成纖維細(xì)胞生長因子21與胰島素抵抗

馮靜 魏亞聰 宋光耀

成纖維細(xì)胞生長因子21與胰島素抵抗

馮靜 魏亞聰 宋光耀

研究表明，成纖維細(xì)胞生長因子21（FGF21）可以改善胰島素抵抗、增加胰島素敏感性。其通過保護(hù)胰島β細(xì)胞、與胰島素協(xié)同、增強(qiáng)線粒體氧化、促進(jìn)脂聯(lián)素分泌等發(fā)揮作用。腦室內(nèi)給予FGF21也可改善胰島素敏感性。FGF21為治療2型糖尿病、肥胖等疾病帶來了新方向。

成纖維細(xì)胞生長因子21；胰島素抵抗；胰島素敏感性；線粒體氧化

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，2型糖尿病、肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化等疾病的發(fā)病率逐年上升。其中，糖尿病已經(jīng)成為危害全球人類健康的第三類非傳染性疾病。而胰島素抵抗是2型糖尿病的中心環(huán)節(jié)。近期研究發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）21在改善胰島素抵抗中占有重要地位。很多實(shí)驗(yàn)表明，F(xiàn)GF21一方面可以調(diào)節(jié)機(jī)體糖、脂代謝，另一方面可以有效改善機(jī)體胰島素抵抗，增加胰島素敏感性等。

1 FGF21的生物學(xué)作用

FGF21是FGF亞家族中的一員，以內(nèi)分泌的形式對(duì)代謝進(jìn)行調(diào)控。FGF21需要β-klotho蛋白參與，才能激活相應(yīng)的成纖維細(xì)胞生長因子受體[1]。β-Klotho蛋白是FGF21受體復(fù)合物的重要組成部分，決定了FGF21作用的組織特異性。FGF21主要作用于肝臟、脂肪組織、胰腺、腦等部位。

FGF21在糖尿病小鼠模型中能抵抗食物誘導(dǎo)的肥胖、改善胰島素敏感性，而且能增強(qiáng)脂肪的脂解作用、降低甘油三酯水平。因此，F(xiàn)GF21可能作為治療肥胖、2型糖尿病等代謝病的候選藥物[2]。

2 FGF21改善胰島素抵抗的機(jī)制

2.1 FGF21保護(hù)胰島β細(xì)胞 很多動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，胰腺腺泡細(xì)胞能夠分泌FGF21，以自分泌的形式保護(hù)胰腺腺泡細(xì)胞的數(shù)量和功能[3]。提取出db/db小鼠完整的胰島組織，置于葡萄糖（27mmol/L）和棕櫚酸（0.4mmol/L）的混合培養(yǎng)基中48 h，葡萄糖刺激的胰島素分泌能力顯著下降。在上述實(shí)驗(yàn)條件下，再加入FGF21（50 nmol/L），能夠部分恢復(fù)胰島的分泌功能，提高胰島素濃度[4]。表明FGF21能夠部分抵抗糖、脂毒性引起的β細(xì)胞功能受損。還有研究表明，在過度表達(dá)FGF21的轉(zhuǎn)基因小鼠體內(nèi)，胰高血糖素水平降低[5]。FGF21促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌，降低血漿葡萄糖和甘油三酯水平，減輕β細(xì)胞的糖、脂毒性，從而延緩了β細(xì)胞凋亡速率。

與正常對(duì)照組相比，1型糖尿病與遲發(fā)型成人隱匿性糖尿病患者血清FGF21水平降低，且1型糖尿病患者體內(nèi)FGF21水平更低[6]。FGF21與空腹C肽水平呈正相關(guān)，與β細(xì)胞自身免疫性抗體呈負(fù)相關(guān)。FGF21水平降低表明胰島細(xì)胞功能受損。綜上所述，F(xiàn)GF21對(duì)胰腺細(xì)胞有保護(hù)作用，1型糖尿病時(shí)體內(nèi)胰島細(xì)胞產(chǎn)生FGF21減少，從而使β細(xì)胞的功能進(jìn)一步惡化。

2.2 FGF21與胰島素的相互作用 2型糖尿病患者血清FGF21水平升高，機(jī)體糖耐量受損，脂質(zhì)合成增加。表明在糖尿病狀態(tài)下，F(xiàn)GF21對(duì)糖、脂代謝的調(diào)節(jié)作用受損。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21可以作為預(yù)測糖尿病發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要因子，其預(yù)測價(jià)值僅次于空腹血糖、餐后2 h血糖這些經(jīng)典預(yù)測因素。提示在糖代謝失衡早期，循環(huán)中FGF21水平就已經(jīng)升高，并且出現(xiàn)在糖尿病發(fā)生之前。這一現(xiàn)象與糖尿病患者高胰島素血癥、胰島素抵抗相類似，提示FGF21抵抗可能也與糖尿病發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但仍需要更多研究來支持糖尿病早期存在FGF21抵抗的觀點(diǎn)[7]。

胰島素對(duì)FGF21表達(dá)水平的影響結(jié)果不一。有研究表明，在高胰島素-正葡萄糖鉗夾試驗(yàn)中，高水平的胰島素可以促進(jìn)FGF21分泌，但是也有實(shí)驗(yàn)觀察到低胰島素狀態(tài)下亦可以刺激FGF21分泌[8-10]。另有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF21與胰島素具有協(xié)同作用[11]。與單獨(dú)給予胰島素相比，同時(shí)給予2型糖尿病動(dòng)物模型db/db小鼠FGF21和胰島素，葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）4的轉(zhuǎn)錄水平提高了1倍。該研究還發(fā)現(xiàn)，GLUT的表達(dá)與胰島素作用無關(guān)，而是由FGF21特異性調(diào)控的，且呈劑量依賴性。同時(shí)給予FGF21和胰島素，較單獨(dú)給予FGF21，GLUT1轉(zhuǎn)錄水平可以提高2.6倍。由此可見，F(xiàn)GF21與胰島素相互作用，促進(jìn)葡萄糖吸收、改善胰島素抵抗，進(jìn)而產(chǎn)生持久的降糖效應(yīng)。

研究顯示，F(xiàn)GF21可能是通過作用于胰島素信號(hào)通路發(fā)揮作用的。FGF21可引起蛋白激酶B第473位絲氨酸殘基磷酸化，使GLUT4表達(dá)增加，細(xì)胞內(nèi)的GLUT4轉(zhuǎn)位至細(xì)胞膜上，增加葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而增強(qiáng)胰島素的降糖效應(yīng)[12-13]。而胰島素與受體結(jié)合后，可以激活蛋白激酶C，進(jìn)而激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2途徑，增強(qiáng)FGF21上調(diào)GLUT1的能力[14]。

肝臟特異性胰島素受體基因敲除小鼠給予高脂飲食，在FGF21的作用下，血糖可以恢復(fù)至正常水平，膽固醇、甘油三酯水平?jīng)]有明顯改變。FGF21降血糖的作用是由于棕色脂肪組織攝取葡萄糖增加，白色脂肪棕色化，能量輸出增加。由此可見，F(xiàn)GF21發(fā)揮降糖作用不是胰島素依賴性的。但是FGF21不能有效降低循環(huán)中膽固醇、甘油三酯水平，脂代謝關(guān)鍵酶基因的表達(dá)也受到損傷，提示肝臟完整的胰島素信號(hào)通路是FGF21發(fā)揮降脂作用所必需的。該研究表明，在調(diào)節(jié)糖、脂代謝方面，F(xiàn)GF21和胰島素相關(guān)信號(hào)通路之間存在交叉，涉及胰島素依賴機(jī)制和胰島素非依賴機(jī)制[2]。

2.3 FGF21增強(qiáng)線粒體氧化 研究證實(shí)，線粒體功能紊亂與胰島素抵抗的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，肥胖者和2型糖尿病患者體內(nèi)參與線粒體正常生理功能的關(guān)鍵酶活性顯著降低，如細(xì)胞色素C氧化酶、枸櫞酸合成酶等，這些酶的活性受抑制使線粒體氧化能力受抑制，繼而引起線粒體功能紊亂[15-16]。而FGF21可以增強(qiáng)線粒體氧化能力，導(dǎo)致氧耗量、檸檬酸合酶活性以及代謝相關(guān)基因表達(dá)增加。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，給予2型糖尿病動(dòng)物模型ob/ob小鼠FGF21，持續(xù)皮下微量滲透泵輸注，促進(jìn)了AMP活化蛋白激酶（AMPK）磷酸化。AMPK活化后，細(xì)胞內(nèi)NAD+水平增加，激活NAD+依賴性去乙?；赋聊畔⒄{(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1（SIRT1），導(dǎo)致其下游信號(hào)分子過氧化物酶體增殖物活化受體γ協(xié)同刺激因子-1α（PGC-1α）和組蛋白3去乙酰化，從而使脂肪細(xì)胞線粒體氧化能力增強(qiáng)[17]。PGC-1α是線粒體生物合成的中樞調(diào)節(jié)因子，可促進(jìn)線粒體的生物合成，增強(qiáng)不同組織細(xì)胞的有氧呼吸功能。表明FGF21在脂肪細(xì)胞內(nèi)可能通過激活A(yù)MPK和SIRT1調(diào)節(jié)能量平衡，進(jìn)而增強(qiáng)線粒體的氧化功能。SIRT1過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠體重減輕、空腹胰島素和葡萄糖水平下降、糖耐量增強(qiáng)[18]。而抑制AMPK、SIRT1、PGC-1α活性，線粒體功能也會(huì)受抑制。

綜上所述，F(xiàn)GF21增強(qiáng)脂肪細(xì)胞線粒體氧化能力主要是通過AMPK-SIRT1-PGC-1α途徑發(fā)揮作用的，通過這一機(jī)制可以減輕氧化應(yīng)激與細(xì)胞凋亡。

2.4 FGF21通過脂聯(lián)素、瘦素發(fā)揮作用 FGF21改善胰島素抵抗的作用，也可能是通過脂肪細(xì)胞因子如脂聯(lián)素、瘦素等發(fā)揮的。研究報(bào)道，F(xiàn)GF21不僅影響這些脂肪細(xì)胞因子的分泌，還能調(diào)節(jié)機(jī)體對(duì)它們的反應(yīng)性[19]。脂聯(lián)素和瘦素可能是FGF21的下游信號(hào)分子。研究表明，F(xiàn)GF21可以調(diào)節(jié)脂聯(lián)素的分泌及其受體表達(dá)水平，從而發(fā)揮降糖和胰島素增敏效應(yīng)[20]。脂聯(lián)素和脂聯(lián)素受體1也是通過活化AMPKSIRT1-PGC-1α途徑促進(jìn)線粒體生成、增強(qiáng)線粒體功能，進(jìn)而改善胰島素抵抗[21]。由此推測，F(xiàn)GF21與脂聯(lián)素發(fā)揮作用的信號(hào)通路可能存在交叉。

飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠給予FGF21治療，通過微滲透泵持續(xù)輸注,按照每天每公斤體重1mg的劑量治療14 d，結(jié)果顯示循環(huán)瘦素水平降低，肝臟瘦素受體表達(dá)增加[22]。另外，F(xiàn)GF21需要在瘦素的參與下才能發(fā)揮降低肥胖小鼠體重的作用，這是因?yàn)閐b/db小鼠、ob/ob小鼠在FGF21的作用下，并不會(huì)出現(xiàn)體重下降的現(xiàn)象[12]。所以，F(xiàn)GF21和瘦素之間存在相互作用，但尚有待進(jìn)一步研究。

2.5 FGF21的中樞調(diào)節(jié)作用 研究表明，與僅給予0.1%Tris-牛血清白蛋白緩沖液的高脂飲食大鼠相比，持續(xù)向高脂飲食大鼠側(cè)腦室內(nèi)注射FGF21，既可增加食物攝取，又能促進(jìn)脂質(zhì)氧化、增加活動(dòng)量[23]。然而體重及體脂成分沒有太大差別。另外，腦室內(nèi)注射FGF21，可改善胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島素對(duì)肝糖輸出和糖異生基因的抑制作用，而對(duì)葡萄糖的利用沒有影響。

實(shí)驗(yàn)證實(shí)，下丘腦弓狀核內(nèi)富含F(xiàn)GF受體，F(xiàn)GF21通過作用于此受體可發(fā)揮上述作用。同時(shí)胰島素、瘦素等也可以作用于下丘腦，所以推測FGF21可能與這些因子之間存在著某種神經(jīng)環(huán)路[24]。綜上所述，F(xiàn)GF21有望通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)來治療糖尿病，但是仍需要進(jìn)一步研究。

總之，F(xiàn)GF21能夠激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2和蛋白激酶B，保護(hù)胰島β細(xì)胞、促進(jìn)胰島素分泌、延緩細(xì)胞凋亡，顯著改善外周胰島素抵抗。FGF21也與脂聯(lián)素、瘦素等多種因子之間存在相互作用，甚至通過作用于中樞，發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用。但是伴隨FGF21出現(xiàn)的骨質(zhì)流失等不良反應(yīng)仍需進(jìn)一步解決。FGF21有望通過改善胰島素抵抗，成為預(yù)防、治療2型糖尿病的新型藥物靶點(diǎn)。

［1］Yie J，Wang W，Deng L，et al.Understanding the physical interactions in the FGF21/FGFR/beta-Klotho complex：structural requirements and implications in FGF21 signaling[J].Chem Biol Drug Des，2012，79（4）：398-410.

［2］Emanuelli B，Vienberg SG，Smyth G，et al.Interplay between FGF21 and insulin action in the liver regulatesmetabolism[J].J Clin Invest，2014，124（2）：515-527.

［3］Fon Tacer K，Bookout AL，Ding X，et al.Research resource：Comprehensive expression atlas of the fibroblast growth factor system inadultmouse[J].MolEndocrinol，2010，24（10）：2050-2064.

［4］Wente W，Efanov AM，Brenner M，et al.Fibroblast growth factor-21 improves pancreatic beta-cell function and survival by activation of extracellular signal-regulated kinase 1/2 and Akt signaling pathways[J].Diabetes，2006，55（9）：2470-2478.

［5］Xu J，Stanislaus S，Chinookoswong N，etal.Acute glucose-lowering and insulin-sensitizing action of FGF21 in insulin-resistant mouse models--association with liver and adipose tissue effects[J].Am JPhysiol EndocrinolMetab，2009，297（5）：E1105-E1114.

［6］Xiao Y，Xu A，Law LS，et al.Distinct changes in serum fibroblast growth factor 21 levels in different subtypes of diabetes[J].J Clin Endocrinol Metab，2012，97（1）：E54-E58.

［7］Chen C，Cheung BM，Tso AW，etal.High plasma levelof fibroblast growth factor 21 is an Independent predictor of type 2 diabetes：a 5.4-year population-based prospective study in Chinese subjects[J].Diabetes Care，2011，34（9）：2113-2115.

［8］Mai K，Andres J，Biedasek K，et al.Free fatty acids link metabolism and regulation of the insulin-sensitizing fibroblast growth factor-21[J].Diabetes，2009，58（7）：1532-1538.

［9］Hojman P，Pedersen M，Nielsen AR，et al.Fibroblast growth factor-21 is induced in human skeletal muscles by hyperinsulinemia[J].Diabetes，2009，58（12）：2797-2801.

［10］Mai K，Schwarz F，Bobbert T，et al.Relation between fibroblast growth factor-21，adiposity，metabolism，and weight reduction[J].Metabolism，2011，60（2）：306-311.

［11］于丹，孫翠羽，孫國鵬，等.FGF-21與胰島素在調(diào)節(jié)糖代謝過程中的協(xié)同作用及其機(jī)制[J].藥學(xué)學(xué)報(bào)，2014，49（7）：977-984.

［12］Lee DV，Li D，Yan Q，et al.Fibroblast growth factor 21 improves insulin sensitivity and synergizeswith insulin in human adipose stem cell-derived（hASC）adipocytes[J].PLoSOne，2014，9（11）：e111767.

［13］Kong LJ，F(xiàn)eng W，Wright M，et al.FGF21 suppresses hepatic glucose production through the activation of atypical protein kinase Cι/λ[J].Eur JPharmacol，2013，702（1-3）：302-308.

［14］Woo YC，Xu A，Wang Y，et al.Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator：clinical perspectives[J].Clin Endocrinol（Oxf），2013，78（4）：489-496.

［15］Schrauwen-Hinderling VB，Kooi ME，Hesselink MK，et al.Impaired in vivo mitochondrial function but similar intramyocellular lipid content in patientswith type 2 diabetesmellitus and BMI-matched control subjects[J].Diabetologia，2007，50（1）：113-120.

［16］Yuzefovych LV，Musiyenko SI，Wilson GL，et al.Mitochondrial DNA damageand dysfunction，and oxidative stressareassociated with endoplasmic reticulum stress，protein degradation and apoptosis in high fat diet-induced insulin resistance mice[J].PLoSOne，2013，8（1）：e54059.

［17］Chau MD，Gao J，Yang Q，et al.Fibroblast growth factor 21 regulates energy metabolism by activating the AMPK-SIRT1-PGC-1alpha pathway[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2010，107（28）：12553-12558.

［18］Li Y，Xu S，Giles A，et al.Hepatic overexpression of SIRT1 in mice attenuates endoplasmic reticulum stress and insulin resistance in the liver[J].FASEB J，2011，25（5）：1664-1679.

［19］Antonellis PJ，Kharitonenkov A，Adams AC.Physiology and Endocrinology Symposium：FGF21：insights into mechanism of action from preclinical studies[J].JAnim Sci，2014，92（2）：407-413.

［20］Lin Z，Tian H，Lam KS，etal.Adiponectinmediates themetabolic effects of FGF21 on glucose homeostasis and insulin sensitivity in mice[J].Cell Metab，2013，17（5）：779-789.

［21］Iwabu M，Yamauchi T，Okada-Iwabu M，et al.Adiponectin and AdipoR1 regulate PGC-1alpha and mitochondria by Ca（2+）and AMPK/SIRT1[J].Nature，2010，464（7293）：1313-1319.

［22］Adams AC，Cheng CC，Coskun T，et al.FGF21 requires betaklotho to act in vivo[J].PLoSOne，2012，7（11）：e49977.

［23］Sarruf DA，Thaler JP，Morton GJ，et al.Fibroblast growth factor 21 action in the brain increases energy expenditure and insulin sensitivity in obese rats[J].Diabetes，2010，59（7）：1817-1824.

［24］Schwartz MW，Baskin DG.Leptin and the brain：then and now[J].JClin Invest，2013，123（6）：2344-2345.

Fibroblast grow th factor 21 and insulin resistance

Feng Jing*，Wei Yacong，Song Guangyao.*Graduate Institute of HebeiMedical University，Shijiazhuang 050017，China

Song Guangyao，Email：sguangyao2@163.com

Studies show that fibroblastgrowth factor21（FGF21）plays an important role in improving insulin resistance and increasing insulin sensitivity.FGF21 can protect isletβ cells，synergizewith insulin，enhancemitochondrial oxidation and promote the secretion of adiponectin.Intracere-broventricular infusion of FGF21 can also improve insulin sensitivity.FGF21 providesanewway for the treatmentof type2 diabetes，obesity and soon.

Fibroblastgrowth factor21；Insulin resistance；Insulin sensitivity；Mitochondrialoxidation

（Int JEndocrinolMetab，2015，35：268-270）

10.3760/cma.j.issn.1673-4157.2015.04.015

050017 石家莊，河北醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院（馮靜，魏亞聰），內(nèi)科學(xué)教研室（宋光耀）；050051 石家莊，河北省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（宋光耀）

宋光耀，Email：sguangyao2@163.com

2015-03-08）