醫(yī)院藥物臨床試驗中實施GCP的細(xì)化管理

谷祥富，朱曉麗，王學(xué)昌

（1.大理學(xué)院附屬醫(yī)院，云南大理 671000；2.大理學(xué)院昆明附屬醫(yī)院，昆明 650011）

藥物臨床試驗是醫(yī)院科研管理工作的重要組成部分〔1〕。在新藥研發(fā)過程中，臨床試驗是新藥上市前必經(jīng)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，同時也是藥品監(jiān)督管理部門進(jìn)行新藥審批和批準(zhǔn)上市的重要依據(jù)，其目的是評價藥物的安全性和有效性，以證實和揭示試驗藥物的作用和不良反應(yīng)等〔2-3〕。《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP）是國家藥品監(jiān)督管理部門制訂的臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)，是對藥物臨床試驗進(jìn)行管理和規(guī)范的基本要求〔4-6〕，但在實際的醫(yī)院藥物臨床試驗中，GCP 涉及的方案設(shè)計、實施、監(jiān)查、稽查、記錄、總結(jié)和報告等方面尚需進(jìn)一步具體和細(xì)化，使藥物臨床試驗的質(zhì)量管理具有更強(qiáng)的可操作性、科學(xué)性、可靠性，現(xiàn)總結(jié)歸納如下。

1 臨床試驗前的細(xì)化管理

1.1 新藥臨床試驗的資質(zhì)國內(nèi)各類新藥進(jìn)行臨床試驗均應(yīng)有國家食品藥品監(jiān)督管理局的藥物臨床研究批件；國外已上市、在我國申請進(jìn)口許可證的藥物應(yīng)有國家食品藥品監(jiān)督管理局藥物臨床研究批件；進(jìn)行臨床試驗的國內(nèi)外新藥均需具有合法的、獲得承認(rèn)的藥品檢驗報告和相應(yīng)資質(zhì)；上市后再評價藥物的臨床驗證，申辦者必須具有批準(zhǔn)生產(chǎn)文件或批準(zhǔn)進(jìn)口文件（進(jìn)口報關(guān)單）；由專業(yè)組試驗負(fù)責(zé)人召開項目啟動會議，確定主要研究者及參加人員，主要研究者根據(jù)申辦者提供的臨床前及相關(guān)的臨床資料，參閱有關(guān)文獻(xiàn)設(shè)計方案，或參考申辦者提供的方案進(jìn)行修改，經(jīng)專家審批、修改定稿后雙方簽字、確認(rèn)，訂立合同后方可執(zhí)行〔7〕。

1.2 倫理委員會所需的資料新藥在臨床試驗前需經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)，會前需準(zhǔn)備下列資料:藥物臨床研究批件，藥檢部門質(zhì)檢報告；藥品生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明（營業(yè)執(zhí)照、生產(chǎn)許可證、GMP證書），分包方資質(zhì)證明；臨床前資料：藥學(xué)、藥理、毒理、藥劑、藥代等（即研究者手冊）；國內(nèi)外臨床資料；試驗藥物背景材料的綜述，突出該藥安全性方面的內(nèi)容；研究計劃及研究方案；病例報告表；知情同意書樣稿；倫理委員會簽署是否同意臨床試驗的意見。經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)后，方可進(jìn)行臨床試驗，如意見為修改后同意，應(yīng)根據(jù)審批意見修改，再次報送倫理委員會審批。

1.3 試驗協(xié)議書內(nèi)容專業(yè)組和申辦方（研制單位）簽署協(xié)議書（合同）內(nèi)容包括：申辦者提供新藥臨床前資料、臨床資料、供參考的試驗方案、新藥檢定報告、供試驗的足夠數(shù)量的藥物、試驗經(jīng)費及承擔(dān)試驗藥物本身所致嚴(yán)重不良反應(yīng)的責(zé)任；專業(yè)組由試驗負(fù)責(zé)人會同申辦方共同進(jìn)行試驗方案設(shè)計（雙方簽字）、承擔(dān)試驗的例數(shù)、試驗流程、隨行標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程、不良反應(yīng)處理，及時完成試驗和寫出符合標(biāo)準(zhǔn)的總結(jié)報告。

2 臨床試驗運行時的細(xì)化管理

2.1 試驗前

2.1.1 先期意向 申辦方提出試驗意向，實驗組負(fù)責(zé)人根據(jù)課題安排情況與申辦方達(dá)成書面或口頭協(xié)議，根據(jù)提供的初始資料，確定是否安排接題，并盡快告之試驗負(fù)責(zé)人簽訂正式合同，報辦公室備案〔8〕。

2.1.2 資質(zhì)審查和資料審查 試驗前需要從申辦方獲得SFDA 藥物臨床試驗批文、藥品生產(chǎn)企業(yè)證照（生產(chǎn)許可證、GMP證書、營業(yè)執(zhí)照）、藥品檢驗報告單（試驗藥物：受試制劑和參比制劑）、制劑生產(chǎn)工藝資料、臨床前和臨床試驗資料、藥物的理化性質(zhì)資料、研究者手冊、藥物說明書、進(jìn)口藥品（藥品報關(guān)單、進(jìn)口許可證）。由辦公室統(tǒng)一驗收、登記、編目，存入專門的檔案，集中存放。

2.1.3 試驗方案的制定 試驗負(fù)責(zé)人根據(jù)申辦方提供的資料和查閱資料，會同有關(guān)專家（臨床、統(tǒng)計學(xué)、臨床藥理等）和申辦方共同編制試驗方案；方案的制定必須依據(jù)臨床前動物和相關(guān)臨床研究資料按照操作規(guī)程謹(jǐn)慎制定。試驗方案除確定受試者納入、排除、退出試驗標(biāo)準(zhǔn)、試驗劑量、給藥途徑、療程、觀察主要指標(biāo)/次要指標(biāo)、病例報告表（CRF）設(shè)計、藥物不良反應(yīng)記錄、監(jiān)查員的確定、統(tǒng)計分析方法的采用。

2.1.4 倫理學(xué)審批 全部資料包括：試驗方案、CRF 表、知情同意書樣稿、試驗協(xié)議書提交倫理委員會審批，試驗負(fù)責(zé)人和申辦方在倫理委員會上陳述。如果審批通過，可以考慮進(jìn)入試驗階段；未批準(zhǔn)應(yīng)按照提出意見重新修改試驗方案，再次提交。

2.1.5 合同簽訂與備案 試驗負(fù)責(zé)人根據(jù)試驗藥物的全部情況，仔細(xì)核算試驗成本后，與申辦方簽訂試驗合同。（由機(jī)構(gòu)法人簽字，試驗負(fù)責(zé)人簽字），并加蓋機(jī)構(gòu)和申辦者公章，在科教處，財務(wù)科備案，一式四份，兩份交申辦者保存。

2.1.6 啟動會 召開啟動會，確定試驗人員，進(jìn)行分工，試驗人員必須參加SFDA 組織的GCP 培訓(xùn)和技術(shù)培訓(xùn)并獲得過研究資格；必須了解GCP，掌握試驗流程，試驗人員包括：監(jiān)護(hù)醫(yī)師、護(hù)士、試驗責(zé)任人、統(tǒng)計人員、質(zhì)量監(jiān)督員、其他人員。

2.1.7 試驗前培訓(xùn) GCP培訓(xùn)和技術(shù)培訓(xùn)、嚴(yán)重不良事件（SAE）、應(yīng)急方案復(fù)習(xí)、CRF表填寫要求以及和藥物試驗有關(guān)的技術(shù)培訓(xùn)。

2.1.8 知情同意 征集試驗志愿者，在征集志愿者時，需要對受試者進(jìn)行知情同意，知情同意的內(nèi)容包括：試驗的合法性、藥物合法性、試驗的目的、臨床前及臨床試驗數(shù)據(jù)，藥理、毒理、致畸、致癌作用、一般和嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，體檢項目、試驗安排、試驗過程、受試者的權(quán)利和義務(wù)。退出試驗不會影響對其監(jiān)護(hù)及后期治療。知情同意實行兩輪制，避免遺漏。

2.1.9 試驗準(zhǔn)備和試驗補(bǔ)償 試驗準(zhǔn)備包括藥物的保存和發(fā)放計劃制定，以及各種試驗記錄準(zhǔn)備。試驗補(bǔ)償包括經(jīng)濟(jì)補(bǔ)償和試驗經(jīng)濟(jì)擔(dān)保等。

2.1.10 體檢確定受試者 根據(jù)實驗藥物的不同確定不同的檢驗項目，但是基本檢驗項目包括：身高、體重、心電圖、胸透、體格檢查、血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血壓、心率等，由監(jiān)護(hù)醫(yī)師了解受試者的既往史、用藥史、過敏史、家族史、近期服藥情況等。

2.1.11 監(jiān)護(hù)準(zhǔn)備 監(jiān)護(hù)場所的確立、監(jiān)護(hù)護(hù)士準(zhǔn)備監(jiān)護(hù)儀器、設(shè)備、藥物、采血材料（一次性物品）、試管編號、無菌消毒、被服更換，CRF表等表單。

2.2 試驗中

2.2.1 試驗記錄 監(jiān)護(hù)醫(yī)師、護(hù)士認(rèn)真按照試驗方案進(jìn)行試驗，包括藥物發(fā)放、按時采集生物樣品、對受試者安全的全面監(jiān)護(hù)、在CRF表和原始記錄上準(zhǔn)確、及時、完整、正確記錄。

2.2.2 試驗監(jiān)查 試驗負(fù)責(zé)人與申辦方監(jiān)查員保持聯(lián)系，保證整個實驗過程接受監(jiān)查。

2.2.3 藥物不良反應(yīng) 藥物不良反應(yīng)和SAE 應(yīng)及時記錄處理、報告、評價。

2.2.4 樣本采集 生物樣本按照試驗方案采集，符合SFDA技術(shù)指導(dǎo)原則和試驗室通用能力的要求。

2.3 試驗結(jié)束

2.3.1 結(jié)果分析 受試者試驗數(shù)據(jù)及其解釋；安全性試驗的結(jié)論、不良反應(yīng)的評估、建議的給藥方案。

2.3.2 臨床試驗數(shù)據(jù) 統(tǒng)計學(xué)處理和試驗結(jié)論。

2.3.3 資料歸檔 專業(yè)組長負(fù)責(zé)藥物臨床試驗項目總結(jié)，經(jīng)審核后簽發(fā)，加蓋公章后交申辦單位，然后召開由申辦者及專業(yè)組參加的總結(jié)會，討論修改及審定后送國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心，必要時做好幻燈、投影片等準(zhǔn)備會上答辯；藥物臨床試驗結(jié)束后，按照相關(guān)指導(dǎo)原則規(guī)定的項目格式、順序整理所有資料，及時歸檔；制定臨床試驗收費標(biāo)準(zhǔn)及財務(wù)管理條例，按規(guī)定的比例分配費用；臨床試驗的全部資料，不得對第三方公開，藥物未批準(zhǔn)正式上市前，不得發(fā)表有關(guān)論文。

3 臨床試驗資料記錄和數(shù)據(jù)核查的細(xì)化管理

3.1 記錄所有記錄都應(yīng)該有登記，形成的資料應(yīng)有登記和本人簽名，不得由他人代簽，記錄日期應(yīng)采用年、月、日和具體時間。所有記錄均采用黑色或蘭色簽字筆，不得使用鉛筆。所有臨床試驗數(shù)據(jù)，實驗資料均應(yīng)直接記在專用的實驗記錄本上或轉(zhuǎn)抄于CRF表中，不得將實驗內(nèi)容隨意記在散紙上。

3.2 病例報告表受試者的選擇，人口學(xué)特征，隨機(jī)數(shù)字分組表、受試者拼音縮寫、采血時間、服藥記錄、體檢表、化驗室報告，實驗方案等全部操作均應(yīng)該認(rèn)真記錄在專用登記本上。按照試驗計劃，給藥后仔細(xì)觀察臨床反應(yīng)和體檢指標(biāo)，并詳細(xì)記錄，客觀描述自覺癥狀。每位受試者在試驗中的有關(guān)資料均應(yīng)記錄于預(yù)先按試驗要求而設(shè)計的病例報告表中。

3.3 記錄修改研究者應(yīng)確保將臨床試驗中任何觀察與發(fā)現(xiàn)及時、正確而完整地記錄于病例報告表上。根據(jù)事先設(shè)定的觀測時間進(jìn)行觀查和記錄，注意及時性和準(zhǔn)確性。不允許采用試驗結(jié)束后一次填寫的方法。病例報告表作為轉(zhuǎn)抄的原始記錄，一般不得更改，若需改正，宜在需修改處打上“=”號表示刪去，在其旁邊空白處填上修改后的內(nèi)容，并簽上修改者姓名與日期，必要時還需說明更改理由。

3.4 隨訪受試者的隨訪，由醫(yī)師負(fù)責(zé)收集檢驗報告，一并粘貼在體檢表中的“粘貼頁”作為試驗的文件保存?zhèn)洳?；未入選的受試者的體檢資料亦不得隨意丟棄，應(yīng)作為實驗資料妥善保存。入選后未按研究方案完成試驗的受試者作為脫落病例處理，需說明脫落的原因并記錄在案，用于分析研究的質(zhì)量。脫落病例的數(shù)目一般不宜超過20%；超過20%則意味著試驗不成功。

3.5 質(zhì)量控制監(jiān)查員可在試驗的前、中、后期訪視試驗地點和研究者，確認(rèn)病例報告表中所有的記錄及時、準(zhǔn)確和完整；指導(dǎo)填寫CRF表，對出現(xiàn)的錯誤或遺漏加以改正。必要時對某項指標(biāo)可同時由多個研究者進(jìn)行判斷（加以記錄），以提高判斷的正確性。

3.6 臨床試驗數(shù)據(jù)核查臨床試驗數(shù)據(jù)包括臨床觀察數(shù)據(jù)、臨床檢驗數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)必須經(jīng)過嚴(yán)格復(fù)核、審核程序后準(zhǔn)予匯總，數(shù)據(jù)必須真實、完整、準(zhǔn)確；臨床檢驗數(shù)據(jù)經(jīng)監(jiān)護(hù)醫(yī)師和申辦方監(jiān)查員共同核查，核查項目包括：姓名、性別、身高、體重、民族、檢驗數(shù)據(jù)，正常值范圍，計量單位，語言規(guī)范性，描述的客觀性，數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性合理性；如發(fā)現(xiàn)個別數(shù)據(jù)超出正常范圍，但是可以接受，核查者應(yīng)詢問有關(guān)記錄人作出合理解釋，并詢問有關(guān)方面有關(guān)因素；如果允許，重新檢查，可以立即補(bǔ)充（血壓、血、尿常規(guī)個別項目）。如果是明顯的錯誤，應(yīng)征得記錄人和實驗負(fù)責(zé)人的同意再填補(bǔ)、更改記錄。復(fù)核數(shù)據(jù)時應(yīng)由兩人進(jìn)行，一人報數(shù)據(jù)，一人輸入電腦；特別在統(tǒng)計學(xué)處理時，兩人應(yīng)嚴(yán)格核對。項目負(fù)責(zé)人應(yīng)審核全部的試驗數(shù)據(jù)，審核無誤后交授權(quán)簽字人簽字蓋章。

4 臨床試驗文件管理制度的細(xì)化管理

4.1 資料準(zhǔn)備在試驗前，應(yīng)備齊完整資料一套交機(jī)構(gòu)保存（倫理委員會討論資料），一份留專業(yè)組備查（國內(nèi)外相關(guān)資料、設(shè)計方案等）〔9-10〕。

4.2 試驗記錄試驗過程中所做的試驗記錄按要求填寫在設(shè)計的報告表和原始記錄本中，研究者應(yīng)保證記錄的數(shù)據(jù)客觀、及時、準(zhǔn)確、可靠。記錄者、核對者應(yīng)簽名。原始記錄不得隨意更改，可采用附加說明理由的方法并注明記錄者和日期。實驗室原始數(shù)據(jù)應(yīng)保持其可溯源性，應(yīng)將原始報告粘貼在報告表上。復(fù)制原始記錄時亦不得對原始數(shù)據(jù)進(jìn)行更改，加蓋“與原件相符”印章。數(shù)據(jù)不應(yīng)隨手記錄在其它載體上（廢紙、日歷、信封等），如有記載，應(yīng)在第一時間如實轉(zhuǎn)抄，轉(zhuǎn)抄時須有復(fù)核過程和記錄〔9-10〕。

4.3 資料保存研究者應(yīng)妥善保存好原始病例報告表和各種分析數(shù)據(jù)資料，管理好有關(guān)研究資料，以防丟失和泄密；并備申辦方監(jiān)察員和SFDA 有關(guān)人員檢查。試驗中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)資料應(yīng)及時放入專用的文件盒中，文件盒上應(yīng)用明確的項目標(biāo)示。實驗數(shù)據(jù)未經(jīng)允許不得泄露于他人。因某種原因需要轉(zhuǎn)抄原始數(shù)據(jù)，應(yīng)由兩人核查，避免抄漏、抄錯〔9-10〕。

4.4 資料歸檔實驗結(jié)束將全部實驗資料整理歸檔，裝訂封面，編好頁碼后，交專業(yè)組負(fù)責(zé)人核查。經(jīng)核對無誤后，登記存檔〔9-10〕。

5 臨床試驗室安全和環(huán)保制度的細(xì)化管理

5.1 安全管理一切試驗必須嚴(yán)格遵守操作規(guī)程，試驗進(jìn)行過程中不得隨便離開，遇事要離開時，要委托他人照管。室內(nèi)電源、電線布置要符合安全要求，科室人員一律不準(zhǔn)擅自改動供電線路，各試驗室應(yīng)配置合適的滅火器，防止失火〔11〕。

5.2 安全制度建立內(nèi)務(wù)衛(wèi)生值日制度，上班打掃，下班整理。試驗室建立安全員制度，定期對試驗室進(jìn)行安全檢查。員工離開試驗室時應(yīng)檢查門窗、水電氣，不使用的電器應(yīng)關(guān)閉電閘〔11〕。

5.3 藥品安全藥品、試劑應(yīng)有標(biāo)簽，存放整齊，劇毒藥品及貴重標(biāo)樣應(yīng)由專人妥善保管〔11〕。

5.4 資料安全管理注意妥善保管試驗數(shù)據(jù)的相關(guān)資料，不得亂放，試驗完成后必須及時總結(jié)，試驗數(shù)據(jù)及申辦方提供的材料應(yīng)注意保密〔11〕。

5.5 試劑安全管理試驗過程中用過的特殊廢棄試劑、有毒試劑，按有關(guān)規(guī)定處理，不得隨意倒入一般下水道。使用過的一次性注射器、輸液器裝入專用黃色塑料袋中，使用過的注射針頭裝入專用黃色利器盒內(nèi)，一次性塑料試管及廢棄生物樣品用專用黃色塑料袋裝好，均由專人回收，集中銷毀〔11〕。

6 醫(yī)院藥物臨床試驗管理的主要問題及其對策

6.1 問題1目前醫(yī)院臨床試驗管理辦公室人員大多數(shù)不是藥學(xué)專業(yè)出身，對于藥物試驗的具體工作也不甚了解，GCP 相關(guān)知識掌握不夠，機(jī)構(gòu)辦公室人員知識欠缺GCP，但是不能準(zhǔn)確解答，更難以提出應(yīng)對措施，另外醫(yī)院也沒有定期組織培訓(xùn)。

6.2 問題2機(jī)構(gòu)對藥物的管理欠規(guī)范，主要表現(xiàn)為出庫、入庫登記不完善，藥品使用記錄不規(guī)范、使用記錄不完全，藥品的保管、發(fā)放缺乏相應(yīng)的記錄，無法準(zhǔn)確追溯藥品的去向以及現(xiàn)有存量，試驗剩余的藥物由各科室自行保存，而非退回申辦者或者銷毀。

6.3 相應(yīng)對策首先必須從領(lǐng)導(dǎo)層面上加強(qiáng)重視，在政策、制度、人員、場地、經(jīng)費等方面給予支持，醫(yī)院可以為試驗項目較多的專業(yè)配備專職管理人員，例如藥品管理人員、實驗記錄人員等，可以適當(dāng)借鑒其他醫(yī)院經(jīng)驗，定期舉行專家講座及知識培訓(xùn)，為新晉專業(yè)組解答難題，也為醫(yī)院臨床試驗管理培養(yǎng)專業(yè)人員。另外，醫(yī)院臨床試驗機(jī)構(gòu)需規(guī)范試驗藥物的管理，改善藥物儲存條件，開辟單獨空間放置試驗藥物。此外醫(yī)院應(yīng)在節(jié)假日選擇性開放試驗藥房，方便實驗組取藥。

7 結(jié)語

藥品的安全、有效關(guān)乎人民的生命健康〔12〕，保證試驗質(zhì)量是藥物臨床試驗工作的核心，高質(zhì)量的臨床試驗源于規(guī)范的管理，而規(guī)范管理源于對GCP的具體實施。醫(yī)院藥物臨床試驗中實施GCP 的細(xì)化管理是提高藥物臨床研究質(zhì)量及保護(hù)受試者安全權(quán)益的關(guān)鍵。

〔1〕錢麗花，顧紀(jì)英，戴珍娟.淺談GCP 培訓(xùn)在本科護(hù)士科研能力培養(yǎng)中的作用〔J〕.中國民康醫(yī)學(xué)，2013，25（21）:90-91.

〔2〕李仕勇.淺談在西藏區(qū)內(nèi)GCP機(jī)構(gòu)開展藏藥臨床試驗的利與弊〔J〕.西藏科技，2013，245（8）:30-31.

〔3〕沈玉紅，高衛(wèi)，黃建英，等.藥物臨床試驗中存在的主要問題〔J〕.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2012，32（24）:2012-2013.

〔4〕朱軍. GCP 在臨床藥物試驗中的指導(dǎo)作用〔J〕. 求醫(yī)問藥，2012，10（8）:676.

〔5〕國家食品藥品監(jiān)督管理局.國家食品藥品監(jiān)督管理局令第3 號藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范〔EB/OL〕.（2003-08-06）〔2014- 6- 16〕. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/24473.html

〔6〕田少磊.藥物臨床試驗與GCP〔M〕.2 版.北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2010：1.

〔7〕邱軍，李剛榮.藥物臨床試驗GCP 管理平臺構(gòu)建〔J〕.醫(yī)學(xué)信息學(xué)雜志，2012，33（12）:18-20.

〔8〕吳曄，曹莉莉，萬征.GCP 培訓(xùn)在藥品上市后安全性評價工作中的作用〔J〕.中國藥物評價，2013，30（5）：302-304.

〔9〕吳春風(fēng)，陳明華，戴刺花. GCP 籌備工作的過程和體會〔J〕.全科護(hù)理，2014，12（12）：1127.

〔10〕閆妍，時鋼.GCP 與臨床試驗質(zhì)量管理〔J〕.現(xiàn)代藥物與臨床，2013，28（1）:63-65.

〔11〕吳雯，張眉芳. 醫(yī)院藥物臨床試驗管理的問題和對策〔J〕.醫(yī)學(xué)與社會，2013，26（1）:31-32.

〔12〕李萬玉，邢月姣，楊曉莉.某二甲醫(yī)院基本藥物零差銷售前后使用狀況調(diào)查〔J〕.大理學(xué)院學(xué)報，2014，13（2）:34-36.