非核苷類抗反轉錄酶抑制劑引起的肝毒性及相關風險因素分析

袁海燕,曲曉偉

(1.鐵嶺衛(wèi)生職業(yè)學院 檢驗系 臨床檢驗教研室，遼寧 鐵嶺 112000; 2.中國醫(yī)科大學 2010級醫(yī)學檢驗系，遼寧 沈陽 110013)

非核苷類抗反轉錄酶抑制劑引起的肝毒性及相關風險因素分析

袁海燕1,曲曉偉2

(1.鐵嶺衛(wèi)生職業(yè)學院 檢驗系 臨床檢驗教研室，遼寧 鐵嶺 112000; 2.中國醫(yī)科大學 2010級醫(yī)學檢驗系，遼寧 沈陽 110013)

目的 分析使用非核苷類反轉錄酶抑制劑進行高效抗反轉錄病毒治療(HAART)肝毒性的發(fā)生率以及相關風險因素。方法 回顧性分析2004年1月—2010年12月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院紅絲帶門診接受HAART治療的102例AIDS病人，分析抗病毒治療前后ALT、AST、GGT、TB、AP變化情況，比較奈韋拉平(NVP)和依非韋倫(EFV)的肝毒性發(fā)生率，多因素分析非核苷類反轉錄酶抑制劑治療引起肝毒性的風險因素。結果 基于NVP的HAART治療其肝毒性發(fā)生率為35.6%(26/73)，基于EFV的HAART治療其肝毒性發(fā)生率為13.8% (4/29)，兩種藥物肝毒性發(fā)生率差異有顯著性意義(χ2=4.761，P=0.029)。肝毒性相關風險因素分析顯示，基于NVP的HAART用藥方案、合并丙型肝炎病毒(HCV)感染、基線ALT升高為出現肝毒性的獨立風險因素(P<0.05)。抗病毒治療前后患者的酶學指標值結果提示GGT異常最明顯。結論 接受含NVP的HAART治療的患者比接受含EFV的HAART治療的患者更易出現肝毒性；用藥方案、合并HCV感染、基線ALT升高為HAART治療出現肝毒性的獨立風險因素。

獲得性免疫缺陷綜合征；高效抗反轉錄病毒治療；肝毒性

獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)是一種由人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)引起的傳染病。高效抗反轉錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)使HIV/AIDS的臨床治療取得了突破性進展。然而，HAART不能徹底清除患者體內的病毒，患者需持續(xù)服藥，因此產生許多藥物不良反應，如肝毒性。奈韋拉平(NVP)與依非韋倫(EFV)是非核苷類反轉錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor NNRTIs)[1]，是HAART治療的常用藥物，研究界認為NVP的肝毒性發(fā)生率高于EFV，但不同地區(qū)及人群具體發(fā)病率不同。在國內外的許多研究中都涉及造成肝毒性的風險因素，其中研究較多的是合并感染肝炎病毒(Hepatitis B Virus /Hepatitis C Virus HBV/HCV)、治療方案的選擇以及CD4細胞的數目。

本研究擬通過檢測HIV/AIDS患者在HAART治療前后肝臟轉氨酶的水平來明確使用HAART治療在中國HIV/AIDS患者中肝毒性的發(fā)生率以及相關風險因素，從而為中國艾滋病臨床治療提供進一步的指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2004年1月—2010年12月在中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院艾滋病研究所確診HIV-1抗體陽性患者102例，其中男性85例，占總人數的83.3%，女性17例，占總人數的16.7%；年齡均在18歲以上，84例為漢族，其余為少數民族，56例為同性傳播，其中7例合并感染HCV；73例接受含NVP的治療，29例接受含EFV的治療，所有患者既往均未接受HAART治療，無嚴重肝、腎功能障礙，治療依從性良好。患者抗病毒時間為1～12個月?；颊咴谥袊t(yī)科大學附屬第一醫(yī)院“紅絲帶門診”接受治療并能夠長期隨訪，均接受HAART方案。具體資料見表1。

1.2 儀器與試劑

全自動生化分析儀(日本，日立公司，7600)；Ⅱ級生物安全柜(美國， NU425-400E )；高速冷凍離心機(美國，Beckman 公司，GR-15S)。

日立7600全自動生化分析儀檢測ALT、AST配套試劑與藥品。

1.3 治療方案

入選患者102例，NVP初治73例，EFV初治29例。所有患者均采取兩種核苷類反轉錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriptase inhibitor NRTIS)和一種非核苷類反轉錄酶抑制劑(NNRTIS)抗病毒藥物聯(lián)合應用，分組如下：

表1 AIDS患者人口學和臨床特征Tab 1 Epidemiology data and Clinical characteristics of AIDS patients

NVP組：AZT(齊多夫定)+DDI(去氧肌苷)+NVP 3例，AZT(齊多夫定)+3TC(拉米夫定)+NVP 49例，DDI(去氧肌苷)+D4T(司拉夫定)+NVP 2例，D4T(司拉夫定)+3TC(拉米夫定)+NVP 17例，TDF(替諾福韋)+3TC(拉米夫定)+NVP 2例。

EFV組：AZT(齊多夫定)+3TC(拉米夫定)+EFV 19例，3TC(拉米夫定)+D4T(司拉夫定)+EFV 10例。

1.4 觀察方法

1.4.1 標本收集：無菌采取研究對象全血于EDTA抗凝的真空采血管(紫管)及含分離膠的真空采血管(黃管)中(要求：空腹采血)。

1.4.2 隨訪時間及檢測項目：分別于治療前、開始治療后1個月、3個月、6個月、9個月、12個月隨訪，檢測谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT)、谷草轉氨酶(aspartate aminotransferase, AST)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase, GGT)、總膽紅素(total bilirubin, TB)、堿性磷酸酶(alkaline phosphates, AP)。

1.5 判斷標準

以ALT或/和AST為觀測指標，正常值上限(upper limit of normal，ULN)分別為41 U/L和38 U/L，按照國際標準[2]，1.25～2.50×ULN為1級肝毒性，2.50～5.00×ULN為2級肝毒性，5.00～10.00×ULN為3級肝毒性，>10.00×ULN為4級肝毒性。本實驗中當觀測值ALT或/和AST升高>1.25×ULN即為出現肝毒性。

1.6 統(tǒng)計學方法

計數資料采用SPSS13.0軟件進行分析。基于NVP和EFV的兩種治療藥物的肝毒性發(fā)生率比較用χ2檢驗。單因素分析肝毒性發(fā)生的風險采用多變量Logistic逐步回歸分析，均以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 肝毒性發(fā)生率

102例患者中，73例接受NVP的HAART治療，肝毒性發(fā)生率為35.6%(26/73)，其中1級肝毒性23例，2級肝毒性2例，4級肝毒性1例；肝毒性出現的中位時間是1個月。29例接受EFV的HAART治療，肝毒性發(fā)生率為13.8% (4/29)，4例均為1級肝毒性，肝毒性出現的中位時間為6個月。兩種藥物肝毒性發(fā)生率差異有顯著性意義(χ2=4.761，P=0.029)。

2.2 ALT、AST、GGT、TB、AP動態(tài)變化分析

將治療滿1年的患者的ALT、AST、GGT、TB、AP值按0個月、1個月、3個月、6個月、9個月、12個月分別累加求平均值作曲線，結果顯示ALT、GGT升高主要發(fā)生在治療后的1個月內，隨后逐漸下降。而AP主要在治療后1個月開始上升，治療3個月達高峰，隨后逐漸下降，見圖1。酶學指標顯示GGT異常最明顯。

圖1 治療12個月以內ALT、AST、GGT、TB、AP動態(tài)變化分析Fig 1 Dynamic Changes of ALT, AST, GGT, TB, AP within 12 months of treatment

2.3 HAART治療出現肝毒性的風險因素

將可能與肝毒性出現有關的因素進行單因素Logistics回歸分析，結果顯示，基于NVP的HAART用藥方案、合并HCV感染、基線ALT升高為HAART治療出現肝毒性的危險因素(P分別為0.001，0.025和0.004)，見表2。

表2 HAART治療出現肝毒性的風險因素單因素Logistics回歸分析Tab 2 Logistics regression analysis of liver toxicity risk factors after HAART

3 討 論

在有效的抗病毒治療下，AIDS患者平均壽命能延長幾十年，AIDS已成為像高血壓、糖尿病一樣不能根治但可以長期控制的慢性病，但嚴重的肝毒性卻使許多患者不得不停止治療，因此為了預防和避免肝毒性對HAART治療的影響，提高患者的生存質量，對其肝毒性發(fā)生率以及危險因素的研究是十分必要的。

HAART治療是繼抗病毒藥NRTIS、NNRTIS及蛋白酶抑制劑(protease inhibitor， PIS)等后發(fā)展的3種藥物聯(lián)合應用的治療方法，俗稱雞尾酒療法。有國外文獻報道HAART治療開始后，嚴重的肝毒性發(fā)生率為2%～18%[3]，但在本調查分析中只出現1例嚴重肝毒性，發(fā)生率僅為0.98%，有可能是因為患者出現肝毒性以后都及時進行了保肝治療，因此沒有發(fā)展為重度肝毒性，也有可能是因為樣本量不夠大，沒有體現出來。多數研究報道NVP比EFV更容易導致肝毒性，有文獻報道兩者肝毒性發(fā)生率分別為88.9%和33.3%[4]，還有文獻報道兩者肝毒性發(fā)生率分別為49.8%和31.7%[5]，并且兩者差異都有顯著性意義，從本研究的結果來看，NVP治療的患者肝毒性的發(fā)生率顯著高于EFV治療的患者(35.6%與13.8%，P<0.05)，說明治療方案中含有NVP更易引起肝毒性，這與其他學者的研究結果基本一致，但具體數值還因地區(qū)及人群不同而有所差別。

合并感染HBV/HCV一直是研究者比較認可的肝毒性危險因素[6-8]，但在本研究中，合并HBV感染的患者只有1例，無法分析其與肝毒性的相關性，所以只將合并感染HCV與性別、年齡、民族、傳播途徑、用藥方案、基線ALT升高等因素作為HAART治療的可能風險因素進行單因素Logistics回歸分析，結果顯示性別、年齡、民族、傳播途徑與肝毒性的出現無明顯聯(lián)系，基于NVP的HAART用藥方案、合并感染HCV、基線ALT升高為HAART治療出現肝毒性的風險因素(P<0.05)，通過肝毒性的發(fā)生率比較分析顯示，使用NVP會增加肝損害的風險，國內學者也有同樣的結論[9-10]，其肝毒性產生的機制有可能是因為機體的超敏反應或者是線粒體毒性，合并HCV感染會增加肝毒性的風險也已有學者廣泛報道[6-8]，其機制可能是HIV病毒抑制了人體的免疫系統(tǒng)，有利于HCV病毒的復制，從而加重對肝臟的損害，并且國內外也有研究發(fā)現基線ALT升高會增加肝毒性發(fā)生的風險因素[5,11]。因此在對患者進行治療前一定關注上述3種因素，采取相應措施，預防肝毒性的發(fā)生。

將HAART治療過程中常檢測的5項指標(ALT、AST、GGT、TB、AP)累加取平均值作曲線，從圖1看出，TB幾乎沒有明顯變化，ALT、AST變化幅度較小，GGT和AP變化幅度較大，幾項指標增高最明顯均出現在開始治療1個月內，有可能是剛剛開始治療人體會對藥物產生一種超敏反應，之后各項值逐漸降低可能是及時進行了保肝治療的結果。在這幾項數值中尤其以GGT的異常最明顯，這與國外文獻報道一致[11]。而GGT變化幅度較明顯的時間是開始治療后1個月內，說明GGT在患者容易出現肝毒性的一段時間內會出現較大的異常變化，因此雖然目前GGT還不是評價肝毒性的指標，但是可以在治療開始后加強對GGT的關注，盡可能在ALT、AST沒有出現明顯的變化即患者發(fā)生肝毒性前發(fā)現GGT的異常改變以預測肝毒性出現的可能性，從而調整治療方案，降低肝毒性的發(fā)生率。

本調查分析結果提示，基于NVP的HAART治療出現肝毒性的風險要明顯高于基于EFV的HAART治療。用藥方案、合并HCV感染、基線ALT升高為HAART治療出現肝毒性的風險因素。

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Liver toxicity and associated risks induced by Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors

YUAN Hai-yan1, QU Xiao-wei2

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,TielingHealthCollege,Tieling112000,China; 2.Grade2010,LaboratoryDepartment,ChineseMedicalUniversity，Shenyang110013,China)

Objective To investigate the incidence of liver toxicity and associated risks in patients receiving non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors as highly active antiretroviral-therapy (HAART). Methods A retrospective study was conducted from January, 2004 to December, 2010 on 102 patients with AIDS from Red Ribbon Outpatients in the First Affiliated Hospital of Chinese Medical University. We compared the levels of ALT、AST、GGT、TB and AP in patients before and after treatment, compared the liver toxicity incidence between NVP and EFV, and analyzed the risk of liver toxicity caused by treatment with non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors. Results Hepatotoxicity incidence was 35.6%(26/73)in NVP-based HAART, and was 13.8%(4/31)in EFV-based HAART. Liver toxicity incidence of two treatment methods were significantly different (χ2=4.761，P=0.029). By risk factor analysis, we found that different regimens, co-infection with HCV, baseline ALT elevations were independent risk factors of HAART treatment (P<0.05). The most obvious change was GGT before and after therapy. Conclusion Patients who receive HAART treatment containing NVP are more likely to have liver toxicity than patients who receive HAART treatment containing EFV. Different regimens, co-infection with HCV, baseline ALT elevations are independent risk factors of HAART.

acquired immunodeficiency syndrome; highly active antiretroviral therapy; liver toxicity

論 著

10.11724/jdmu.2015.01.19

袁海燕(1972-)，女，遼寧鐵嶺人，副教授。E-mail：110157268@qq.com

R33

A

1671-7295(2015)01-0077-04

袁海燕,曲曉偉. 非核苷類抗反轉錄酶抑制劑引起的肝毒性及相關風險因素分析[J].大連醫(yī)科大學學報，2015,37(1)：77-80.

2014-05-11；

2014-11-12)