鈉鈣交換蛋白特異調(diào)控與相關(guān)臨床疾病研究進(jìn)展

祖 源，萬麗娟，龔燕平，李春霖

解放軍總醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科，北京 100853

綜 述

鈉鈣交換蛋白特異調(diào)控與相關(guān)臨床疾病研究進(jìn)展

祖 源，萬麗娟，龔燕平，李春霖

解放軍總醫(yī)院 老年內(nèi)分泌科，北京 100853

鈉鈣交換蛋白是廣泛存在于動(dòng)物細(xì)胞膜上的一種離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，分為SLC8基因家族編碼的鈉鈣交換蛋白(NCX)和SLC24基因家族編碼的鉀依賴的鈉鈣交換蛋白(NCKX)。新發(fā)現(xiàn)的線粒體NCLX由SLC8B1基因編碼現(xiàn)被認(rèn)為是NCX家族成員，對(duì)線粒體鈣穩(wěn)態(tài)起重要作用。NCX與心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病關(guān)系密切；而NCKX參與光感、嗅覺、皮膚色素沉著、腦功能的調(diào)控。對(duì)鈉鈣交換蛋白的研究可為臨床相關(guān)疾病的研究提供新思路。

鈉鈣交換蛋白；分子生物學(xué)；基因

鈉鈣交換蛋白是廣泛存在于動(dòng)物細(xì)胞膜上的一種離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，通過將細(xì)胞內(nèi)的Ca2+泵出以及反向轉(zhuǎn)運(yùn)將細(xì)胞外的Ca2+泵入維持細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的穩(wěn)態(tài)，從而滿足細(xì)胞功能活動(dòng)對(duì)Ca2+的需求。早在20世紀(jì)60年代末，科學(xué)家們就觀察到在心肌細(xì)胞、小腸內(nèi)皮細(xì)胞以及某些神經(jīng)元細(xì)胞膜上存在一種Na+/Ca2+偶聯(lián)的反向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。1990年，第一個(gè)鈉鈣交換蛋白基因由Nicoll等從狗的心肌細(xì)胞中克隆成功，之后其他不同的鈉鈣交換蛋白被相繼克隆。2012年《Science》首次發(fā)表了鈉鈣交換蛋白的三維立體結(jié)構(gòu)圖，其穿膜結(jié)構(gòu)、離子通道及作用機(jī)制得以證實(shí)[1]。本文簡要綜述鈉鈣交換蛋白的結(jié)構(gòu)、分布和相關(guān)臨床疾病，望為臨床疾病的研究提供新思路和新方向。

1 鈉鈣交換蛋白的結(jié)構(gòu)及分布

迄今為止，科學(xué)家已克隆出兩大家族9個(gè)不同類型的鈉鈣交換蛋白。它們是由SLC8基因家族編碼的鈉鈣交換蛋白NCX1(SLC8A1)、NCX2(SLC8A2)、NCX3(SLC8A3)；SLC24基因家族編碼的鉀依賴的鈉鈣交換蛋白NCKX1(SLC24A1)、NCKX2(SLC24A2)、NCKX3(SLC24A3)、NCKX4(SLC24A4)、NCKX5(SLC24A5)及最新克隆出來的NCKX6(SLC24A36)。NCKX6現(xiàn)被認(rèn)為是NCLX (SLC8B1)(鈉/鋰鈣交換蛋白)歸屬SLC8基因家族，NCLX(NCKX6)在線粒體鈣離子交換中發(fā)揮著重要作用[2-3]。

SLC8基因家族編碼鈉鈣交換蛋白NCX，以3Na+：1Ca2+轉(zhuǎn)運(yùn)比例調(diào)節(jié)細(xì)胞膜鈣離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞內(nèi)的鈣離子水平。NCX與Na+的結(jié)合有濃度依賴性，與Na+的結(jié)合可以降低NCX與Ca2+的親和力，但只有當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Na+降低時(shí)，Ca2+結(jié)合位點(diǎn)的Ca2+才會(huì)釋放。NCX具有10個(gè)螺旋形反復(fù)穿膜的結(jié)構(gòu)，鈣離子結(jié)合區(qū)在第五跨膜和第六跨膜間，剪切性突變也發(fā)生在第五跨膜和第六跨膜間的胞內(nèi)環(huán)上的6個(gè)小外顯子(A、B、C、D、E和F)。不同組織NCX1基因在此胞內(nèi)環(huán)上所含的6個(gè)小外顯子有所不同，因此NCX1又分為不同亞型，迄今發(fā)現(xiàn)心臟、腎、大腦和胰島B細(xì)胞分別表達(dá)NCX1.1(含外顯子A、C、D、E、F)、NCX1.3(含外顯子B、D)、NCX1.4(含外顯子A、D)和NCX1.7(含外顯子B、D、F)。不同NCX1蛋白亞型對(duì)鈣離子的調(diào)控轉(zhuǎn)運(yùn)能力存在差異[1]。但所有剪切性突變體都含有外顯子A或B以保持開放閱讀框架?？膳d奮組織如神經(jīng)元、心肌細(xì)胞表達(dá)的NCX一般含有外顯子A，其他如腎、胃和骨骼肌表達(dá)的NCX含外顯子B。在NCX的不同類型中，NCX1分布廣泛，在哺乳動(dòng)物的各組織細(xì)胞都有表達(dá)，而NCX2、NCX3僅在大腦和骨骼肌表達(dá)。如圖1。

SLC24基因家族編碼的鉀依賴的鈉鈣交換蛋白NCKX轉(zhuǎn)運(yùn)比例為4Na+：1Ca2++1K+，這意味著Ca2+由胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)至胞外，需要由細(xì)胞內(nèi)外的Na+和K+的電位共同驅(qū)使。相比NCX轉(zhuǎn)運(yùn)比例3Na+∶1 Ca2+，NCKX轉(zhuǎn)運(yùn)模式可以維持較大的Ca2+梯度。NCX和NCKX蛋白對(duì)Ca2+的轉(zhuǎn)運(yùn)模式可以由外排轉(zhuǎn)換成內(nèi)流，模式的轉(zhuǎn)換主要取決于跨膜兩側(cè)Na+濃度及膜電位。由于NCKX蛋白還要受跨膜兩側(cè)K+濃度的調(diào)控，因此其鈣轉(zhuǎn)運(yùn)模式的轉(zhuǎn)換相對(duì)于NCX蛋白來說更為復(fù)雜。NCKX具有12個(gè)反復(fù)穿膜的結(jié)構(gòu)并且與NCX有著相似性，離子結(jié)合區(qū)在第五和第六跨膜間。其中NCKX1主要分布于光感細(xì)胞視桿、視錐細(xì)胞；大腦組織有NCKX2、NCX3、NCX4的表達(dá)；NCKX3還表達(dá)于子宮，并且受月經(jīng)周期類固醇激素的影響；NCKX4表達(dá)于嗅覺神經(jīng)元；NCKX5主要分布于視網(wǎng)膜以及皮膚的色素細(xì)胞層[2]。

圖 1 NCX蛋白及鈉鈣離子通道的三維結(jié)構(gòu)及其鈉鈣交換機(jī)制

2 鈉鈣交換蛋白相關(guān)疾病

2.1心血管疾病 NCX與心肌的電節(jié)律、興奮收縮偶聯(lián)、缺血預(yù)適應(yīng)及高血壓的發(fā)生均存在著密切的聯(lián)系。多項(xiàng)研究顯示，在心肌缺血、心律失常、心衰等心臟疾病中存在NCX1表達(dá)及功能的改變。過量表達(dá)NCX1，可能導(dǎo)致心肌的收縮功能失調(diào)及心律失常的發(fā)生。代謝抑制處理后，敲除NCX蛋白的小鼠興奮收縮偶聯(lián)效率較普通小鼠高[4]。心肌特定敲除NCX1的小鼠，心肌抵抗缺血再灌注損傷的能力增強(qiáng)，這可能是由于阻止了鈣超載[5]。一些研究發(fā)現(xiàn)，心衰患者NCX1表達(dá)量增加[6]。此外，在原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓及多種鹽敏感性高血壓動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)NCX1的表達(dá)增高。對(duì)鹽敏感型高血壓相關(guān)聯(lián)的蛋白組學(xué)的研究顯示，NCX1和NCKX3的基因多態(tài)性與收縮壓升高的病理生理密切相關(guān)[7]。

2.2缺血再灌注神經(jīng)損傷 有研究表明，在大腦病理生理變化過程中，NCX對(duì)維持神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Na+和Ca2+的平衡發(fā)揮重要作用。Boscia等[8]在利用永久性局灶性大腦中動(dòng)脈阻斷腦缺血(pMCAO)大鼠模型研究神經(jīng)元的自我保護(hù)機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)，NCX1和NCX3在神經(jīng)元損傷過程中起到一定的保護(hù)作用，尤其是NCX3，它廣泛表達(dá)于肌肉和腦組織，即使在缺少ATP情況下仍然可以發(fā)揮作用，并且NCX3基因敲除小鼠缺血后腦損傷明顯加重。Molinaro等[9]在缺氧缺糖的情況下體外培養(yǎng)NCX3基因敲除小鼠和野生型小鼠的大腦皮質(zhì)及海馬細(xì)胞后再復(fù)氧，發(fā)現(xiàn)前者神經(jīng)細(xì)胞大量死亡，這說明NCX3可減輕缺血再灌注對(duì)神經(jīng)的損傷。此外，NCX2和NCKX2也對(duì)缺血性腦損傷也有保護(hù)作用，并且NCKX2基因敲除的小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力明顯下降[10]。

2.3腫瘤新生血管生成 體外研究發(fā)現(xiàn)，NCX抑制劑可以減少血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)內(nèi)的增殖、遷移、管狀分化。同時(shí)NCX還可能參與了細(xì)胞外的信號(hào)磷酸化及凝血酶原和血管生成素的激活[11-12]。因此NCX有可能成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

2.4糖尿病 胰島B細(xì)胞特異性表達(dá)NCX1中的兩個(gè)亞型NCX1.3和NCX1.7。NCX1在胰島B細(xì)胞中對(duì)Ca2+含量的調(diào)控及胰島素的分泌扮演重要角色。研究顯示，在高糖刺激胰島B細(xì)胞時(shí)，電壓敏感性鈣離子通道和NCX參與了胰島細(xì)胞膜的慢速持續(xù)去極化及動(dòng)作電位的疊加過程。此外，NCX1過表達(dá)所導(dǎo)致的胰島細(xì)胞凋亡，還可能參與了1型糖尿病發(fā)生的病理過程[13]。Herchuelz等[13]敲除NCX1(SLC8A1)一個(gè)等位基因的小鼠，發(fā)現(xiàn)胰島B細(xì)胞凋亡減少，糖刺激胰島素分泌增加，并且在初始階段的胰島素分泌增加明顯。體外抑制NCX1的表達(dá)，胰島B細(xì)胞的功能、增殖、面積及抵抗外界刺激的能力均有提升。此外，NCX1對(duì)鈣的調(diào)控機(jī)制同樣參與糖尿病大血管和微血管的病變過程。將NCX1抑制劑KB-R7943加入高糖環(huán)境下離體培養(yǎng)大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞，可減少內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的集聚。高糖培養(yǎng)大鼠腎系膜細(xì)胞，NCX1蛋白表達(dá)降低。因此對(duì)于NCX分子及調(diào)控機(jī)制的研究，有助于糖尿病發(fā)病機(jī)制的研究[14]。

2.5其他疾病 NCKX分布于全身多處組織，其作用功能有所不同，功能的改變將導(dǎo)致所在組織器官出現(xiàn)相應(yīng)的功能缺陷。對(duì)NCKX的研究相對(duì)較少。NCKX1主要分布于光感細(xì)胞視桿、視錐細(xì)胞，其基因SLC24A1被認(rèn)為是遺傳性視網(wǎng)膜疾病致病基因[15]；NCKX2對(duì)腦損傷有保護(hù)作用，并與學(xué)習(xí)能力有關(guān)；NCKX4表達(dá)于嗅覺神經(jīng)元，NCKX4敲除的小鼠存在嗅覺持續(xù)時(shí)間及感知的缺陷[16]；NCKX5主要分布于視網(wǎng)膜及皮膚的色素細(xì)胞層，NCKX5基因敲除的小鼠，皮膚顏色無顯著改變，但視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞的色素沉著明顯減少[17]。

3 新型線粒體鈉鈣交換蛋白NCLX

線粒體鈣活動(dòng)與細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)及基本生理過程密切相關(guān)，例如：胞內(nèi)鈣調(diào)節(jié)、激素分泌、氧化磷酸化、突觸傳遞及凋亡因子的釋放等。2010年P(guān)alty和Cai等[18-19]發(fā)現(xiàn)并命名了線粒體上的鈉鈣交換蛋白NCLX，其定位在線粒體嵴上，功能是調(diào)控線粒體鈣外排。Cai和Lytton[19]教授首先提出K+參與NCLX(NCK6)蛋白調(diào)控Na+/Ca2+的交換，但隨后Palty等[18]發(fā)現(xiàn)提高胞內(nèi)Li+濃度可促進(jìn)線粒體鈣外排，抑制NCLX表達(dá)后，此現(xiàn)象不明顯，但未發(fā)現(xiàn)K+參與NCLX蛋白對(duì)線粒體鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)。

線粒體NCLX蛋白高表達(dá)于骨骼肌、心肌、腦、胰島B細(xì)胞、淋巴B細(xì)胞，但肝含量較低。目前發(fā)現(xiàn)，高糖環(huán)境抑制MIN6線粒體NCLX表達(dá)，其線粒體鈣釋放減少，NAD(P)H/NAD+基礎(chǔ)代謝比值增加，葡萄糖刺激胰島素釋放延遲[20]。心肌細(xì)胞NCLX通過對(duì)線粒體鈣離子的調(diào)控，影響肌漿網(wǎng)鈣離子的釋放，從而參與調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的自主節(jié)律[21]。星形膠質(zhì)細(xì)胞線粒體NCLX可促進(jìn)膠質(zhì)細(xì)胞源性遞質(zhì)谷氨酸分泌，抑制NCLX的表達(dá)使星形膠質(zhì)細(xì)胞的增殖和遷移能力下降[22]。NCLX蛋白對(duì)Ca2+信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)控，還影響B(tài)淋巴細(xì)胞抗原抗體反應(yīng)[23]。我們團(tuán)隊(duì)的早期研究發(fā)現(xiàn)，NCKX6(NCLX)在人主動(dòng)脈內(nèi)皮上表達(dá)，并受葡萄糖調(diào)控[24]；對(duì)大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮功能的研究發(fā)現(xiàn)，NCLX可能從凋亡途徑、炎癥相關(guān)途徑及一氧化氮釋放等多方面參與內(nèi)皮功能的調(diào)節(jié)。我們將上述與NCX和NCLX相關(guān)的疾病及研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)，具體見圖2。

圖 2 NCX相關(guān)的疾病研究現(xiàn)狀及進(jìn)展圖中灰色方格所示為研究認(rèn)為的可能與NCX有關(guān)的致病機(jī)制，黃色方格所示為可能與NCX有關(guān)的保護(hù)機(jī)制，白色方格所示為NCX參與但機(jī)制目前仍未證實(shí)，仍處于研究中的可能作用機(jī)制。方格后的標(biāo)示是研究所涉及NCX的不同類型

目前對(duì)NCLX的功能及機(jī)制的了解仍非常有限。能廣泛抑制線粒體鈉鈣交換活動(dòng)的抑制劑CGP-37157，對(duì)NCLX蛋白抑制的選擇敏感性低；與傳統(tǒng)NCX蛋白相比，NCLX蛋白第五跨膜和第六跨膜間的胞內(nèi)環(huán)非常短，這也就意味著NCLX蛋白可能無鈣離子結(jié)合區(qū)域，所以NCLX蛋白如何轉(zhuǎn)運(yùn)離子，其生理調(diào)節(jié)的因素是怎樣的，需要我們進(jìn)一步研究與探索。

4 結(jié)語

鈉鈣交換蛋白參與心肌興奮收縮偶聯(lián)，血管平滑肌的收縮，胰島B細(xì)胞胰島素的分泌，神經(jīng)突觸的釋放，腎鈣離子的重吸收等生理活動(dòng)，與心腦血管疾病、腫瘤、糖尿病等都有密切關(guān)系。新發(fā)現(xiàn)的線粒體NCLX對(duì)線粒體鈣穩(wěn)態(tài)起重要作用，參與多種疾病的發(fā)生和發(fā)展。過去幾年中，雖然對(duì)鈉鈣交換蛋白已經(jīng)有所認(rèn)識(shí)，但是其作用機(jī)制及功能仍有待更深入的研究。對(duì)NCX的研究有可能為臨床治療提供一種新的思路和方向。

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Advances in specific regulation of sodium-calcium exchanger and its related clinical disease

ZU Yuan, WAN Lijuan, GONG Yanping, LI Chunlin

Department of Geriatric Endocrinology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

LI Chunlin. Email: Lichunlin301@163.com

Sodium-calcium exchangers are widely expressed in animal cell membrane, which can be divided into two groups: the Na+/Ca2+exchangers encoded by SLC8 gene family (NCX) and the K+dependent Na+/Ca2+exchangers encoded by SLC24 gene family (NCKX). A mitochondrial Na+/Ca2+exchanger has recently been identified as NCLX protein, which is a gene product of SLC8B1, and it is now included in NCX family. NCLX plays an important role in mitochondrial calcium homeostasis. According to current studies, NCX is closely related with cardiovascular disease, cancer and diabetes; while NCKX participates in biological process like vision, olfaction, skin pigmentation and brain function. Researches focused on sodium-calcium exchanger can provide new ideas and new directions in clinic diseases.

sodium-calcium exchanger; molecular biology; gene

Q 428；Q 493；Q 423

A

2095-5227(2015)04-0393-04

10.3969/j.issn.2095-5227.2015.04.024

時(shí)間：2014-12-12 10:45

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3275.R.20141212.1045.002.html

2014-10-24

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(H2811，81373458)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (H2811, 81373458)

祖源，女，在讀博士。研究方向：線粒體鈉鈣交換蛋白在糖尿病大血管病變中作用。Email: 267146981@qq.com

李春霖，女，主任醫(yī)師，主任，博士生導(dǎo)師。Email: Lichunlin301@163.com