Wnt信號(hào)通路在結(jié)腸鋸齒狀息肉癌變過程中作用的研究進(jìn)展

姜 俊 王曉蕾

結(jié)腸癌是世界第三大好發(fā)腫瘤。傳統(tǒng)的腺瘤－腺癌途徑是結(jié)腸癌的主要惡變途徑，占所有結(jié)腸癌癌變機(jī)制的2／3以上。近年來，另一種癌變途徑即“鋸齒狀途徑”的概念被提出，約有7.5%的結(jié)腸癌以及17.5%的近端結(jié)腸癌是通過此途徑進(jìn)展而來的，與傳統(tǒng)腺瘤－腺癌途徑相比，鋸齒狀途徑通常按照“鋸齒狀息肉－鋸齒狀腺瘤－腺癌”的順序進(jìn)展為結(jié)腸癌，其癌變進(jìn)程更快。

以往研究認(rèn)為，Wnt信號(hào)通路的異常激活僅僅存在于傳統(tǒng)的腺瘤－腺癌途徑中。但近年來越來越多的研究顯示，鋸齒狀途徑中也存在Wnt信號(hào)通路的異常激活。本文就鋸齒狀息肉／腺瘤癌變過程中Wnt信號(hào)通路的作用作一綜述。

1 鋸齒狀息肉／腺瘤的概念及分類

許多學(xué)者認(rèn)為，鋸齒狀息肉／腺瘤與傳統(tǒng)腺瘤是兩個(gè)完全不同的概念；但是也有學(xué)者認(rèn)為，鋸齒狀息肉／腺瘤只是傳統(tǒng)腺瘤中的一種具有“鋸齒狀形態(tài)”的特殊類型。鋸齒狀息肉／腺瘤按照組織學(xué)類型分為三類：增生性息肉（HP）、無蒂鋸齒狀息肉／腺瘤（SSP／A）和傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤（TSA）。

2 Wnt信號(hào)通路在鋸齒狀息肉／腺瘤中的激活機(jī)制

在鋸齒狀息肉／腺瘤的癌變過程中，Wnt信號(hào)通路的異常激活可能是其主要的致癌途徑。結(jié)腸腺瘤性息肉病（APC）基因是 Wnt信號(hào)通路中重要的抑癌基因，正常細(xì)胞Wnt信號(hào)通路通過APC蛋白、糖原合成酶激酶－3β（GSK－3β）軸蛋白等與β－連環(huán)蛋白（β－catenin）結(jié)合形成多蛋白復(fù)合體，使β－catenin發(fā)生磷酸化降解［1］。APC基因的失活導(dǎo)致β－catenin不穩(wěn)定性增加，使其異常移位于細(xì)胞核，激活Wnt信號(hào)通路的目標(biāo)基因，使促進(jìn)腫瘤生長和侵襲的多種基因轉(zhuǎn)錄增加。在大多數(shù)散發(fā)性結(jié)腸癌患者中均發(fā)現(xiàn)APC基因失活［2］。近年來的研究表明，除APC基因外，MCC基因（抑癌基因）與β－catenin相互作用可影響β－catenin的內(nèi)生水平，進(jìn)而影響Wnt信號(hào)通路的激活。

在傳統(tǒng)腺瘤－腺癌途徑中，β－catenin的移位主要由基因突變或DNA甲基化造成APC基因功能缺失引起，而在右半結(jié)腸增生性息肉（RHP）和大多數(shù)SSP／A中，均存在較強(qiáng)的APC基因表達(dá)，這表明近端結(jié)腸鋸齒狀息肉／腺瘤癌變過程并非由APC基因功能缺失造成β－catenin移位引起。相反，在RHP和大多數(shù)SSP／A等近端結(jié)腸息肉中，MCC基因的缺失較為常見［3］。研究發(fā)現(xiàn)，MCC基因通過與β－catenin相互作用，阻斷β－catenin／TCF／TEF基因連接，從而影響內(nèi)生β－catenin的聚集部位。與傳統(tǒng)腺瘤相比，鋸齒狀息肉／腺瘤中MCC基因缺失的發(fā)生更頻繁［4］。因此，MCC基因而非APC基因表達(dá)缺失是近端結(jié)腸鋸齒狀息肉／腺瘤中Wnt信號(hào)通路異常激活的主要原因。

有研究認(rèn)為，鋸齒狀息肉／腺瘤中 Wnt信號(hào)通路的激活與APC基因啟動(dòng)子1A的高甲基化有關(guān)［5］。有學(xué)者認(rèn)為鋸齒化途徑即為甲基化途徑，APC基因有兩個(gè)啟動(dòng)子1 A和1B，啟動(dòng)子1 A常被激活。Fu等［6］應(yīng)用磷酸二氫鈉分析APC基因啟動(dòng)子甲基化的狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鋸齒狀息肉／腺瘤組中，33.3%發(fā)生了部分甲基化，41.5%發(fā)生了完全甲基化，提示在鋸齒狀息肉／腺瘤中，APC基因啟動(dòng)子1 A甲基化較常見，Wnt信號(hào)通路激活可能主要由APC基因啟動(dòng)子1 A甲基化造成，而非APC基因或β－catenin突變造成。

3 Wnt信號(hào)通路在鋸齒狀息肉／腺瘤癌變過程中的作用

對于不同類型的鋸齒狀息肉／腺瘤的癌變過程，Wnt信號(hào)通路所起的作用有所不同。

3.1 HP

HP可進(jìn)一步分為微小泡狀型增生性息肉（MV HP）、杯狀細(xì)胞增生性息肉（GCHP）和黏蛋白減少變異型增生性息肉。MVHP大多發(fā)生于遠(yuǎn)端結(jié)腸，僅有小部分發(fā)生于近端結(jié)腸，GCHP僅發(fā)生于遠(yuǎn)端結(jié)腸［7］。HP通常被認(rèn)為是良性病變，沒有癌變的可能性，但是 MVHP，尤其是近端結(jié)腸MV HP被認(rèn)為是某些高級(jí)別SSP／A的前期病變［7－8］。

3.2 SSP／A

在Cunningha m 等［9］的研究中有41%（9／22）的SSP／A存在β－catenin核聚集現(xiàn)象，而在12例HP中沒有1例發(fā)生β－catenin核聚集現(xiàn)象。但在Snover等［10］的研究中，β－catenin核聚集現(xiàn)象在 SSP／A 中的發(fā)生率為37.5%（6／16），這與 HP中50%（6／12）的發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Lu等［11］的研究中，10例SSP／A中無1例發(fā)生β－catenin核聚集現(xiàn)象，但在 Lazar us等［12］的研究中，50%（6／12）的SSP／A（包括高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和黏膜下侵襲性腺癌）在癌變進(jìn)程中出現(xiàn)β－catenin核聚集現(xiàn)象，未處于癌變進(jìn)程中的SSP／A則無1例發(fā)生。

由此可見，Wnt信號(hào)通路被激活，即β－catenin核聚集在SSP／A中的發(fā)生率差異很大。造成這種差異的原因很多，包括研究對象樣本量的大小、各研究中SSP／A進(jìn)展階段不同等。另外，既往SSP／A的診斷缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，許多SSP／A常被漏診或誤診，這也造成了研究結(jié)果的差異。鋸齒狀腺瘤／息肉的標(biāo)準(zhǔn)化診斷命名在2010年被提出［13］，這為將來提高鋸齒狀腺瘤／息肉研究結(jié)果的可靠性提供了依據(jù)。SSP／A癌變過程中Wnt信號(hào)通路所起的作用目前仍存在爭議，需要今后開展進(jìn)一步的研究。

3.3 TSA

有研究者認(rèn)為，APC基因突變在TSA中發(fā)生率較高。Fu等［6］的研究結(jié)果表明，約40%的TSA可發(fā)生APC基因突變。在Longacre等［14］的研究中，3例伴有家族性腺瘤性息肉病的TSA患者都存在APC基因突變。

但也有研究者持不同觀點(diǎn)。Sawyer等［15］的研究發(fā)現(xiàn)，39例TSA中僅5例發(fā)生APC基因突變（發(fā)生率12.8%）。但在Dehari等［16］的研究中，APC基因突變在TSA中的發(fā)生率僅為3.8%（1／26），在TSA所致腺癌中發(fā)生率為0（0／4）。但APC基因突變在管狀腺瘤中的發(fā)生率為66.7%（8／12），在管狀腺瘤所致腺癌中的發(fā)生率為50%（4／8）。另外，有研究提示，APC基因突變在TSA中的發(fā)生率為8.3%（1／12），在傳統(tǒng)腺瘤中的發(fā)生率為56.3%（9／16），在腺癌中的發(fā)生率為50%（7／14）［6］。上述研究結(jié)果均提示，與傳統(tǒng)腺瘤及腺癌相比，TSA的APC基因突變率較低。

關(guān)于TSA中β－catenin的表達(dá)情況目前也存有爭議。Jiao等［17］研究發(fā)現(xiàn)，在43例TSA中均可見β－catenin核聚集；Oh等［18］也發(fā)現(xiàn) TSA中存在較高的β－catenin核聚集率（61%，14／23）。但在 Sawyer等［15］的 研 究 中，39例 TSA 中 只 有5例 發(fā) 生β－catenin核聚集（12.8%），且其中僅 1 例發(fā)生了β－catenin突變。Ya mamoto等［19］的研究中也只有7%（3／45）的 TSA發(fā)生β－catenin核聚集，而在傳統(tǒng)腺瘤中，這個(gè)比例卻高達(dá)61%（43／71）。因此，在TSA癌變過程中，Wnt信號(hào)通路所起的作用也存在爭議。

4 鋸齒狀息肉／腺瘤中Wnt信號(hào)通路激活的致癌機(jī)制

鋸齒狀息肉／腺瘤中Wnt信號(hào)通路的激活可能是通過增加c－MYC和SIRT－1的表達(dá)而起到致癌作用的。

c－MYC可使腫瘤細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞衰老和細(xì)胞凋亡抵抗，從而使腫瘤細(xì)胞永生［18］。SIRT1蛋白脫乙酰酶與多種促腫瘤凋亡因子呈負(fù)性調(diào)節(jié)作用，其中包括p53。c－MYC使NAD＋依賴性SIRT1蛋白脫乙酰酶水平升高及活性增加，同時(shí)SIRT1自身通過減少c－MYC降解率來加強(qiáng)這種效應(yīng)［20－23］。

Kriegl等［5］應(yīng)用免疫組織化學(xué)法觀察鋸齒狀息肉／腺瘤中c－MYC和SIRT1蛋白脫乙酰酶的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅在一部分高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和腺癌中才出現(xiàn)c－MYC和SIRT1表達(dá)的增加，這說明c－MYC和SIRT1的表達(dá)與惡性程度高度相關(guān)，隨著惡性程度和侵襲力的增高，c－MYC和SIRT1表達(dá)也隨之增加。

因此，c－MYC和SIRT1是鋸齒狀息肉／腺瘤癌變過程中的兩個(gè)重要物質(zhì)。c－MYC和SIRT1的某些屬性，如細(xì)胞凋亡抑制和細(xì)胞衰老抑制可致腫瘤發(fā)生，這也為未來靶向治療腫瘤提供了新的靶點(diǎn)。但有關(guān)鋸齒狀息肉／腺瘤中c－MYC和SIRT1的確切作用方式，仍需要更多的相關(guān)研究來闡明。

5 結(jié)語與展望

鋸齒狀息肉／腺瘤是一個(gè)較新的概念，它較傳統(tǒng)腺瘤有更高的癌變率，且進(jìn)展更快。目前有關(guān)其具體的致癌途徑尚無定論，但可以肯定的是，其癌變過程是一個(gè)復(fù)雜的、由多種基因以及多種途徑共同參與的過程。其中，在傳統(tǒng)腺瘤－腺癌途徑中常見的Wnt信號(hào)通路激活現(xiàn)象，亦存在于鋸齒狀息肉／腺瘤癌變途徑中。但在腫瘤好發(fā)部位和形態(tài)大小等方面，鋸齒狀息肉／腺瘤與傳統(tǒng)腺瘤存在一定差異，這導(dǎo)致Wnt信號(hào)通路的激活方式和調(diào)節(jié)因子等方面均不盡相同。鋸齒狀息肉／腺瘤的發(fā)生常較隱匿，在普通的腸鏡檢查中有時(shí)不易被發(fā)現(xiàn)。隨著對鋸齒狀息肉／腺瘤的分子生物學(xué)特性研究的深入，腸鏡檢查將可能與免疫組織化學(xué)染色和分子探針等技術(shù)相結(jié)合，提高鋸齒狀息肉／腺瘤的診斷率。同樣，隨著鋸齒狀息肉／腺瘤癌變途徑的分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，將來有可能利用某些分子生物學(xué)標(biāo)志物，早期發(fā)現(xiàn)具有高癌變風(fēng)險(xiǎn)的鋸齒狀息肉／腺瘤病變，研發(fā)相關(guān)的靶向治療藥物以阻斷早期癌變進(jìn)程。

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