代謝綜合征組分與結直腸癌發(fā)病關系的研究進展

高曉云 馬天樂 江石湖

代謝綜合征（MS）是以糖尿病或糖耐量異常、高血壓、血脂異常（主要表現為高三酰甘油血癥和低高密度脂蛋白膽固醇血癥）、肥胖為主要表現，以胰島素抵抗為共同病理生理基礎，多種代謝性疾病綜合出現的一組臨床癥候群［1］。結直腸癌（CRC）是消化道常見的惡性腫瘤之一。據統(tǒng)計2014年全球新發(fā)CRC病例數近137萬，居惡性腫瘤發(fā)病率的第三位［2］。中國腫瘤登記資料顯示，2009年全國CRC發(fā)病例數占惡性腫瘤的10.30%，發(fā)病率位居第三；死亡例數占惡性腫瘤死亡的7.88%，病死率位居第五，男性發(fā)病率和病死率均高于女性［3-4］。目前一般認為CRC是由環(huán)境、飲食、生活方式與遺傳因素協同作用的結果。世界衛(wèi)生組織（WHO）明確指出，高脂飲食、攝入過多動物蛋白（特別是紅肉）是CRC致病的主要危險因素。隨著社會經濟的發(fā)展以及生活水平的提高，人們在飲食結構及生活方式上有所改變，過多攝入高脂高蛋白飲食導致MS及CRC的發(fā)病率逐年升高。近期多項流行病學研究顯示，MS與多種惡性腫瘤相關，如CRC、胰腺癌、乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌、肝細胞癌、胃癌和肺癌等。MS的相關組分如肥胖、血脂異常、糖尿病、非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）等均是CRC發(fā)病的獨立危險因素［5-7］。近年來各項研究顯示，MS對CRC的發(fā)病有著不容忽視的影響。本文就MS相關組分與CRC發(fā)病之間的研究進展作一綜述。

1 影響MS與CRC發(fā)病的共同機制

MS與CRC發(fā)病相關的共同機制可能是某些內分泌激素異常，如胰島素抵抗（IR）、瘦素等［8］。IR是MS的病理生理基礎，是其核心表現。IR是指胰島素作用的靶器官組織對胰島素生物學效應的反應性降低或喪失，而人體為保持正常代謝狀態(tài)，常代償性增加胰島素分泌，因此IR多伴有高胰島素血癥。胰島素具有促進腫瘤生長的作用，超過生理劑量的胰島素作為一種促進生長的因素，可以促進細胞增殖和突變，尤其對有缺陷的腺體和細胞，其促進增殖的作用可導致惡變。胰島素水平升高可引起胰島素樣生長因子（IGF）活性增強，體內IGF-Ⅰ過多表達可刺激腫瘤形成，包括盲腸癌、CRC、前列腺癌及乳腺癌［9-10］。體內外研究顯示，IGF-Ⅰ在腫瘤發(fā)展過程中具有促進細胞增殖、抑制細胞凋亡的作用［11-14］。IGF-Ⅰ與其受體（IGF-ⅠR）結合，活化酪氨酸激酶受體，通過PI3K／Akt途徑及MAKP／Ras途徑這兩條級聯反應信號通路參與細胞增殖及分化，從而發(fā)揮致癌作用［15］。IGF-ⅠR在正常的非轉化結腸黏膜和CRC患者的結腸黏膜上均有表達，敲除或使IGF-ⅠR表達沉默可以抑制細胞增殖并增強人類CRC細胞對化學治療的敏感性［16］。一項meta分析研究了IGF-Ⅰ與CRC的患病風險（RR＝1.07），可見IFG-Ⅰ是CRC發(fā)病的危險因素［17］。瘦素是一種由脂肪細胞合成及分泌的蛋白質類激素，是肥胖基因的一種產物，被認為是腫瘤發(fā)生發(fā)展的一個關鍵的中介因素。離體實驗結果顯示，瘦素對不同的腫瘤細胞系可以作為一種促有絲分裂、抗凋亡和致使腫瘤生成的因子［18］。有研究發(fā)現，在人類結腸癌細胞HT-29中，瘦素具有促進細胞增殖并抑制細胞凋亡的作用［19］。瘦素可以通過PI3K／Akt／mTOR信號轉導途徑來促進結腸癌細胞 HCT116的增殖，并抑制其凋亡［20］。Stattin等［21］的大樣本對照研究檢測了235例結腸癌患者、143例直腸癌患者及378名對照者的血清瘦素水平，發(fā)現瘦素水平升高可使CRC的發(fā)病率升高3倍。有研究指出，瘦素可以作為CRC的促生長因素［22］?？傊m然流行病學研究結果并不完全一致，但是仍可以確定，高水平的血清瘦素與CRC的發(fā)病是有關聯的。此外，實驗數據顯示瘦素對腫瘤生長的影響大于其對腫瘤起源的影響［23］。

2 MS組分與CRC發(fā)病的關系

大量研究發(fā)現，CRC的發(fā)生發(fā)展與MS的多個環(huán)節(jié)密切相關，包括肥胖和糖尿病等。而目前有關血脂異常及高血壓與CRC發(fā)病之間關系的國內外文獻甚少，有待進一步深入研究。

2.1 肥胖與CRC

超重和肥胖是導致各類疾病死亡的第五位主要危險因素，每年全球因此而死亡的成年人至少約280萬［23］。相較于皮下脂肪，內臟脂肪或腹型肥胖與腫瘤的發(fā)生關系更密切。WHO關于人群超重的定義是體質量指數（BMI）≥25，肥胖者BMI≥30。此外，有研究顯示BMI與CRC之間有劑量反應關系，BMI每增加2則CRC發(fā)病的風險就增加7%，腰圍每增加2 cm則CRC的患病風險就增加4%［24］。一些回顧性研究顯示，肥胖人群相較于正常體型人群，罹患CRC的風險會增加7%～60%［25-28］。Moghaddam等［24］研 究 顯 示，肥 胖 與CRC是有直接關聯的，是其獨立危險因素；與正常體重者（BMI＜25）相比較，肥胖者（BMI≥30）罹患CRC的風險（RR＝1.19，95%CI：1.11～1.29）高于正常體重者；中心性肥胖水平最高者的患病風險（RR＝1.45，95%CI：1.31～1.61）高于最低者；可見，超重或肥胖程度與CRC患病風險呈正相關；該研究還指出，不同性別肥胖者的CRC患病風險有差異，肥胖男性患CRC的風險要比肥胖女性高30%。另一些研究也發(fā)現，肥胖男性的CRC發(fā)病率高于肥胖女性：肥胖男性患結腸癌、直腸癌、CRC的RR均較正常體型者高（1.71比1.24，1.75比1.09，1.95比1.37）；而肥胖女性患結腸癌、CRC的RR分別為1.12、1.15［24，27，29-30］。肥胖女性較肥胖男性更少罹患CRC的可能原因是由于雌激素的保護作用［31］。肥胖引起CRC的機制目前尚不明確，推測肥胖是長期飲食攝取與體育鍛煉不均衡所積累效應的替代指標［24］。飲食組成對肥胖與CRC的發(fā)生有一定的影響［32］。一項包括15組隊列研究的meta分析顯示，攝取紅肉及加工過的肉制品可使CRC發(fā)病率升高21%～28%［33］。同樣，一項大型前瞻性調查顯示，存在劑量反應關系的證據下（P＝0.03），大量攝入紅肉或加工過的肉制品（＞160 g／d與＜20 g／d相比）使CRC的發(fā)病率升高35%。嚴格限制熱量攝入對一些特定部位的腫瘤（包括結腸癌）有著防護作用。由此可見，肥胖對于CRC發(fā)病的影響不容忽視。體育鍛煉可以明顯降低CRC的患病風險（OR＝0.76），鍛煉是CRC的一個保護因素［34］。因此，限制熱量的攝入、減少紅肉及肉制品的攝取和增加纖維素類的攝入、多進行體育鍛煉，對肥胖體型的改善和降低CRC的患病風險都是有益的。此外，對于既往有減肥外科手術史的患者，目前有關其術后CRC發(fā)病率及死亡率的評價研究較少。一些研究顯示，經減肥外科手術治療并成功減重的患者，因癌癥導致的死亡率降低了39%～60%［35-36］，但對于降低CRC的發(fā)病率卻無統(tǒng)計學意義［37-38］。

2.2 糖尿病與CRC

以往研究表明，CRC的發(fā)病與遺傳因素，食物中脂肪、肉類及纖維素以及體力活動等關系密切，是多種因素協同作用的結果。但近年來CRC的流行病學研究發(fā)現，其發(fā)病還與糖尿病密切相關［6］。多項研究顯示，糖尿病患者的CRC患病風險明顯增加［39-42］。曾春平等［43］對486例 CRC患者和533名對照者進行病例對照研究，結果顯示糖尿病患者罹患CRC的風險是非糖尿病患者的1.886倍，提示糖尿病是CRC發(fā)生的獨立危險因素；該研究還發(fā)現，有糖尿病家族史亦可增加CRC的患病風險，糖尿病家族史與CRC的發(fā)生呈正相關。而胡水清等［44］和Sandhu等［45］的研究顯示，CRC家族史也可使糖尿病患者的CRC患病率升高。目前關于糖尿病病程長短與CRC發(fā)病關系的看法較不一致：La Vecchia等［46］選取1 225例CRC患者和454例非腫瘤患者進行病例對照研究，發(fā)現病程10年以上的糖尿病患者患CRC的風險顯著高于病史10年以內者；Hu等［47］的研究發(fā)現，糖尿病病程在11～15年者患CRC的危險性明顯增加，但對病史15年以上者，則兩者無明顯相關性；而曾春平等［43］的研究結果顯示，糖尿病病程在5年以內者的CRC發(fā)生風險并未顯著增加，病程在5年至20年者的風險顯著上升，但20年以上者發(fā)生CRC的風險反而下降，與非糖尿病者之間差異無統(tǒng)計學意義，這可能與隨著糖尿病的長期進展，血胰島素過少，無法發(fā)揮其促有絲分裂和分子水平突變有關［48］。因此，有關糖尿病病程長短與CRC發(fā)病之間的關系值得進一步研究。糖尿病增加CRC風險的機制目前尚未明確，一般認為可能主要與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高血糖有關［43］。葡萄糖是腫瘤細胞唯一的能量來源，長期高血糖狀態(tài)下可以導致毛細血管基底膜增厚，通透性降低，細胞線粒體上呼吸酶受損，無氧酵解增加，細胞通過糖酵解產生能量以維持其代謝和生長，其所產生的ATP量比有氧代謝時少得多；糖酵解能力較弱的細胞被淘汰、死亡，糖酵解能力較強的細胞就存活下來，而腫瘤細胞是糖酵解能力最強的細胞，故得以生長繁殖［49］。糖尿病患者常常合并糖尿病性胃腸動力障礙癥，表現為迷走神經結構異常，導致腸道消化吸收和排泄功能異常，常表現為腹脹和便秘。長期便秘，腸道排出代謝終產物的時間延長，在某些致癌物質的長期作用下，結直腸黏膜細胞易發(fā)生惡變，最終導致CRC［50］。一些研究表明，具有胰島素抵抗的2型糖尿病患者及接受胰島素、胰島素類似物或促胰島素分泌類藥物治療的糖尿病患者發(fā)生CRC的危險性更高［51-54］，且其危險度與胰島素應用的時間長短有關［55］。因此，建議有CRC家族史的糖尿病患者，糖尿病發(fā)病已有一段時期及接受胰島素治療的糖尿病患者應警惕CRC，可定期行糞便隱血試驗、血液腫瘤指標檢測和結腸鏡檢查等，以便及早發(fā)現和治療。

3 結語

CRC在全球惡性腫瘤中有很高的發(fā)病率和死亡率，及早發(fā)現并采取相應治療措施對提高患者生活質量及預后極其重要。近年來，MS與CRC的發(fā)病率均逐年升高，肥胖、糖尿病等造成CRC發(fā)病率升高已被許多研究證實。MS增加CRC發(fā)病風險的機制尚未完全明確，這些研究結果為腫瘤的早期篩查及防治提供了思路。關于血脂異常及高血壓等對CRC發(fā)病的影響仍有待進一步深入研究。

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