姜黃素在心血管疾病中的應(yīng)用

周瑤瑤 張俊峰

姜黃素在心血管疾病中的應(yīng)用

周瑤瑤 張俊峰

姜黃素是姜黃根莖中提取的活性成分。大量研究表明，姜黃素具有抗炎、抗氧化、降血糖、調(diào)脂、抑制血管生成、抗凝抗血栓等作用。研究證實(shí)，姜黃素在急性冠脈綜合征、動(dòng)脈粥樣硬化、心力衰竭、代謝綜合征治療中具有良好的療效和應(yīng)用前景。

姜黃素；心血管疾病；分子機(jī)制

姜黃(curcuma)作為一種東方香料常見(jiàn)于咖喱粉中，在印度、巴基斯坦、泰國(guó)等地區(qū)被廣泛應(yīng)用于食品加工。姜黃素(curcumin)是姜黃根莖中提取的最重要的活性成分，在姜黃干粉中的含量為2%～5%[1]。姜黃素屬于多酚類色素，不溶于水、易溶于二甲亞砜、丙酮、乙醇等有機(jī)溶劑，其吸收峰值在420 nm，遇酸時(shí)顏色由黃變深紅[2]。姜黃素具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等多種生物活性，可應(yīng)用于臨床治療腫瘤、心血管疾病、糖尿病、炎癥性腸病、消化性潰瘍、關(guān)節(jié)炎、皮膚病及獲得性免疫缺陷綜合征等疾病[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能作用于多個(gè)信號(hào)通路，并調(diào)控各種轉(zhuǎn)錄因子、炎性因子、生長(zhǎng)因子、酶及凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)[5]。本文主要介紹姜黃素在心血管疾病中的臨床應(yīng)用及作用機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 臨床應(yīng)用

1.1 急性冠脈綜合征

血脂異常及糖尿病是急性冠脈綜合征(ACS)危險(xiǎn)因素。大量研究證實(shí)，姜黃素具有顯著的降脂、降糖、抗血小板聚集、抗凝及直接的心臟保護(hù)作用[6]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素能顯著降低高膽固醇飲食或糖尿病動(dòng)物模型的膽固醇水平，與對(duì)照組相比，總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)分別降低21%和42.5%，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)升高50%。隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)也證實(shí)，姜黃素能降低ACS患者的三酰甘油(TG)、TC及LDL-C水平，并抑制LDL-C氧化，升高HDL-C水平[7]。姜黃素可通過(guò)減少腸道膽固醇攝入，促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)化為膽酸，以及增加膽酸分泌來(lái)實(shí)現(xiàn)調(diào)脂功能。姜黃素還能直接保護(hù)心肌，減輕心肌梗死大鼠模型缺血所致的心肌損傷和壞死。其機(jī)制可能是直接穩(wěn)定溶酶體膜，促進(jìn)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素釋放，清除氧自由基，維持心肌細(xì)胞鈣離子平衡[4]。

1.2 動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis, AS)是一種以脂質(zhì)代謝異常為主要病因的慢性炎癥性疾病。姜黃素能通過(guò)降脂、抗炎、抗氧化、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抑制血小板聚集等途徑延緩AS進(jìn)展。臨床研究證實(shí)，AS患者持續(xù)28 d隔日服用10 mg姜黃素，能顯著降低血中LDL-C水平并升高HDL-C水平[4]。健康人持續(xù)7d每日服用500 mg姜黃素，血中脂類氧化物及TC水平分別降低33%和11.63%，HDL-C升高29%[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素能延緩高脂飲食、低密度脂蛋白受體敲除的AS小鼠模型AS及脂肪肝的病情進(jìn)展，其作用機(jī)制與減少巨噬細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積、抑制泡沫細(xì)胞形成有關(guān)[8]。一項(xiàng)為期6個(gè)月的隨機(jī)對(duì)照雙盲臨床試驗(yàn)也證實(shí)，姜黃素能顯著降低2型糖尿病患者AS風(fēng)險(xiǎn)。與對(duì)照組相比，姜黃素能顯著提高脂聯(lián)素水平，改善胰島素抵抗，降低TC、尿酸、瘦素、內(nèi)臟及全身脂肪水平[9]。

1.3 心力衰竭

研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素通過(guò)抑制組蛋白乙?；^(guò)程，調(diào)控肥厚心肌基因轉(zhuǎn)錄，繼而防止心肌肥厚及心力衰竭(心衰)的發(fā)生?；谛乃?dòng)物模型(鹽敏感高血壓性心臟病大鼠模型、手術(shù)致心肌梗死大鼠模型)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素能改善兩者的心臟收縮功能，抑制高血壓、非梗死區(qū)心肌重構(gòu)，減輕心肌肥厚及心衰[10]。姜黃素通過(guò)減少炎性因子表達(dá)，減輕心肌缺血-再灌注損傷，進(jìn)一步緩解病情。此外，姜黃素可抑制鈣離子泵中ATP酶的活性，保持心肌細(xì)胞中鈣離子平衡，維持心肌正常收縮、舒張功能。

1.4 代謝綜合征

代謝綜合征是一組以肥胖、胰島素抵抗為病理特征的代謝紊亂癥候群。近年的研究認(rèn)為，姜黃素通過(guò)減少脂肪生成、緩解慢性低級(jí)別的炎癥反應(yīng)以及增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力3個(gè)途徑直接作用于白色脂肪組織，具體包括減少炎癥細(xì)胞(主要是巨噬細(xì)胞)的滲入及炎性脂肪因子的合成，阻止前脂肪細(xì)胞分化，增加脂聯(lián)素及抗氧化劑的生成，最終延緩肥胖相關(guān)疾病進(jìn)展[11]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，姜黃素能減緩高脂飲食小鼠體質(zhì)量增加的速度，提高其胰島素敏感性，抑制肝糖原合成[12]。姜黃素可減輕糖尿病及其相關(guān)的靶器官損害。姜黃素能改善糖尿病患者胰島素抵抗，降低空腹及餐后血糖水平，并延緩糖尿病高危人群2型糖尿病的發(fā)生，提高健康人群餐后胰島素水平。此外，姜黃素還能改善2型糖尿病患者的三酰甘油、尿酸、內(nèi)臟脂肪、體脂率等，降低其AS風(fēng)險(xiǎn)[9, 13]。

2 作用機(jī)制

2.1 抗炎作用

姜黃素可用于治療多種炎癥相關(guān)的心血管疾病(如ACS、AS、房性心律失常等)，它能作用于多種分子靶點(diǎn)(如轉(zhuǎn)錄因子、蛋白激酶、炎癥因子、生長(zhǎng)因子、黏附因子等)發(fā)揮抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用[5]。(1)姜黃素可直接抑制核因子κB(NF-κB)抑制蛋白(IκBα)的降解，下調(diào)NF-κB的活性，干擾NF-κB核轉(zhuǎn)位及與DNA結(jié)合的過(guò)程，減少腫瘤壞死因子α (TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、白細(xì)胞介素(IL)-1及IL-6等炎癥因子表達(dá)[14]。(2)姜黃素可減少p38 ,抑制絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK) 及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)磷酸化，從而抑制MAPK信號(hào)通路。(3)姜黃素可作用于IL-12介導(dǎo)的JAK-STAT通路，通過(guò)抑制JAK2、TYK2、STAT3及STAT4酪氨酸磷酸化，調(diào)控1型輔助性T(Th1)細(xì)胞分化。

2.2 抗氧化作用

氧化應(yīng)激是活性氧(ROS)在體內(nèi)蓄積而導(dǎo)致的細(xì)胞毒性過(guò)程，是AS及其他心血管疾病進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一[15]。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素可通過(guò)多種途徑發(fā)揮抗氧化作用。(1)姜黃素可抑制一氧化氮(NO)信號(hào)通路，下調(diào)各種NO合成酶(NOS)表達(dá)，緩解氧化應(yīng)激。姜黃素還可通過(guò)抑制細(xì)胞鈣離子內(nèi)流及蛋白激酶C(PKC)活性來(lái)減少ROS生成。(2)姜黃素能維持體內(nèi)抗氧化酶活性和機(jī)體內(nèi)正常的脂質(zhì)氧化水平[16]。血紅素氧合酶-1(HO-1)是一種重要的維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的抗氧化酶。姜黃素可激活NF-E2相關(guān)因子2(Nrf2) /抗氧化反應(yīng)元件(ARE)通路，上調(diào)血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞內(nèi)HO-1等抗氧化酶的表達(dá)，最終實(shí)現(xiàn)抗氧化功能[17]。

2.3 降血糖作用

研究證實(shí)，姜黃素有改善胰島素抵抗，降低血糖，減少胰島細(xì)胞凋亡及壞死等作用[18]。其降糖機(jī)制可能為：(1)直接降低TNF-α及血清游離脂肪酸(FFA)水平，抑制蛋白質(zhì)羰基化、脂質(zhì)過(guò)氧化、溶酶體酶及脫氫酶的活性；(2)激活過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPAR γ)，升高血清胰島素水平及脂蛋白脂肪酶(LPL)活性；(3)調(diào)控肝糖原酵解、糖原合成及脂質(zhì)代謝相關(guān)各種酶類的功能[19]；(4)激活A(yù)MP依賴的蛋白激酶(AMPK)系統(tǒng)，增加肌肉和其他細(xì)胞葡萄糖攝取及代謝，減少肝糖原的產(chǎn)生，維持全身血糖水平的穩(wěn)定[20]。

2.4 抑制血管生成作用

抑制新生血管生成是預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展、維持斑塊穩(wěn)定的重要策略。研究證實(shí)，姜黃素可呈劑量依賴性地調(diào)控小窩蛋白(caveolin)-MAPK信號(hào)通路，使血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的細(xì)胞周期停滯在G1/S階段，從而抑制異常的VSMC增殖[21]。另有研究提示，姜黃素能調(diào)控血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板來(lái)源的生長(zhǎng)因子(PDGF)及其受體表達(dá)和相關(guān)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，并影響血管重塑[5]；通過(guò)調(diào)控細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)及絲/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)信號(hào)通路，抑制VSMC增殖、遷徙，新生內(nèi)膜形成，以及膠原蛋白合成、聚集[22]。

2.5 抗凝、抗血栓作用

抗凝、抗血小板聚集治療是防治AS、栓塞及ACS的基本策略。既往研究表明，纖維蛋白降解產(chǎn)物是觸發(fā)單核-巨噬細(xì)胞趨化，刺激VSMC增殖的重要因素。有學(xué)者認(rèn)為，循環(huán)中纖維蛋白原水平與后期心肌梗死、卒中的發(fā)生有一定相關(guān)性。臨床研究證實(shí)，姜黃素能延長(zhǎng)凝血時(shí)間，選擇性地降低血中纖維蛋白原水平，且無(wú)明顯肝腎毒性[23]。姜黃素通過(guò)以下途徑抑制血小板聚集：(1)阻礙花生四烯酸(AA)與血小板磷脂組裝合并，或直接抑制后者的脫酰基作用，下調(diào)AA級(jí)聯(lián)反應(yīng)。(2)直接阻斷鈣信號(hào)通路，或拮抗GPⅡb/Ⅲa受體，抑制環(huán)氧化酶(COX)通路，阻礙血栓素A2 (TXA2)形成，抑制血小板聚集及血栓形成[2]。

3 結(jié)語(yǔ)

姜黃素是一種相對(duì)安全、耐受性高、低毒性的植物單體成分，其藥理學(xué)作用廣泛，臨床可考慮將其與傳統(tǒng)藥物聯(lián)合應(yīng)用。作為一種香料成分，它還有改善胃納及通便的作用，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。姜黃素不易溶于水、生物利用度低，需對(duì)劑型進(jìn)行改良，如制成乳劑、納米顆粒、脂質(zhì)體膠囊、緩釋片等，以利于吸收。

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(收稿：2014-07-29 修回：2014-09-11)

(本文編輯：孫 雯)

上海申康適宜技術(shù)推廣項(xiàng)目(SHDC12012210);上海市寶山區(qū)科委項(xiàng)目(12-E-63)

201999 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第三人民醫(yī)院心臟科

張俊峰，Email:zhangjf1222@aliyun.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2015.01.013