羅格列酮與心肌缺血再灌注損傷的研究進展

羅剛 綜述 梁貴友審校

（遵義醫(yī)學院附屬醫(yī)院心胸外科，貴州 遵義563003）

1 羅格列酮的結(jié)構(gòu)以及性質(zhì)

羅格列酮（RGZ）屬于胰島素增敏劑，可通過增加骨骼肌、肝臟、脂肪組織對胰島素的敏感性，提高細胞對葡萄糖的利用而發(fā)揮降血糖的療效，可降低空腹血糖及胰島素、C肽水平，對餐后血糖和胰島素亦有降低作用。

2 羅格列酮的作用及機制

2.1 對胰島素功能的影響 胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）是指各種原因（如肥胖、TNF－α增多等）使胰島素促進葡萄糖攝取和利用的效率下降，機體代償性的分泌過多胰島素，從而產(chǎn)生高胰島素水平來維持血糖的穩(wěn)定；主要表現(xiàn)為體內(nèi)外周組織如肌肉、脂肪、肝臟等對胰島素的敏感性降低，組織對胰島素不敏感，導致胰島素相對缺乏。作為PPARγ激動劑的羅格列酮已在科研及臨床中證實能改善胰島素抵抗，故廣泛單獨或者聯(lián)合其它藥物用來治療2型糖尿病。

2.1.1 與過氧化酶體增殖物激活受體特異性結(jié)合

PPARγ是調(diào)節(jié)基因表達的核內(nèi)受體轉(zhuǎn)錄因子超家族成員，它主要在人類白色脂肪組織和嚙齒類動物的白色脂肪組織和棕色脂肪組織中高度表達，對胰島素的敏感性及葡萄糖代謝起關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用［1］，同時也在免疫系統(tǒng)內(nèi)表達，與脂肪細胞分化、機體免疫及胰島素抵抗密切相關(guān)。脂肪細胞分泌有多種分子均參與胰島素抵抗，如抵抗素、TNF2α等。PPARγ還可以抑制酪氨酸蛋白激酶／信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK－STAT）途徑減少瘦素的合成及抑制轉(zhuǎn)錄因子Pax6的活性，在轉(zhuǎn)錄水平抑制胰高血糖素的表達；還可以通過脂聯(lián)素（adiponectin）［2］的類胰島素作用等來減輕胰島素抵抗。它通過鋅指結(jié)構(gòu)ZFP407來調(diào)節(jié)GluT4基因表達，促進葡萄糖的攝?。?］，從而提高了葡萄糖的攝取效率，減輕了內(nèi)環(huán)境的高糖狀態(tài)；也有文獻［4］證實PPARγ激活后可減少肌細胞FAT／CD36的轉(zhuǎn)位及表達，調(diào)節(jié)機體的脂肪分布，從而改善機體和靶組織的IR。

羅格列酮作為細胞上的PPARγ親和性極高的配體［5］，可以特異性的結(jié)合并激活脂肪、骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的PPARγ核受體，從轉(zhuǎn)錄水平改善機體胰島素抵抗［6］；也可以抑制脂肪細胞分泌及胰高血糖素的表達，抑制棕櫚酸酯誘導的細胞凋亡［7］，增加脂聯(lián)素的生成等多個途徑來減輕胰島素抵抗。

2.1.2 調(diào)節(jié)胰島素信號傳導中的分子表達 羅格列酮還可以從信號傳導方面對胰島素的分泌進行調(diào)節(jié)，不僅可以通過增加磷脂酰肌醇－3－激酶（PI－3－K）P85α亞單位的量，增強胰島素的信號傳導通路如磷脂酰肌醇－3－激酶（PI3K）／AKT介導的信號通路，從而增強胰島素敏感性［8］。同時還能增加解偶聯(lián)蛋白UCPs（主要是UCP2和UCP1，特別是UCP2）在脂肪細胞上的表達，ATP／ADP比值是葡萄糖感應胰島素分泌的重要偶聯(lián)信號，升高的ATP／ADP比值可以打開K－ATP通道，誘發(fā)膜電位來促進胰島素分泌。UCP2是一個胰島素分泌的負調(diào)節(jié)因子［9］，具有調(diào)節(jié)質(zhì)子滲漏的功能［10］，因此能降低胰島細胞糖代謝產(chǎn)生的ATP［11］，從而破壞葡萄糖誘導的胰島素分泌［12］。

2.2 對胰島素功能以外的影響 羅格列酮具有抑制腫瘤細胞增殖、誘導腫瘤細胞凋亡的作用［13］，通過抑制有絲分裂原激活蛋白（mitogen－activated protein，MAP）激酶的活性，對PPAR－γ磷酸化，進而誘導分化并生長抑制是其中的一個途徑，此類作用還與多種細胞內(nèi)信號通路有關(guān)，但具體機制尚不完全清楚。B.Shen等［14］在體內(nèi)外實驗中均發(fā)現(xiàn)羅格列酮可抑制人肝癌MHCC97L、BEL－7404細胞的侵襲和轉(zhuǎn)移。NF－κB結(jié)合的κB位點基因的持續(xù)表達，NF－κB的活化升高是哮喘發(fā)病機理之一，而PPAR－γ受體激動劑羅格列酮等可抑制哮喘老鼠肺組織NF－κB的活性，從而改善哮喘，原因可能與IL－10的分泌有關(guān)［15］。

3 羅格列酮的應用

早在1994年，N.D.Oakes等［16］在胰島素抵抗的高脂飲食（HF）和作為對照的高淀粉飲食（HC）的大鼠中進行的實驗發(fā)現(xiàn)，經(jīng)羅格列酮治療后，對胰島素抵抗的HF大鼠又有增強胰島素外周作用的效應。初步證實羅格列酮可以改善胰島素抵抗，增強外周組織對胰島素的敏感性。后期的臨床對照試驗［17］發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過羅格列酮治療后，血清高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A1活動顯著增加，甘油三酸酯水平也顯著增加（P均＜0.05），丙二醛、同型半胱氨酸、脂蛋白（A）和血糖水平顯著降低（P＜0.05），但總膽固醇和載脂蛋白B水平?jīng)]有重大變化。因此羅格列酮可以改善血糖水平的同時，還能增加高密度脂蛋白膽固醇的水平。

隨著研究的深入和實驗模型的增加，在豬心臟的缺血再灌注損傷動物模型中發(fā)現(xiàn)，加入羅格列酮后能減少心肌梗死面積，可能與其在心肌梗死過程中具有抗凋亡的作用有關(guān)，且其抗凋亡機制不是通過作用心肌線粒體實現(xiàn)的［18］。它還可以通過硫氧化還原蛋白系統(tǒng)對細胞的氧化應激進行保護［19］，如促使硫氧化還原蛋白過度表達等。另外，羅格列酮在此過程中可能也發(fā)揮了抗炎作用，它能減少中性粒細胞及巨噬細胞在梗死區(qū)域的聚集。羅格列酮通過增強T－SOD、GSH－Px等的濃度、改善血管內(nèi)皮細胞功能［20］、減少鈣超載等來減輕缺血再灌注損傷（myocardial ischemia－reperfusion injury，MIRI），從而保護心肌的作用［22－23］。

羅格列酮因具有改善胰島素抵抗以及調(diào)節(jié)脂代謝水平的能力，應用于臨床治療2型糖尿病等代謝綜合征，而它對缺血再灌注心肌具有保護的作用初步已得到證實，但機制未完全闡明清楚，則需要人們進一步的研究后應用于臨床。

4 羅格列酮與心肌缺血再灌注損傷

4.1 MIRI的概述 心肌缺血再灌注損傷（MIRI）是指缺血心肌組織在恢復血液灌注后發(fā)生的細胞死亡或功能降低。其可以表現(xiàn)為致死性再灌注損傷、再灌注心律失常、心肌頓抑以及血管損傷等，是構(gòu)成外科體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）心內(nèi)直視手術(shù)術(shù)后心功能障礙及導致死亡的主要原因，同時也是影響內(nèi)科冠心病急性心肌梗死等再灌注治療療效的一個重要因素。而導致MIRI的發(fā)生的機制，氧自由基以及鈣超載等的認識較為深入，不過目前的干預手段均不能達到完全控制心肌再灌注損傷的發(fā)生。

在CPB過程中，心肌能量需求增加和組織細胞內(nèi)氧化供能不足兩者之間的失衡是導致再灌注損傷的根本原因之一，創(chuàng)傷、麻醉以及低溫等強刺激原因，導致組織細胞對胰島素的敏感性降低，機體發(fā)生胰島素抵抗以至于供能不足。研究發(fā)現(xiàn)［23－26］，在體外循環(huán)中存在外周胰島素抵抗的同時，亦存在明顯的心肌胰島素抵抗現(xiàn)象，且其程度隨體外循環(huán)時間延長而增強，能量代謝障礙引起再灌注損傷，心肌IR是造成MIRI心功能障礙的重要因素。

4.2 再灌注心肌的能量代謝及羅格列酮的可能影響 心肌能量代謝主要有糖代謝及脂代謝兩條途徑，正常情況下，心肌的供能途徑主要是脂肪酸來源，約60%～70%的ATP由脂肪酸氧化代謝產(chǎn)生，另外30%～40%則來源于葡萄糖氧化。在再灌注過程中，心肌的這兩類代謝紊亂非常突出，其中糖代謝紊亂的作用機制主要是心肌細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白4（Glut4）表達下降與心肌細胞膜Glut4轉(zhuǎn)位障礙導致葡萄糖氧化減少。通過使用胰島素增敏劑羅格列酮的干預［27］，可以改善糖代謝紊亂，明顯提高心肌細胞Glut4－mRNA的表達，增加葡萄糖胞內(nèi)氧化供能，改善心肌IR，有助于減輕MIRI。

脂代謝紊亂則主要表現(xiàn)為循環(huán)中FA含量升高及細胞內(nèi)脂質(zhì)和脂代謝中間產(chǎn)物的蓄積。實驗證實細胞內(nèi)的脂質(zhì)及中間代謝產(chǎn)物異常蓄積是骨骼肌IR發(fā)生的重要因素［28］。在骨骼肌細胞內(nèi)，甘油三酯（TG）、甘油二酯（DG）及長鏈酯酰輔酶A（Longchain acyl－CoAs，LCACoA）等脂代謝中間產(chǎn)物及脂質(zhì)的異常蓄積通過多途徑干擾骨骼肌胰島素信號傳導系統(tǒng)（PI3K／Akt等），導致IR的形成［29－30］。在CPB心肌缺血再灌注過程中，也存在脂肪動員、循環(huán)中脂肪酸（fatty acid，F(xiàn)A）水平增高與心肌脂質(zhì)代謝異常；而且短暫（15min）的心肌缺氧，已能導致心肌細胞內(nèi)脂代謝中間體的異常蓄積［31］；通過在心肌停搏液中加入羅格列酮，可以降低體外循環(huán)期間血漿乳酸及游離脂肪酸濃度，改善心肌能量代謝，從而減輕心肌缺血再灌注損傷［32］。

在心肌缺血再灌注過程中，F(xiàn)A氧化供能給再灌注心肌提供90%以上的能量，遠高于正常狀態(tài)的心肌供能比例，恢復也明顯快于葡萄糖氧化；且提高心肌能量底物葡萄糖／FA的比例，可加速恢復MIRI心肌的功能［33］；在耗氧一樣的情況下，葡萄糖氧化產(chǎn)生的ATP較FA氧化的多，缺血再灌注早期氧供并不充分，對于氧高敏感的高耗能心肌而言，氧消耗少同時供量多的葡萄糖氧化途徑，是最理想的供能途徑，因此抑制FA氧化避免低效率的氧化供能成了改善MIRI的一個新途徑，增加脂肪酸的消耗和減少它的攝入自然就成為了關(guān)注的焦點。

胞內(nèi)的游離脂肪酸以長鏈脂肪酸為主進行氧化供能，通過活化為長鏈脂酰輔酶A（LCACoA）后轉(zhuǎn)移至線粒體，后經(jīng)β－氧化進入三羧酸循環(huán)進行氧化供能。脂肪酸進入線粒體進行氧化供能受胞膜上脂肪酸轉(zhuǎn)位酶（FAT／CD36）以及線粒體上肉毒堿棕櫚酰基轉(zhuǎn)移酶系統(tǒng)的調(diào)控。激活后的PPARγ可減少肌細胞FAT／CD36的轉(zhuǎn)位及表達，可使肌細胞對FA的攝取、利用也減少，通過重新分配體內(nèi)TG，增加白色脂肪組織TG的含量，使肌肉內(nèi)的總FA及LCACoA等脂質(zhì)減少，從而改善機體和靶組織的IR。其中LCACoA是肌內(nèi)FA的活性形式，是反應肌細胞內(nèi)脂代謝變化與IR的良好指標［34］，而且有實驗也證實骨骼肌LCACoA與胰島素抵抗呈負相關(guān)［35］。那么心肌的脂代謝過程中是否也可以通過調(diào)控LCACoA等脂代謝產(chǎn)物的攝入以及分配，來使心肌缺血再灌注過程中的氧化供能更趨向于合理。羅格列酮作為PPARγ的特異性配體，不僅可以增加Glut4的表達和轉(zhuǎn)位從而改善胰島素的抵抗，還能調(diào)節(jié)脂代謝的水平，因此測定心肌細胞內(nèi)LCACoA量的變化是否可以作為羅格列酮對心肌脂代謝供能的直接指標，是否與心肌胰島素抵抗的程度呈負相關(guān)，是否可以減輕心肌缺血再灌注損傷，這些都需要更進一步的實驗論證。

5 結(jié) 語

羅格列酮在改善胰島素抵抗中具有重要地位，其相關(guān)研究已逐漸成為熱點，羅格列酮在CPB心肌缺血再灌注損傷實驗中的效果確切，但是具體的作用機制尚不完全明確，是否可作為一新的心肌保護藥物，需要通過進一步的實驗來探索具體的機制，在明確后投入臨床缺血再灌注心肌的保護中使用，以拓展羅格列酮的臨床應用。

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