高泌乳素血癥中西醫(yī)診療進展

王 蓉 刁玉芳 張翕宇 郭 麗 吳克明

（成都中醫(yī)藥大學(xué)2013級研究生·610075）

高泌乳素血癥是指血中泌乳素(prolactin，PRL)水平高于正常值的一種臨床狀態(tài)，包括顯性高泌乳素血癥(24小時血中PRL持續(xù)升高)和潛在性高泌乳索血癥(夜間睡眠時PRL值超過生理范圍或月經(jīng)周期的某一時間—過性升高)，常導(dǎo)致閉經(jīng)、泌乳、生殖功能下降或不孕等一系列臨床綜合征。HPRL在普通人群發(fā)病率為0.4%，而在生殖障礙女性的發(fā)病率高達9%-17%，且女性高于男性，是危害女性生殖健康的一種常見疾病[1]。對于有治療需求的患者，西醫(yī)主要以溴隱亭治療，但價格昂貴，副作用明顯，且停藥后易反復(fù)。因此許多學(xué)者進一步尋求中醫(yī)藥、中西藥聯(lián)合應(yīng)用治療高泌乳素血癥的具體方法[2]，以期獲得良好的治療效果。

1 HPRL的病因

1.1 西醫(yī)認識

泌乳素（prolactine，PRL）又稱催乳素，是腺垂體后側(cè)位的泌乳細胞所分泌的一種蛋白質(zhì)類激素，在1971年首次采用放射免疫法測定出人泌乳素。正常情況下泌乳素的分泌受到下丘腦泌乳素分泌釋放抑制因子和泌乳素分泌釋放因子的雙重調(diào)節(jié)，各種因素打破這種平衡，致使血中泌乳素(>25ng/mL)，則引起HPRL[3]。其病因包括生理性、藥物性和病理性三大類。生理性原因主要有哺乳期、月經(jīng)、劇烈疼痛刺激及進食、運動、睡眠等，可引起泌乳素分泌輕度增加。林紅[4]等對352例高泌乳素血癥患者進行病因分析結(jié)果表明服用口服避孕藥、雌激素治療、抗多巴胺藥物、抗精神抑郁藥和胃病藥物，可使PRL值升高到50～100ng/mL或更高，但停止用藥后泌乳素水平大多可以恢復(fù)正常。病理性的HPRL，一方面有下丘腦或垂體性障礙器質(zhì)性病變致PRL過多分泌，如垂體瘤、腦炎、顱咽瘤、松果體瘤、下丘腦部分性梗死、假性腦瘤、垂體柄切斷、部分空泡蝶鞍綜合征、垂體功能亢進等；另一方面由于其它內(nèi)分泌疾病，如甲狀腺功能減退、多囊卵巢綜合（PCOS）等間接引起HPRL增高，文獻報道有6%～20%的PCOS征患者伴有泌乳素水平升高，這可能是由于繼發(fā)性雌激素刺激泌乳素細胞合成致泌乳素分泌增多所致[5]。特發(fā)性高泌乳素血癥(即功能性高泌乳素血癥)是由非器質(zhì)性因素引起的下丘腦、垂體功能紊亂[6]。另外，嚴重的肝腎功能不全亦可引起PRL的異常增高。

1.2 中醫(yī)認識

中醫(yī)根據(jù)其主要臨床癥狀，將HPRL分別歸屬于“閉經(jīng)”、“不孕”“溢乳”“自發(fā)溢乳”“月經(jīng)不調(diào)”等范疇，因此多從月經(jīng)病和溢乳方面探討其病因病機。《竹林女科》論閉經(jīng)，“以乳眾血枯名”?！稘幘V目》談到“有未產(chǎn)前乳汁自出者謂之乳泣，生于都不育……”已認識到對溢乳與月經(jīng)不調(diào)之間的聯(lián)系。中醫(yī)認為本病病機主要為乳汁與月經(jīng)這一對上行與下行矛盾之間的關(guān)系紊亂，其主要表現(xiàn)為沖氣上逆，陰血不能下滲為經(jīng)，反上灌為乳。《諸病源候論》認為“沖任之脈，為表里，上沖乳汁，下為月經(jīng)”；薛立齋則主張“血者水谷精微……在夫人則上為乳汁，下歸血海為經(jīng)水”。要更好的理解本病的病因、病機，應(yīng)整體全面地認識女子的經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳的生理特點，即腎-天癸-沖任-胞宮軸在女性生殖與月經(jīng)生理病理中的機理及主導(dǎo)作用。其中，腎為女子生理活動之根本，腎主生殖，女性生長發(fā)育到一定時期后，腎精氣充盛，腎中真陰-天癸由腎精逐漸化生并成熟泌至，促成胞宮的經(jīng)、孕、產(chǎn)、乳的生理功能?！陡登嘀髋啤酚性啤敖?jīng)水出諸腎”、“經(jīng)本于腎”，即月經(jīng)的產(chǎn)生是以腎為主導(dǎo)，月經(jīng)是否能按期來潮，腎起著決定性的作用，故調(diào)經(jīng)之本在于“腎”。五臟之真，唯腎有根，腎虛則氣血生化運行及五臟功能能紊亂，從而臟腑-天癸-沖任-胞宮功能失調(diào)，故經(jīng)血不能下達胞宮反上溢為乳。同時自古有“女子乳頭屬肝，乳房屬胃”之說。腎為癸水，肝為乙木，而乙癸同源；腎陰虧損及肝木，肝失濡養(yǎng)則肝氣郁結(jié)，肝郁則木不疏脾，脾失健運，痰濕內(nèi)阻，肝郁則氣滯血瘀；又腎虛不能蒸騰下焦津液，而易致痰濕內(nèi)阻，腎虛日久則必致瘀。因此該病以腎虛為本，肝郁氣滯，痰瘀阻絡(luò)為其病機所在[7]。

2 HPRL的診斷

根據(jù)2011年內(nèi)分泌學(xué)會HPRL臨床診療指南，單次檢測血清泌乳素高于25ug/L即可診斷。可在一天中任意時間采血，采血過程應(yīng)避免過多血管刺激［8］。

診斷過程：1.詳細、全面詢問病史：包括月經(jīng)過少或閉經(jīng)，是否曾有妊娠、分娩史，分娩后哺乳時間，是否曾流產(chǎn)、早產(chǎn)，是否服用抗精神病藥物，治療消化系統(tǒng)潰瘍藥物、抗高血壓藥物反眼藥時間，是否有甲低時的畏寒、皮膚干燥、出汗減少等癥狀，是否有惡心、直立性頭暈、視野縮小及視力障礙等。2.體格檢查：初診時—定要檢查乳房是否有乳汁分泌，一般需經(jīng)擠壓乳暈、乳頭才會發(fā)現(xiàn)溢乳。檢查視野是否缺損，是否妊娠等。祖國醫(yī)學(xué)也強調(diào)婦科臨床檢查時不可忽視對乳房情況的問診與切診，特別是閉經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)及不孕患者，更應(yīng)仔細診察。3.實驗室檢查血PRL值，作為臨床確診的依據(jù)。當(dāng)血PRL值非常高，或伴有頭痛、視力障礙、偏盲、惡心、眩暈等疑有垂體病變時應(yīng)借助根據(jù)CT或MRI的結(jié)果來進一步判斷,有作者認為診斷微腺瘤時采用MRl優(yōu)于CT，但無論MRI或CT都不能鑒別增生和小的微腺瘤，PRL≥200ng/ml多可確認泌乳素瘤的存在。對于無癥狀的HPRL，應(yīng)測定巨泌乳素。巨泌乳素的生物活性很低，無癥狀的HPRL患者應(yīng)考慮到巨泌乳素血癥的可能[9]。

3 HPRL的治療

3.1 西醫(yī)治療

3.1.1 藥物是治療是本病的主要方式，旨在降低血PRL水平。主要為多巴胺受體激動劑，它們均作用于垂體泌乳細胞膜內(nèi)的多巴胺受體，結(jié)合產(chǎn)生類多巴胺效應(yīng)，抑制泌乳素合成與釋放，從而降低血清泌乳素水平，進而改善患者臨床癥狀，恢復(fù)女性月經(jīng)、生育能力等。針對患者具體情況，手術(shù)及放療科作為輔助治療方法。

溴隱亭(Bromocriptine，CB154)是目前國內(nèi)外治療高泌乳素血癥的首選方案，它是一種半合成的生物堿溴化物，具有持久刺激多巴胺受體的功能，可透過血腦屏障作用于垂體泌乳細胞膜內(nèi)的多巴胺受體，并與之結(jié)合產(chǎn)生類多巴胺效應(yīng)，抑制PRL合成與釋放，并促其降解，從而降低血清PRL水平，恢復(fù)月經(jīng)和生育能力，因此已普遍地用于治療高泌乳素血癥而且效果顯著。國內(nèi)外大量的臨床報道均證明溴隱亭治療泌乳素腺瘤的療效是確實可信的，溴隱亭可以使80～90%患者的血清泌乳素水平恢復(fù)正常，60～75%大腺瘤病人的腫瘤縮小，使80～90%微腺瘤和60～75%大腺瘤患者恢復(fù)性腺功能。適用于：（1）無神經(jīng)壓迫癥狀或經(jīng)短時間藥物治療后神經(jīng)壓迫癥狀很快消失；（2）對溴隱亭藥物敏感；（3）無明顯藥物不良反應(yīng)在大腺瘤術(shù)后出現(xiàn)高PRL癥和復(fù)發(fā)的患者，可以藥物治療為主，輔以放射治療；（4）妊娠后高泌乳素相關(guān)癥狀明顯者。但其存在一些缺點：（1）溴隱亭治療可使腫瘤纖維化，增加手術(shù)難度，降低肺腫瘤全切率；（2）藥費昂貴且需要終身服藥，有嚴重的藥物不良反應(yīng)的可能，如有惡心、嘔吐、眩暈和頭痛，并且停藥后易復(fù)發(fā)［10］。（3）妊娠期間服藥可出現(xiàn)垂體瘤卒中。有研究結(jié)果表明[11]溴隱亭陰道給藥法是對有明顯胃腸道反應(yīng)的高泌乳素血癥患者的一種安全有效的替代治療方法。由于各種原因目前溴隱亭陰道給藥國內(nèi)應(yīng)用較少。另有文獻研究建議[12]溴隱亭用藥劑量與時間應(yīng)個體化，要根據(jù)具體情況選擇停藥時機，并于停藥后定期復(fù)查血PRL水平和MRI。微腺瘤一般用藥時間為一年，大腺瘤至少需要兩年，巨腺瘤則需長期服用，甚至終身服用。

Cabergoline（卡麥角林，商品名：Dostinex）具有長效多巴胺受體激動作用，對多巴胺受體D2有高度選擇性和親和力，它的治療效果(降低PRL，恢復(fù)卵巢功能)、藥物可接受性(副反應(yīng)少，每周僅需服藥12次)，均較溴隱停為佳。2011年內(nèi)分泌學(xué)會HPRL臨床診療指南將Cabergoline作為HPRL的首選藥物，因為卡麥角林把血清泌乳素水平降至正常的效果更好，并且使腺瘤萎縮的幾率更大[13]。盡管卡麥角林有很多優(yōu)勢，，因尚缺乏此藥對妊娠是否安全的詳細資料，目前并不作為HP治療的一線藥物。

Pergolidemesylate（甲磺硫酸丙麥角林）即培高利特，是一種新的長效麥角類多巴胺激動劑，作用時間長，半衰期為22小時，用于溴隱亭不敏感又不愿接受手術(shù)治療的垂體泌乳素瘤患者，長期應(yīng)用培高利特對于抑制PRL分泌和縮小腫瘤、改善閉經(jīng)、溢乳等臨床癥狀效果明顯，且不良反應(yīng)小

[14]。

喹高利特(Quinagolide，商品名為諾果寧)[15]是一類新的選擇性多巴胺D2激動劑，與D1受體親和力很小，副作用較少。

3.1.2 無癥狀的垂體微腺瘤患者的治療不必采用多巴胺激動劑治療，可定期觀察。有關(guān)研究表明垂體微腺瘤生長緩慢，甚至可以自行消失，僅5%～10%的瘤體會增大。因此，此類患者若無癥狀，可不必使用多巴胺激動劑治療，定期隨診即可。

3.1.3 藥物引起的HPRL，首先應(yīng)考慮停藥。其次，可以換用不引起HPRL的藥物。如不能停藥或換用藥物時，可加用多巴胺激動劑。對于抗精神病藥物引起的HPRL，能否加用多巴胺激動劑尚存爭議。部分研究指出多巴激動劑只能使不超過75%的患者泌乳素降至正常，且可能加重原有精神疾?。?］。而對于其他由肝腎功能不全及內(nèi)分泌紊亂性疾病引起的HPRL，則應(yīng)以積極治療原發(fā)病的同時，或可根據(jù)具體情況考慮是否加用多巴胺受體激動劑類藥物。

3.1.4 手術(shù)治療是垂體瘤的針對性治療方案，多由神經(jīng)外科完成。臨床可根據(jù)腫瘤的性質(zhì)和患者的全身狀況選擇合適的手術(shù)方案并可輔以藥物治療及局部放射治療。其中經(jīng)單鼻孔蝶竇入路手術(shù)是目前治療泌乳素腺瘤的有效手段[16]。

3.2 中醫(yī)治療

中醫(yī)認為本病病機主要是虛、痰、郁、瘀四個方面。病位主要在肝、脾、腎，治法多以養(yǎng)肝，健脾，溫腎為主。養(yǎng)肝在于滋養(yǎng)肝腎之陰，腎陰足則肝體柔，陰平則陽秘，肝氣疏泄正常，使月經(jīng)按期來潮而泌乳消失。健脾滋生氣血生化可使經(jīng)血來潮，并可運化痰濕，調(diào)經(jīng)通絡(luò)，使氣血運行歸于常道。溫腎在于溫一身之元陽，元陽充沛則脾氣得充，沖任得通，氣血和，天癸至，月事以時下，能有子，孕后可使胎氣安固，減少習(xí)慣性流產(chǎn)的概率。總之，中醫(yī)治療本病的精髓在于辨證論治，臨證處方用藥務(wù)求精當(dāng)細辨。

近年來，以中醫(yī)辨證分期論治、專方驗方、單味中藥有效成分提取物等治療本病，研究顯示，中醫(yī)藥在阻止其證候轉(zhuǎn)變、提高西藥療效方面具有獨特優(yōu)勢，楊海燕等[17]根據(jù)臨床癥狀給予疏肝解郁，活血調(diào)經(jīng)，行氣活血，清肝利濕，清熱泄肝，滋陰養(yǎng)肝，溫腎疏肝，疏肝健脾，健脾燥濕，化痰行癖，藥用逍遙散、桃紅四物湯、丹梔逍遙散加減等。藥理研究顯示[18]，麥芽中含有麥角類物質(zhì)，具有擬多巴胺激劑樣作用，可抑制泌乳素分泌。經(jīng)驗方：楊曉翡、黃勵運用清肝降乳湯、苓麥湯治療本病，也收到了良好的臨床療效，重用麥芽60g，對于溢乳有明確的作用。鄒德琛[19]在治療上緊緊抓住該病腎虛、肝郁、痰瘀阻絡(luò)特點，確立了治療本病的大法—補腎疏肝化瘀，并由此產(chǎn)生了該病的基礎(chǔ)方，方用生熟地、山藥、白芍、菟絲子、茯苓、柴胡、香附、當(dāng)歸、川牛膝、益母草、石菖蒲、生麥芽等組成。唐同秀[20]等在臨證時總結(jié)出養(yǎng)精種玉湯不僅能有效控制本病臨床癥狀，且可有機調(diào)節(jié)體內(nèi)PRL、P、E2水平，使之趨于正常水平，提示養(yǎng)精種玉湯治療本病的機理在于調(diào)節(jié)體內(nèi)雌孕激素和泌乳素的平衡。故治療本病宜補中有疏，有澀，故以養(yǎng)精種玉湯加炒麥芽、牡蠣固澀回乳，加牛膝、山楂降逆通經(jīng)、調(diào)經(jīng)，收到良好效果。另外，中西醫(yī)聯(lián)合用藥治療該病的實驗主要是停留在臨床療效觀察，王雪梅[21]等將60例患者隨機分為觀察組（補腎疏肝湯及維生素B6）和對照組（溴隱亭）各30例。治療后比較，觀察組能顯著降低PRL，對相關(guān)激素有良性調(diào)節(jié)作用，與對照組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），但在改善中醫(yī)癥狀及不良反應(yīng)方面優(yōu)于對照組（P<0.05），證明補腎疏肝方配合維生素B6治療高泌乳素血癥安全、有效；甘菁智等[22]逍遙散加減方聯(lián)合溴隱亭陰道給藥治療高泌乳素血癥30例的臨床療效觀察，結(jié)果表明兩者合用能增強療效，利于癥狀快速消退，值得進一步推廣。

綜上所述，對于高泌乳素血癥的研究，隨著科學(xué)的發(fā)展，治療手段多樣化，無論中藥還是西藥治療，治療前后PRL均有顯著變化，對高催乳素血癥總體療效滿意。西藥治療可有效、及時地降低泌乳素水平，但有不同程度的毒副反應(yīng)，且停藥后易反復(fù)；中藥治療較之西藥，不良反應(yīng)發(fā)生率低、能減少復(fù)發(fā)率，并對本病的遠期治療效果有優(yōu)勢。中西醫(yī)聯(lián)合治療高泌乳素血癥有廣闊的前景。因此中西醫(yī)療法應(yīng)密切結(jié)合，取長補短，臨床應(yīng)用中根據(jù)病人情況及時作出正確的診斷和治療方案。

[1] 林金芳．女性高泌乳素血癥診治的共識、爭議及循證研究方向［J］.上海醫(yī)學(xué)，2008，31(2)：81-82．

[2] 梁國新．高泌乳素血癥的藥物治療進展［J］.中國老年保健醫(yī)學(xué)，2010，8(2)：36．

[3] 楊冬梓．高泌乳素血癥與閉經(jīng)[J]．中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24(12):893-895.

[4] 林紅，陳林俊，彭心華．801例垂體泌乳素檢測結(jié)果分析[J].檢驗醫(yī)學(xué)與臨床，2006，3(8),360．

[5] 曹澤毅．中華婦產(chǎn)科臨床版［M］．北京:人民衛(wèi)生出版社，2010:495-496.

[6] 張艷梅．高泌乳素血癥28例臨床分析[J]．重慶醫(yī)學(xué)，2009，35(13)：1218.

[7] 高麗君鄒德琛教授治療閉經(jīng)一溢乳綜合征經(jīng)驗[J]］．中醫(yī)藥學(xué)報，2007，6：29—30.

[8] ShlomoMelmed,FelipeF.Casanueva,AndrewR.Hoffman,DavidL.Kleinberg,VictorM.Montori,JanetA.Schlechte,andJohnA.H.Wass(J ClinEndocrinolMetab96:273–288,2011).

[9] McKennaTJ．Shouldmacroprolactinbemeasuredinallhyperprolactin aemicsera［J］．ClinEndocrinol(Oxf)，2009，71(4):466-469．

[10]邢福祺，劉蕓．高催乳素血癥的診斷與治療［J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2001，17(4):217-218.

[11]kletzkyOA/Fertil，1989，51：269—272．

[12]底愛英高文生，溴隱亭治療垂體泌乳素腺瘤的研究進展,腦與神經(jīng)疾病雜志2013年,1(21):78-81.

[13]楊冬梓．高泌乳素血癥與閉經(jīng)［J]．中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24(12):893-895．

[14]張春芳，夏國寶.培高利特替代溴隱亭治療垂體泌乳素腺瘤[J].臨床內(nèi)科雜志，2003，20(3):125

[15]傅仕峰．垂體泌乳素腺瘤的治展[J]．Journal of International Neu—rology and Neumsurgery，2005，32(6)：558—561.

[16]毛捷，徐善水，徐宗華.經(jīng)鼻蝶泌乳素型垂體腺瘤手術(shù)治療的臨床療效分析[J]GuidofChinaMedicine，2012,10（23）：424-425.

[17]楊海燕．中醫(yī)藥治療高泌乳素血癥的研究進展[J]．遼寧中醫(yī)雜志，2003，30(2)：159-160.

[18]趙福，玉韓力.中藥治療高泌乳素學(xué)癥的臨床研究[J].中國婦幼保健，2010，16(11):690-691.

[19]高麗君.鄒德琛教授治療閉經(jīng)一溢乳綜合征經(jīng)驗[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2009，6：29—30.

[20]王麗娟，鄒艷紅，張秀云等中藥周期調(diào)理閉經(jīng)的臨床研究[J].中醫(yī)藥學(xué)報，2002，30(1)：18—20.

[21]王雪梅，李紅，苗艷，等.補腎疏肝湯配合西醫(yī)治療高泌乳素血癥的臨床研究［J］.中外健康文摘，2012，9（16）：154-155.

[22]甘菁智，李燕.逍遙散加減方聯(lián)合溴隱亭陰道給藥治療高泌乳素血癥30例[J].云南中醫(yī)中藥雜志，2014，35（9）:40-41.