白細(xì)胞分離法治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究進(jìn)展

夏秋月 吳萬春

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種慢性非特異性結(jié)腸炎性疾病，病變主要累及結(jié)腸黏膜和黏膜下層。臨床主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。傳統(tǒng)的治療藥物包括氨基水楊酸類、皮質(zhì)類固醇類、免疫抑制劑和生物制劑等，但仍有20%～30%的患者為難治性UC，部分患者需外科手術(shù)治療，因此，UC的治療仍在不斷研究探索中。雖然UC的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但有研究發(fā)現(xiàn)，活動期的UC患者常常伴有腸黏膜大量粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞浸潤，釋放出活性物質(zhì)導(dǎo)致黏膜組織損傷［1－2］。選擇性白細(xì)胞分離法（LCAP）通過選擇性吸附炎性細(xì)胞，進(jìn)而減輕腸道炎性反應(yīng)，從而成為治療UC的有效方法之一。

1 LCAP的歷史

LCAP最早出現(xiàn)在日本，隨后逐步在歐美國家被推廣應(yīng)用，并取得了一定療效［3］。激素雖然對治療UC有一定的療效，但長期使用激素會導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。1997年，Ayabe等［4］對14例激素治療無效的UC患者使用LCAP治療4周后，其中13例獲得臨床緩解，平均緩解期達(dá)8個月，同時研究發(fā)現(xiàn)LCAP可降低白細(xì)胞黏附分子（L－選擇素等）的表達(dá)，減輕組織損傷。之后相關(guān)的研究結(jié)果被陸續(xù)報道，日本衛(wèi)生福利部于2000年4月將LCAP納入日本UC治療指南。

2 LCAP治療UC的機(jī)制

LCAP是一個體外的白細(xì)胞吸附裝置，主要有兩種：（1）Cellsor ba 在日本被廣泛使用，是一種非選擇性濾過型白細(xì)胞分離裝置，其過濾柱由親水性高分子微纖維無紡布制備，主要去除白細(xì)胞和部分血小板。基本療程為每周1次，連續(xù)5周，此后每月1次維持治療。（2）Adacolu mn 是一種高選擇性白細(xì)胞吸附分離裝置，以雙乙酸鹽纖維素細(xì)珠（G－1）作為吸附載體，選擇性吸附致炎的粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞［5］，從而減輕炎性細(xì)胞對腸道黏膜的異常免疫應(yīng)答，以達(dá)到保護(hù)腸黏膜組織的目的［6］?；警煶淌敲恐?次，連續(xù)5周。目前大部分的臨床試驗使用的是Adacol u mn裝置，其治療UC可能的作用機(jī)制如下。

2.1 抑制炎性反應(yīng)

2.1.1 減少炎性白細(xì)胞的數(shù)量 研究發(fā)現(xiàn)，活動期UC患者體內(nèi)活化粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯增加。浸潤的白細(xì)胞釋放大量炎性介質(zhì)如前列腺素、白三烯、降解蛋白酶、氧自由基等，可引起廣泛的黏膜損傷［7］。Raml ow 等［8］納入10例 UC患者，經(jīng)LCAP治療后，外周血中血小板、單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯下降。Hanai等［9］將UC患者與健康人群相比較，發(fā)現(xiàn)UC患者外周血中性粒細(xì)胞產(chǎn)生更多的活性氧成分，并在使用LCAP治療后中性粒細(xì)胞數(shù)量有所下降。

2.1.2 抑制白細(xì)胞浸潤 Kashiwagi等［10］發(fā)現(xiàn)LCAP能顯著抑制淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的前炎性因子（如腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素1β、白細(xì)胞介素6、白細(xì)胞介素8等），通過下調(diào)L－選擇素的表達(dá)，降低白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附作用，來達(dá)到抑制白細(xì)胞遷移和浸潤的目的。

2.1.3 影響相關(guān)細(xì)胞因子 炎性細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)皮素－1（ET－1）是一種血管收縮劑，血管的高度收縮可引起腸道缺血，進(jìn)而加重組織損傷。Nakamura等［11］對20例UC患者和20位健康志愿者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)UC患者體內(nèi)的ET－1水平高于健康者，并且在UC患者體內(nèi)檢測到腫瘤壞死因子；經(jīng)LCAP治療后，ET－1和腫瘤壞死因子水平均有所下降。

2.2 重建黏膜免疫耐受

遺傳易感性宿主對正常腸道菌群失去免疫耐受而產(chǎn)生異常免疫應(yīng)答是UC的可能病因之一。樹突狀細(xì)胞（DC）在調(diào)節(jié)腸黏膜免疫應(yīng)答與免疫耐受中發(fā)揮著重要作用［12］。研究發(fā)現(xiàn)LCAP可以降低UC患者體內(nèi)DC的數(shù)量，使其恢復(fù)到正常狀態(tài)，進(jìn)而重建腸黏膜免疫耐受，但其中的具體機(jī)制尚未明確［13］。

3 LCAP治療UC的進(jìn)展

3.1 用于UC的一線治療

目前關(guān)于LCAP作為UC的一線治療控制疾病活動的研究甚少，這可能是由于其價格昂貴，從而限制了應(yīng)用。Tanaka等［14］的研究納入26例未使用過激素和19例激素依賴的UC患者，進(jìn)行11次連續(xù)的LCAP治療，每周1次，每次1 h，治療結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，腸黏膜浸潤的白細(xì)胞顯著下降，73.3%的患者得到臨床緩解，平均緩解維持期為7.8個月，分別有84.6%和57.9%的患者獲得臨床應(yīng)答，表明LCAP作為一線治療可能比二線治療的效果更佳。Suzuki等［15］對20例從未使用過激素的UC患者進(jìn)行研究，經(jīng)過LCAP治療后，85%的患者得到緩解，臨床活動指數(shù)從8.6降至3，表明早期使用LCAP有較好的療效，并可減少UC患者的激素用量。Fukunaga等［6］也贊同這一觀點，認(rèn)為早期應(yīng)用LCAP更有效。

3.2 用于難治性UC的治療

LCAP用于難治性UC治療的總療程、頻率、持續(xù)時間尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。一項多中心對照試驗納入105例UC患者，LCAP治療每周1次，每次1 h，共持續(xù)5周，試驗組53例使用LCAP聯(lián)合激素治療，對照組52例使用激素治療，結(jié)果顯示試驗組緩解率和應(yīng)答率明顯高于對照組，不良反應(yīng)少于對照組，并且 LCAP可以減少激素的使用量［16］。隨后Hanai等［17］也證實了這一觀點，試驗納入69例激素依賴型、中重度的UC患者，隨機(jī)分為兩組，平均激素劑量為12 mg／d。試驗組給予LCAP治療，對照組增加激素劑量至30 mg／d。12周后，試驗組和對照組的緩解率分別為83%和65%，試驗組使用激素累積劑量明顯低于對照組。Schultheiβ等［18］對高頻率LCAP法治療UC的有效性和安全性進(jìn)行了研究，試驗納入10例難治性UC患者，進(jìn)行每周2次、每次持續(xù)1 h、共5周10個療程的加強(qiáng)療法，結(jié)果顯示短期的應(yīng)答率為70%，并且能有效減少激素或免疫抑制劑的使用劑量，還能延緩需要手術(shù)治療的時間。Yokoyama等［19］進(jìn)行了大規(guī)模、前瞻性的研究，納入日本116家醫(yī)院2010年5月至2012年12月收治的847例UC患者，比較了傳統(tǒng)藥物以及加強(qiáng)的LCAP的療效和安全性，認(rèn)為對于活動期的UC，LCAP與傳統(tǒng)藥物治療相比較，起效更快、療效更好。

3.3 LCAP療效的爭議

目前關(guān)于LCAP治療效果的爭議依然存在，有部分研究表明LCAP并沒有取得理想的效果。如Sands等［20］進(jìn)行了一項隨機(jī)雙盲對照試驗，試驗組采用LCAP治療，對照組采用安慰劑治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗組與對照組的緩解率分別為17%和11%，臨床應(yīng)答率分別為44%和39%，兩組內(nèi)鏡下改變的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為LCAP治療UC的療效有待進(jìn)一步研究。Jo等［21］的研究納入了1998年至2002年間35例中重度UC患者，分為使用激素聯(lián)合LCAP試驗組和僅使用激素的對照組，經(jīng)4周治療后，試驗組的激素使用量及臨床活動指數(shù)高于對照組，認(rèn)為LCAP似乎沒有起到有益的作用。

3.4 關(guān)于長期預(yù)后的評估

Pre mchand等［22］報道了1例難治性 UC，經(jīng)過LCAP治療后獲得完全緩解，后期聯(lián)合免疫抑制劑維持緩解長達(dá)1年。Takayama等［23］對90例經(jīng)過LCAP治療的UC患者進(jìn)行為期3年的隨訪，對手術(shù)率、再次入院率和激素的使用量進(jìn)行評估，認(rèn)為LCAP有很好的長期療效，并且對于復(fù)發(fā)的患者再次使用該方法治療仍有很好的療效。Yama moto等［24］的研究納入40例初發(fā)的UC患者，分為LCAP治療組20例和激素治療組20例，進(jìn)行5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)LCAP組僅有1例最終激素依賴，而激素組有7例，表明在長期的臨床觀察中，LCAP可以減少產(chǎn)生激素依賴的概率。

盡管目前大部分研究表明LCAP治療UC有效，但多為個案報道或小規(guī)模臨床試驗，尚缺乏大規(guī)模、多中心的研究數(shù)據(jù)，今后仍需要更多設(shè)計嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的臨床研究來評估和指導(dǎo)LCAP的臨床應(yīng)用。

4 LCAP治療UC的安全性

目前尚未發(fā)現(xiàn)LCAP有嚴(yán)重的不良反應(yīng)［5］，研究顯示僅有5%～27%的患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，其不良反應(yīng)主要包括頭暈、惡心、頭痛、面紅和發(fā)熱［16］，這些癥狀一般容易得到控制。Ya ma moto等［25］的一項臨床研究表明，經(jīng)LCAP治療后僅有少量患者出現(xiàn)頭疼、輕微的腹痛和發(fā)熱等不良反應(yīng)，有1例出現(xiàn)肝功能不全，但治療上無需特殊處理，僅需更換抗凝劑。Sands等［20］對使用LCAP和激素治療的臨床對照試驗進(jìn)行總結(jié)，認(rèn)為LCAP有較高的安全性和依從性。Yoshino等［26］歸納了9項LCAP與激素的隨機(jī)對照試驗，發(fā)現(xiàn)前者的不良反應(yīng)顯著低于后者。

5 LCAP治療UC的適應(yīng)證

早期LCAP多用于治療中重度，激素依賴、抵抗、無效或不良反應(yīng)嚴(yán)重的UC患者，隨著人們對LCAP認(rèn)識的逐漸深入，它的適應(yīng)證也逐漸擴(kuò)展。Suzuki等［27］對28例UC患者應(yīng)用LCAP治療，臨床緩解率為71.4%，其中初發(fā)型患者均獲得緩解，認(rèn)為LCAP對初發(fā)型UC患者效果較好。Hibi等［28］對656例病情輕重程度不等的UC患者應(yīng)用LCAP治療，結(jié)果表明癥狀較輕者應(yīng)用LCAP治療的緩解率可能更高。Tanaka等［14］比較了LCAP對于未用激素以及激素依賴患者的治療效果，發(fā)現(xiàn)未用激素組較激素依賴組的臨床應(yīng)答率更高。

6 結(jié)語

近年來LCAP在UC的治療中展現(xiàn)了良好的應(yīng)用前景，特別是對于難治性UC患者的治療，起效較快，安全性高，患者治療的依從性較好，但同時也存在治療費(fèi)用昂貴等問題，尚未在中國大規(guī)模使用。隨著相關(guān)研究的繼續(xù)深入，更多臨床研究的開展將為LCAP治療UC提供更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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