甲狀旁腺激素在心力衰竭中的作用

董 浩 劉 巍 劉鳳岐

甲狀旁腺激素在心力衰竭中的作用

董 浩 劉 巍 劉鳳岐

甲狀旁腺激素(PTH)是由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的堿性單鏈多肽類激素，它由 84個氨基酸組成，其主要功能是調(diào)節(jié)鈣、磷代謝，促使血鈣升高、血磷下降。PTH是重要的系統(tǒng)性鈣調(diào)節(jié)激素，在調(diào)節(jié)骨骼和礦物質(zhì)代謝平衡中發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭可能繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。檢測PTH水平可能對心力衰竭患者的危險分層和個體化治療具有重要意義。

甲狀旁腺激素；心力衰竭；繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥；生物標(biāo)志物

甲狀旁腺激素(PTH)參與調(diào)節(jié)骨骼與礦物質(zhì)代謝，低鈣血癥時，PTH可作用于不同靶點(diǎn)來提高循環(huán)中的血鈣濃度。PTH能增加遠(yuǎn)曲小管、集合管對鈣的重吸收，抑制近端小管、遠(yuǎn)端小管對磷的重吸收；PTH還可以激活1-α-羥化酶，催化維生素D轉(zhuǎn)變?yōu)楣腔?，骨化三醇能促進(jìn)腸道吸收食物中的鈣和磷。PTH可增加骨骼溶解，促進(jìn)鈣、磷釋放入血[1]。

研究發(fā)現(xiàn)，PTH還參與心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[2]。

1 甲狀旁腺激素與心臟

PTH與心肌肥大、心律失常、鈣超載和氧化應(yīng)激密切相關(guān)[3]。(1)心肌肥大：Saleh等[2]通過研究PTH水平與左室質(zhì)量的相關(guān)性，證實(shí)了PTH對心肌細(xì)胞有直接致肥大作用。PTH通過激動蛋白激酶C受體，介導(dǎo)直接致肥大效應(yīng)，并引起胎兒蛋白的再表達(dá)[3]。(2)心律失常：部分腎功能衰竭患者存在心律失常，這可能與繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。甲狀旁腺功能亢進(jìn)會導(dǎo)致PTH水平升高，進(jìn)一步引起血鈣升高，從而促使心律失常發(fā)生[4]。(3)鈣超載：PTH可介導(dǎo)心肌細(xì)胞胞質(zhì)鈣超載。質(zhì)膜上L型鈣通道使鈣離子二次進(jìn)入心肌細(xì)胞，以及來自于肌質(zhì)網(wǎng)的鈣的流動，共同介導(dǎo)了細(xì)胞內(nèi)鈣的增加。該效應(yīng)可以被鈣通道阻滯劑(如維拉帕米)拮抗[5]。(4)氧化應(yīng)激：甲狀旁腺功能亢進(jìn)能觸發(fā)氧化應(yīng)激。當(dāng)PTH水平升高，外周血與單核細(xì)胞中產(chǎn)生更多的過氧化氫。PTH介導(dǎo)的心肌細(xì)胞鈣超載可能會損傷線粒體功能，影響ATP產(chǎn)生，使活性氧產(chǎn)生增多，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致心肌細(xì)胞壞死[6]。氧化應(yīng)激可誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，特別是合并心力衰竭(心衰)時，可加重心肌細(xì)胞損傷和心肌重構(gòu)[7]。

2 PTH與心衰

心衰患者PTH水平升高的機(jī)制可能為：(1)心衰患者體內(nèi)陽離子平衡的破壞，可能是由于交感神經(jīng)功能亢進(jìn)、繼發(fā)性醛固酮增多癥引起的激素變化所致。利尿劑的應(yīng)用可促進(jìn)鈣從尿液中流失。(2)心衰患者維生素D水平大多偏低，可能導(dǎo)致PTH水平升高[8]。

PTH升高水平與心衰嚴(yán)重程度有相關(guān)性。Altay等[9]發(fā)現(xiàn)，循環(huán)中的PTH水平與心功能NYHA分級以及左室射血分?jǐn)?shù)有相關(guān)性。Calvier等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在左室射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者中，PTH水平與具有強(qiáng)相關(guān)性的其他心衰指標(biāo)有良好的一致性，如N-末端A型利鈉肽原(NT-proANP)、B型利鈉肽(BNP)、N-末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、 B型利鈉肽原(proBNP)、大內(nèi)皮素-1(Big ET-1)以及半乳凝素-3(與心臟重構(gòu)、腎上腺功能相關(guān)的生物標(biāo)志物)。Schierbeck等[11]發(fā)現(xiàn)，在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰患者中，PTH是獨(dú)立于腎小球?yàn)V過率、左室射血分?jǐn)?shù)、NT-proBNP及年齡的危險因素，對該類患者死亡率有預(yù)測價值。

2.1 與醛固酮的交互作用

PTH與醛固酮的交互作用是心血管系統(tǒng)功能紊亂及心衰的重要發(fā)病機(jī)制之一[12]。Tomaschitz等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血漿PTH與醛固酮水平存在明確的相關(guān)性，特別是在維生素D缺乏的患者中。研究證實(shí)，原發(fā)性醛固酮增多癥患者可合并繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。在醛固酮增多時，尿液中的鈣、鎂排泄增加，使血漿中的鈣、鎂水平下降，可能導(dǎo)致多系統(tǒng)效應(yīng)(如骨質(zhì)流失)，并促進(jìn)心肌細(xì)胞鈣超載以及氧化應(yīng)激效應(yīng)。上述因素所致的PTH異常升高可以通過腎上腺手術(shù)或螺內(nèi)酯藥物治療糾正。Chhokar等[14]的研究也證實(shí)，醛固酮在甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮了潛在作用。PTH水平升高可使腎上腺的醛固酮合成增加，從而觸發(fā)醛固酮增多癥與甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥之間的惡性循環(huán)，并加重靶器官損害。Brown等[15]發(fā)現(xiàn)，在沒有原發(fā)性醛固酮增多癥的患者中，PTH與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)存在生理學(xué)上的相互作用。甲狀旁腺功能亢進(jìn)可介導(dǎo)醛固酮相對增多，引起鈉潴留和氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)心血管疾病的進(jìn)展，導(dǎo)致患者死亡率增加。

2.2 與成纖維細(xì)胞生長因子-23(FGF-23)的交互作用

PTH能夠刺激FGF-23的表達(dá)。FGF-23是調(diào)節(jié)體內(nèi)磷代謝平衡的關(guān)鍵物質(zhì)，由骨細(xì)胞分泌。FGF-23可以增加磷的排泄，并減少活化的維生素D(能促進(jìn)PTH分泌)形成[16]。FGF-23與心血管疾病的患病風(fēng)險以及死亡率密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23與左心室質(zhì)量指數(shù)、左心室肥大及慢性腎病患者的死亡率有相關(guān)性。Scialla等[17]進(jìn)一步證實(shí)，在沒有腎功能損傷的患者中，F(xiàn)GF-23與左心室功能不全及心房顫動也存在相關(guān)性。

FGF-23是心肌細(xì)胞肥大的潛在刺激因素之一。FGF-23水平升高時，心衰患者病情惡化，遠(yuǎn)期死亡率升高[17]。Gruson等[18]研究發(fā)現(xiàn)，在左心室肥大的患者中，血漿FGF-23水平與BNP相關(guān)。

3 結(jié)語

檢測PTH水平可能對心衰患者的危險分層具有重要意義。有研究證實(shí)，PTH水平與心衰病情的嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)，并且是不良心血管事件、死亡率和再住院率的獨(dú)立預(yù)測指標(biāo)。聯(lián)合檢測PTH和其他生物標(biāo)志物,結(jié)合心功能分級,能更準(zhǔn)確地評估心衰患者的病情，指導(dǎo)個體化治療。維生素D、醛固酮拮抗劑的應(yīng)用可能有益于PTH水平升高的心衰患者。

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(收稿：2014-10-29 修回：2014-11-25)

(本文編輯：孫 雯)

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81270310)；黑龍江省教育廳海外學(xué)人重點(diǎn)項(xiàng)目(1252HQ013)；中國博士后第7批特別資助項(xiàng)目(2014T70365)；于維漢杰出青年基金(3010001000005)

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10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.011