié)同作用。

3.2 臨床研究

關(guān)于恩度單藥胸腔內(nèi)灌注治療MPE的臨床研究較少，主要見(jiàn)于恩度上市初期。鄧靜敏等[19]使用恩度60 mg、每周1次胸腔給藥治療5例MPE患者，達(dá)到完全緩解(CR)3例，部分緩解(PR)1例，均未見(jiàn)不良反應(yīng)。李延文等[20]采用恩度胸腔灌注治療肺癌MPE患者40例，達(dá)到CR 2例、PR 3例、穩(wěn)定(SD)30例、進(jìn)展(PD)5例，疾病控制率87.5%，恩度治療后胸水VEGF水平顯著下降。王靖等[21]對(duì)20例MPE患者胸腔內(nèi)灌注恩度45～60 mg、每周1次，連用2周，近期療效為CR 20%、PR 40%、SD 30%、無(wú)效率20%，僅3例出現(xiàn)輕度惡性、心慌等不良反應(yīng)，予止吐等對(duì)癥處理后緩解，所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。以上研究初步顯示，恩度單藥治療惡性胸腔積液是有效的，且毒性低、安全性好。

4 恩度聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究

因抗血管生成藥物具有促進(jìn)腫瘤血管正?；⒏纳苹熕幬锏臐B透和分布的作用，目前在臨床上，恩度胸腔內(nèi)灌注治療NSCLC合并MPE常同化療藥物聯(lián)合使用。在Medline、PubMed及中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索恩度聯(lián)合順鉑治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液的臨床研究，發(fā)現(xiàn)目前研究多由中國(guó)學(xué)者所開展。

劉維等[22]將96例NSCLC合并MPE的患者分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組，分別注入順鉑40 mg/m2、恩度60 mg及二者聯(lián)用，每周1次并連用3周后，結(jié)果Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組治療胸水有效率分別為43.75%、40.63%和78.13%，生活質(zhì)量改善率分別為40.63%、36.38%和56.25%，Ⅰ、Ⅱ兩組間比較差異均無(wú)顯著性意義，但均低于Ⅲ組，同時(shí)觀察到2例表現(xiàn)為T波和ST-T段改變的心律失常。黃柬[23]選取36例NSCLC的MPE患者，分為聯(lián)合組和對(duì)照組各18例，聯(lián)合組予恩度45 mg及順鉑60 mg/m2、每周1次，對(duì)照組予順鉑60 mg/m2、每周1次，均行胸腔內(nèi)注射3周，結(jié)果聯(lián)合組CR 6例、PR 8例、總有效率77.8 %，對(duì)照組CR 3例、PR 5例、總有效率44.4%，2組比較差異顯著；聯(lián)合組生活質(zhì)量改善率77.8%、穩(wěn)定率16.7%，對(duì)照組生活質(zhì)量改善率55.6%、穩(wěn)定率11.1%，生活質(zhì)量改善率聯(lián)合組較對(duì)照組高；所有患者均未見(jiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)。李文燕[24]將42例晚期NSCLC合并MPE患者分成2組，治療組予恩度45 mg聯(lián)合順鉑60 mg/m2、每周1次，對(duì)照組予順鉑60 mg/m2、每周1次，每組2l例，連用3周，結(jié)果順鉑、恩度聯(lián)用組治療胸水有效率(80.95%)及生活質(zhì)量改善率(76.19%)比順鉑單用組(分別為42.86%和52.38%)有明顯提高，各組患者均未觀察到明顯不良反應(yīng)。馬恩奇等[25]比較恩度單藥及其聯(lián)合順鉑治療NSCLC合并MPE患者，結(jié)果胸水控制率單藥組46.4%、聯(lián)合組64.3%；生活質(zhì)量評(píng)價(jià)單藥組改善率53.6%、穩(wěn)定率32.1%，聯(lián)合組改善率78.6%、穩(wěn)定率10.7%；兩組患者均無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)。楊勇等[26]報(bào)道，將42例NSCLC合并MPE患者隨機(jī)平均分成兩組，研究組采用恩度30 mg、每周2次聯(lián)合順鉑40 mg/m2、每周1次，對(duì)照組采用順鉑40 mg/m2、每周1次，均連續(xù)行胸腔內(nèi)灌注治療3周，結(jié)果研究組胸水改善總有效率(80.95%)、生活質(zhì)量改善率(76.19%)、1年生存率(13%)、2年生存率(7%)較對(duì)照組(分別為42.86%、52.38%、9%、1%)明顯增高，且未見(jiàn)明顯毒副反應(yīng)。黃莉[27]將50例非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液患者隨機(jī)分成兩組，每組25例，對(duì)照組采用順鉑50 mg/m2、每周1次，研究組患者順鉑50 mg/m2、每周1次聯(lián)合恩度30 mg、每周2次，均連續(xù)胸腔內(nèi)灌注治療2周，結(jié)果研究組胸腔積液的總有效率(78%)較對(duì)照組(48%)明顯增高，兩組患者均未見(jiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)。本院亦觀察了25例恩度聯(lián)合順鉑治療NSCLC惡性胸腔積液的患者[28]，予恩度30 mg、每周2次，聯(lián)合順鉑60 mg、每周1次，行胸腔內(nèi)灌注治療3周后，達(dá)到CR 52%、PR 24%、SD 12%、PD 12%，有效率為76%，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

對(duì)上述報(bào)道進(jìn)行綜合分析，可知目前恩度聯(lián)合順鉑治療NSCLC合并MPE的具體方案主要為：恩度30～60 mg、每周1～2次，聯(lián)合順鉑40～60 mg/m2、每周1次，行胸腔內(nèi)灌注，2～3周為一個(gè)治療周期。恩度聯(lián)合順鉑用藥有效率達(dá)64.30%～80.95%，生活質(zhì)量改善率達(dá)56.25%～78.6%，有研究還報(bào)道了患者的1年生存率(13%)及2年生存率(7%)，較恩度或順鉑單藥方案治療效果更佳[23]。毒副反應(yīng)方面，患者總體耐受性良好，頗受關(guān)注的心臟毒性僅有零星報(bào)道，且程度較輕，未出現(xiàn)恩度引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)，且聯(lián)合用藥不增加化療藥物毒副反應(yīng)。上述研究結(jié)果初步表明，恩度聯(lián)合順鉑治療NSCLC合并MPE具有高效低毒的特點(diǎn)，是一種安全、可行的手段，在控制積液作用的同時(shí)亦能改善患者的生活質(zhì)量。但是，對(duì)于有心臟疾病史的患者，使用恩度治療仍應(yīng)特別注意監(jiān)測(cè)其心臟毒性。

5 展 望

目前國(guó)內(nèi)使用恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療NSCLC合并MPE的報(bào)道較多，且很多研究取得了令人振奮的結(jié)果，但仍然存在較多的不足。基礎(chǔ)研究中缺乏對(duì)惡性積液部位及腫瘤組織來(lái)源的區(qū)分，治療的分子機(jī)制、療效和不良反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)尚無(wú)報(bào)道，需要更多針對(duì)NSCLC來(lái)源MPE的深入研究。此外，按照腫瘤血管正常化的“時(shí)間窗”理論[28]，抗血管生成藥物在此窗口內(nèi)達(dá)到促腫瘤血管正?；氨苊庋苓^(guò)度退化的最佳平衡，只有找到恩度與順鉑聯(lián)合用藥的最佳治療模式才能夠獲得滿意的治療效果，而如何確定聯(lián)合治療的最佳劑量、時(shí)間和順序便成為了關(guān)鍵問(wèn)題。但目前臨床研究中恩度與順鉑的用藥存在巨大的隨意性，不同研究中恩度及順鉑的給藥劑量和頻率各異，未見(jiàn)探索恩度及順鉑的最佳給藥方案的臨床研究報(bào)道，且研究多為小樣本量的臨床觀察，對(duì)患者遠(yuǎn)期療效的觀察報(bào)道較少，各項(xiàng)研究中尚無(wú)統(tǒng)一的臨床終點(diǎn)及毒副作用觀察標(biāo)準(zhǔn)，給臨床參考帶來(lái)一定困難。今后亟待多中心、大樣本、隨機(jī)、對(duì)照、有目的、有計(jì)劃的前瞻性臨床研究，探索恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)灌注治療NSCLC合并MPE的最佳用藥模式，為臨床用藥提供實(shí)踐依據(jù)和規(guī)范。

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[29] Lin M, Sessa W. Antiangiogenic therapy: creating a unique "window" of opportunity[J]. Cancer Cell, 2004,6(6):529-531.

Research progress in the treatment of non-small cell lung cancer with malignant pleural effusion by endostar combined with cisplatin infusion

XU Ji-ping, ZHOU Lei, YANG Wei-bing

(DepartmentofThoracicOncology,theAffiliatedTumorHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,China)

Malignant pleural effusion (MPE) is a common complication of advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and has seriously impacts on patient's quality of life. Recombinant human endostatin injection (Endostar), SFDA approved since 2006, combined with cisplatin intrapleural perfusion showed good effectivity and good safety for the treatment of NSCLC patients with MPE. The recent clinical research of Endostar combined with cisplatin intrapleural perfusion for the treatment of NSCLC MPE are reviewed.

non-small cell lung cancer; malignant pleural effusions; endostar; cisplatin

綜 述

10.11724/jdmu.2015.01.22

貴州省科學(xué)技術(shù)廳社會(huì)發(fā)展科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目[黔科合SY字(2012)3096號(hào)]

徐繼平(1988-)，男，貴州遵義人，碩士研究生。E-mail：xujiping620@126.com

楊衛(wèi)兵，主任醫(yī)師，教授。E-mail：ywb111@126.com

R730.5

A

1671-7295(2015)01-0089-04

徐繼平,周蕾,楊衛(wèi)兵. 恩度聯(lián)合順鉑胸腔內(nèi)灌注治療非小細(xì)胞肺癌惡性胸腔積液研究進(jìn)展[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,37(1)：89-92.

2014-11-05；

2014-12-26)