樹突細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展

王軼倫 徐金華

樹突細胞在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的研究進展

王軼倫 徐金華

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是以T細胞過度活化且激活B細胞產(chǎn)生大量自身抗體為特征的自身免疫疾病。研究認為其發(fā)病機制受環(huán)境與基因的共同調(diào)控。樹突細胞是目前所知體內(nèi)功能最強的免疫抗原提呈細胞，在免疫監(jiān)視、免疫防御和免疫自穩(wěn)中均發(fā)揮作用，是固有免疫和適應性免疫的重要環(huán)節(jié)。人體血液中兩組重要的樹突細胞亞群是髓樣樹突細胞和漿細胞樣樹突細胞，前者能通過凋亡細胞介導而活化，后者能表達Toll樣受體及分泌干擾素α，均在系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病中起重要作用。此外，樹突細胞還通過影響下游免疫反應及微小核糖核酸等轉(zhuǎn)錄后調(diào)控機制參與系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病。

紅斑狼瘡，系統(tǒng)性；樹突細胞；微RNAs；免疫；自身抗體

1 DC概述

DC是目前所知體內(nèi)功能最強的免疫抗原提呈細胞。DC分為多種不同亞群，人體血液中兩組重要的DC亞群是髓樣DC（mDC）和漿細胞樣DC（pDC）。mDC呈樹突狀突起，高表達CD11c、CD1a、HLA-DR；pDC形態(tài)學上呈漿細胞樣外觀，表達CD123和pDC特異性C型凝集素受體BDCSA-2和BCDA-4［2］。外周組織中未成熟的DC能識別病原體、壞死組織和局部炎癥，這些信號使DC成熟，引起DC表型改變，使主要起吞噬作用的未成熟DC轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒霥C，發(fā)揮抗原提呈作用。成熟DC進入局部淋巴結(jié)，將抗原肽與主要組織相容性復合體（MHC）結(jié)合，在協(xié)同刺激分子的作用下提呈給T細胞，使之增殖分化為Th細胞和細胞毒性T細胞（CTL），行使免疫防御功能。未成熟DC如果缺乏合適的協(xié)同刺激，如MHC和B7表達水平很低，將形成T細胞外周耐受。DC還能誘導Tregs生長，分泌白細胞介素（IL）10、轉(zhuǎn)化生長因子β，抑制T細胞應答，避免DC成熟后啟動對自身抗原的免疫應答。因此，DC在免疫監(jiān)視、免疫防御和免疫自穩(wěn)中均發(fā)揮作用，是固有免疫和適應性免疫的重要環(huán)節(jié)。

2 SLE患者表達異常DC

Henriques等［3］發(fā)現(xiàn)，SLE 患者 DC 較健康人相比略有減少，但功能增強，其分泌的細胞因子增多，尤其是CD14-/lowCD16+DC能分泌大量炎癥細胞因子。Fehr等［4］研究發(fā)現(xiàn)，SLE與體內(nèi)清除凋亡細胞的能力缺陷有關(guān)，這些凋亡細胞形成的凋亡小泡被DC吞噬后能介導DC成熟。在健康人體內(nèi)這種成熟DC與經(jīng)典的成熟DC不同，其特征是MHCⅡ類分子顯著低表達，但在SLE患者中此類分子的表達并未明顯減少，從而可使大量T細胞增殖，與疾病的活動度有關(guān)。Li等［5］發(fā)現(xiàn)，狼瘡患者體內(nèi) CD200（一種Ⅰ型跨膜糖蛋白能調(diào)控免疫反應的活性閾值，維持免疫穩(wěn)態(tài)）顯著增高，但CD4+T細胞和DC表達的CD200受體卻顯著減少，可部分解釋SLE患者免疫異常的原因。此外，狼瘡患者體內(nèi)的炎癥環(huán)境對DC的成熟及活化起到重要作用［6］。SLE患者的血清因含有IFN-α、CD40L、核小體、自身抗體，能使正常DC分化、活化并分泌更多的炎癥因子。Crispin等［7］研究發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi)外周血來源的DC與正常對照組的DC相比，表面信號分子CD80、CD86的陽性率顯著大于對照組。但是將SLE患者的單核細胞置于不含人血清的環(huán)境中行體外培養(yǎng)并誘導分化成DC后，其表面信號分子與健康人相比無明顯差異，且兩者刺激T細胞增殖的能力也無統(tǒng)計學意義。Rodriguez-Pla等［8］發(fā)現(xiàn)，SLE患者的血清可以誘導正常的單核細胞分化為DC，這類DC能夠攝取凋亡細胞，并將抗原提呈給自身的CD4+T細胞促使其增殖。Joo等［9］進一步研究發(fā)現(xiàn)，用SLE患者血清培養(yǎng)的DC可以有效地誘導B細胞產(chǎn)生IgG及IgA。

3 DC在SLE發(fā)病中的作用

3.1 mDC的作用：體內(nèi)的死亡細胞是自身抗原的主要來源，在健康人體內(nèi)能被具有吞噬功能的細胞攝取清除，但SLE患者單核-巨噬細胞吞噬自身凋亡細胞的能力下降［2］。這些凋亡細胞分泌的炎癥介質(zhì)以及自身抗原能活化DC，上調(diào)mDC表面分子，從而激活免疫反應，如炎癥介質(zhì)高遷移率族蛋白1（high mobility group box protein，HMGB）可與凋亡細胞的核小體結(jié)合，試驗已證實，在無自身免疫抗體的小鼠體內(nèi)注射HMGB-1-核小體復合物能誘導抗ds-DNA及抗組蛋白抗體的產(chǎn)生。進一步研究發(fā)現(xiàn)，HMGB-1通過Toll樣受體（TLR）2、TLR4及晚期糖化終產(chǎn)物受體激活mDC，間接證明，mDC可能是SLE發(fā)病機制的一個環(huán)節(jié)［10］。此外，研究者們發(fā)現(xiàn)，mDC可以通過攝取免疫源性的凋亡細胞，增加IL-6及腫瘤壞死因子（TNF）α分泌，使Th17細胞增多，破壞Treg-Th17細胞的平衡，導致SLE發(fā)生［11］。

3.2 pDC的作用：pDC與mDC不同，其吞噬提呈抗原的能力較弱，但表面有TLR7和TLR9的表達。有研究提示，缺乏TLR7的MRL/lpr小鼠能通過抑制淋巴細胞活化及pDC表面MHCⅡ類分子的表達從而減少體內(nèi)自身抗體的形成［12］。此外，TLR7是X染色體連鎖遺傳，可能部分解釋了SLE在女性中高發(fā)的原因［13］。TLR9抑制TLR7相關(guān)的自身抗體，能產(chǎn)生具有保護作用的IgM拮抗炎癥細胞Th17，提示TLR9可能在SLE中起到保護作用［14］。美國的一項研究表明，SLE 患者體內(nèi) TLR7、TLR9、IFN-γ、IL-6和TNF-α較健康人明顯升高并且具有種族差異，后4種TLR和促炎癥因子在非洲裔美國SLE婦女中的表達明顯高于歐洲裔患者，而非洲裔美國婦女SLE患病率較歐洲裔美國婦女也明顯升高［15］。此外，pDC能分泌大量I型IFN。在狼瘡鼠模型中，缺乏IFN-α能減輕病情，而過表達IFN-α則加重病情的發(fā)展；在部分SLE患者中，IFN-α與體內(nèi)抗dsDNA抗體和疾病活動指數(shù)SLEDAI呈正相關(guān)［16］。因此，pDC被認為與SLE發(fā)病有直接關(guān)系。

3.3 DC 對下游免疫反應的影響：Teichmann 等［17］建立了一種敲除DC的狼瘡小鼠模型（CD11c：DTA小鼠），這類小鼠狼瘡腎的癥狀和病理均有明顯的改善，其出現(xiàn)SLE皮疹的百分比和體內(nèi)自身抗體的數(shù)量也明顯下降。他們進一步研究發(fā)現(xiàn)，狼瘡小鼠模型的T細胞增殖依賴DC，而T細胞的初始活化并不依賴DC。此外，CD11c:DTA小鼠體內(nèi)CD4+和CD8+T細胞活化后產(chǎn)生的IFN-γ明顯減少，表明DC通過促進Th1細胞生成及調(diào)控CD8+T細胞分化使兩者分泌IFN-γ。

DC能夠產(chǎn)生補體C1q，后者有清除自身抗原的能力［18］。Teh 等［14］將 DC 與 C1q 共培養(yǎng)，再將 C1q-DC與Th0細胞共培養(yǎng)，后者分化為Th1及Th17的能力下降，經(jīng)脂多糖或IFN-γ刺激后CD25的表達也下降，這些都說明C1q能夠介導DC的耐受，而SLE患者體內(nèi)低下的C1q不可避免地破壞了這種耐受。

4 微小核糖核酸（miRNA）與DC

miRNA是一種短的單鏈非編碼RNA片段，長度約為21～23 bp，主要起轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)作用，其在DC分化、成熟、凋亡等過程中均發(fā)揮重要作用。例如，DC中miR-155通過沉默轉(zhuǎn)錄因子c-Fos使DC成熟，發(fā)揮促進 T 細胞活化的功能［19］。Sun 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，脂多糖刺激后的CD11c+DC高表達miR-142-3p，經(jīng)熒光素酶報告基因系統(tǒng)證實其靶基因為IL-6，體外實驗抑制或過表達miR-142-3p能分別使IL-6水平上調(diào)或下調(diào)。

一些學者已證實，某些miRNA在SLE患者或動物模型體內(nèi)有異常表達，如miR-21、miR-148a、miR-126、miR-155、miR-31 呈高表達，而 miR-146a和 miR-125a 呈低表達［21］。Hong 等［22］發(fā)現(xiàn)，miR-29b和miR-29c能通過TLR通路抑制糖皮質(zhì)激素介導的pDC凋亡，可部分解釋在某些SLE患者中糖皮質(zhì)激素療效不佳的原因。Kim等［23］發(fā)現(xiàn)，特異敲除DC中轉(zhuǎn)錄抑制子Blimp1的小鼠有狼瘡的臨床表現(xiàn)。缺乏Blimp1的DC表達miRNA let-7c升高，后者抑制SOCS1，使DC分泌更多炎癥因子。全基因組關(guān)聯(lián)研究也證明攜帶Blimp1 SLE風險基因者與敲除Blimp1的小鼠具有相似的表型。鑒于DC是免疫系統(tǒng)中最有效的抗原提呈細胞，根據(jù)所在環(huán)境的變化而適應性地調(diào)節(jié)自身表型和功能，使Th細胞發(fā)揮相應功能。

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Dendritic cells in systemic lupus erythematosus

Wang Yilun,Xu Jinhua.
Department of Dermatology,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200040,China

Xu Jinhua,Email:hsyyxjh@163.com

Systemic lupus erythematosus （SLE） is an autoimmune disease characterized by the overactivation of T cells and production of plenty of autoantibodies by activated B cells.Recent studies have shown that the pathogenesis of SLE is associated with gene-environment interactions.Dendritic cells （DCs） are known as the strongest antigen-presenting cells in human body,playing an important role in immune surveillance,immune defense and immune homeostasis,and are a key factor in innate and adaptive immunity.Myeloid and plasmacytoid DCs,two major DC subsets in human blood,both play important roles in the pathogenesis of SLE.Myeloid DCs can be activated through the mediation of apoptotic cells,and plasmacytoid DCs can express Toll-like receptors （TLRs） and secrete interferon-α.Moreover,DCs participate in the pathogenesis of SLE by acting on downstream immune responses and post-transcriptional regulations via microRNAs.

Lupus erythematosus,systemic;Dendritic cells;MicroRNAs;Immunity;Autoantibodies

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)為多系統(tǒng)累及、疾病表現(xiàn)輕重不一、病情呈緩解和復發(fā)交替，其免疫學特征為T細胞過度活化且激活B細胞產(chǎn)生大量自身抗體。SLE的病因尚未完全清楚，目前研究認為其發(fā)病機制受環(huán)境與基因的共同調(diào)控。如遺傳易感人群體內(nèi)過多的凋亡產(chǎn)物形成或清除細胞碎片的能力下降，以及由于感染的病原體引起分子擬態(tài)或表位擴展，導致自身抗體和自身免疫復合物形成，引起器官和組織損傷，引發(fā)多種多樣的臨床表現(xiàn)［1］。隨著逐漸認識到免疫系統(tǒng)的復雜性，在免疫反應中處于上游的樹突細胞（DC）正日益受到重視。

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.05.012

上海市優(yōu)秀學術(shù)帶頭人計劃（13XD1401300）

200040上海，復旦大學附屬華山醫(yī)院皮膚科

徐金華，Email:hsyyxjh@163.com

本文主要縮寫：DC：樹突細胞，mDC：髓樣DC，MHC：主要組織相容性復合體，pDC：漿細胞樣DC，CTL：細胞毒性T細胞，HMGB：高遷移率族蛋白，TLR：Toll樣受體，miRNA：微小核糖核酸

2014-11-06）