兒童期橋本甲狀腺炎的病變特征及轉(zhuǎn)歸

李俊峰

自身免疫性甲狀腺病(AITD)存在不同的臨床類型:典型的橋本甲狀腺炎(HT)和格雷夫斯病(GD)。GD 和HT 有著不同的表現(xiàn)形式和發(fā)病機(jī)制，因此二者的存在機(jī)制尚未完全清楚。通常認(rèn)為，HT 和GD 有許多共同的致病因素。曾有報(bào)道，單卵雙胞胎中1 人患有GD，而另1 人患有HT［1-3］。2 種情況也可集中出現(xiàn)在同一家族中［4］，甚至可共存于同一甲狀腺組織［5］。另外，一些個(gè)體也可出現(xiàn)有二者互相轉(zhuǎn)換的情況。GD 自發(fā)進(jìn)展成橋本甲減的情況是比較常見的［6］，而HT 進(jìn)展為GD 的情況偶爾也可見報(bào)道［7-9］。HT 是兒童期最常見的甲狀腺炎類型［10］，它也是世界上高碘地區(qū)兒科甲狀腺疾病最常見的原因。雖然存在著極高的發(fā)病率，但關(guān)于HT，尤其是兒童期HT 的自然進(jìn)展至今仍存在許多爭(zhēng)議?，F(xiàn)就本病的疾病進(jìn)展進(jìn)行文獻(xiàn)綜述，為臨床醫(yī)師診治本病提供參考。

1 HT 的表現(xiàn)

在診斷時(shí)發(fā)現(xiàn)，兒童及青少年HT 患者通?？蔁o癥狀。?？捎跈z查無關(guān)疾病或高危人群篩查時(shí)，發(fā)現(xiàn)主要表現(xiàn)為甲狀腺腫或甲狀腺機(jī)能減退癥狀的情況［11］。在兒科病例報(bào)告中，HT 患兒甲狀腺功能狀態(tài)有顯著的不同［12-16］。根據(jù)甲狀腺功能可分為甲狀腺機(jī)能減退、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)及亞臨床甲減或甲亢。

在近期一項(xiàng)研究中，通過評(píng)估多中心608 名診斷為HT 的兒童及青少年的臨床和實(shí)驗(yàn)室特征。通過研究HT 病例中的甲狀腺功能狀態(tài)分布比例，分析就診時(shí)甲狀腺機(jī)能狀態(tài)的影響因素［17］。結(jié)果顯示，有52.1%的病人為甲狀腺機(jī)能正常;41.4%的病人為甲狀腺機(jī)能減退或亞臨床甲狀腺機(jī)能減退;6.5%的病人為甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或亞臨床甲亢。HT 患兒發(fā)生甲狀腺功能異常的平均年齡顯著低于甲狀腺功能正常的兒童。另外，其他影響甲狀腺機(jī)能狀態(tài)的因素還有如下幾個(gè)方面。首先，與青春期前的體質(zhì)有關(guān)，如合并Down 或Turner 綜合征及其他自身免疫病，會(huì)顯著增加發(fā)生甲狀腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)［17］。其次，HT 患者的甲狀腺機(jī)能狀態(tài)與兒童年齡有關(guān)，在早期橋本甲狀腺的病例中發(fā)生嚴(yán)重腺體功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)有所增加［17］。再次，還存在其他與之相關(guān)的因素包括染色體病、其他自身免疫病及環(huán)境因素等［18］。

HT 的暫時(shí)性甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)階段被稱為橋本中毒(Htx)，它是由于炎癥介導(dǎo)的甲狀腺破壞，儲(chǔ)存的甲狀腺激素釋放入血造成的［19］。Htx 是兒童甲狀腺毒癥的第二位常見因素，僅次于GD［20］。Htx 所表現(xiàn)的癥狀和體征十分接近于GD的常見表現(xiàn)。曾有兒童期Htx 臨床表現(xiàn)的回顧性研究指出［21］，只基于臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查，鑒別Htx 和GD 是存在一定困難的［22］。

2 HT 的進(jìn)展

近期有關(guān)于兒童期HT 長期預(yù)后的回顧性研究指出，有顯著的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的HT 病例中，在Htx 癥狀出現(xiàn)平均8個(gè)月之后(其時(shí)間區(qū)間有較大的變異)，甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)狀態(tài)將有所轉(zhuǎn)變［23］。該研究顯示，兒童期Htx 的病例中不僅需要延長臨床和實(shí)驗(yàn)室隨訪時(shí)間，還應(yīng)只給予必要的藥物治療，并且不需要非藥物治療［23］。兒童Htx 的甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)將面臨著明確的機(jī)能減退。

在生物化學(xué)和/或臨床表現(xiàn)為甲狀腺機(jī)能正常的兒童期HT 病例中，其自然病程特征為，50%的病例甲狀腺機(jī)能有漸進(jìn)式的減退，5年期的隨訪顯示剩余50%的病例或可轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ苷顟B(tài)［24］。目前研究顯示，甲狀腺腫大、甲狀腺球蛋白自身抗體高表達(dá)、甲狀腺過氧化物酶抗體和TSH 的進(jìn)行性升高，被認(rèn)為是甲狀腺機(jī)能減退進(jìn)展的前瞻性因素［24］。與之相似，在最初表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能低下(SH)的HT 患兒中，隨著時(shí)間的推移，存在著自發(fā)的甲狀腺機(jī)能衰退;在單一病例中，病變過程是非常緩慢和不可預(yù)知的［25］。因此，在密切的臨床隨訪下，觀察是否需應(yīng)用了L-T4治療仍需較長的時(shí)間。在SH 的HT 兒童中如存在以下危險(xiǎn)因素如腹瀉、高TSH 和過氧化物酶抗體，3年期隨訪發(fā)生明顯甲減的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加［26-27］。目前，高水平的TSH 被公認(rèn)為是提示SH 未來進(jìn)展為甲狀腺功能低下的最好指證。

目前眾多文獻(xiàn)指出，在SH 的患兒中，隨著時(shí)間的變化發(fā)展成為典型的甲狀腺機(jī)能減退的風(fēng)險(xiǎn)，有HT 的患兒要高于不存在HT 的患兒［28-29］。這個(gè)結(jié)論被新進(jìn)許多關(guān)于亞臨床甲減的研究所支持［30-33］。這些研究表明，在AITD 疾病譜中，HT和GD 之間存在著一定聯(lián)系［7，9，34-35］。

3 結(jié)論

(1)常見的兒童表橋本甲狀腺炎現(xiàn)形式有甲狀腺功能正常、甲狀腺功能減退或亞臨床甲減、甲狀腺功能亢進(jìn)或亞臨床甲亢。(2)甲狀腺功能狀態(tài)與患者年齡有關(guān)。(3)在最初表現(xiàn)為甲狀腺功能正常和亞臨床甲減的橋本甲狀腺炎患兒，存在著甲狀腺功能逐步減退的趨勢(shì)。(4)隨著時(shí)間的推移，存在亞臨床甲減的患兒，存在橋本甲狀腺炎的發(fā)展成為甲狀腺機(jī)能減退的風(fēng)險(xiǎn)要高于那些沒有潛在甲狀腺疾病的兒童。

［1］Ilicki A，Marcus C，Karlsson FA.Hyperthyroidism and hypothyroidism in monozygotic twins:detection of stimulating and blocking THS receptor antibodies using the FRTL5-cell line［J］.J Endocrinol Invest，1990，13(4):327-331.

［2］Tani J，Yoshida K，F(xiàn)ukazawa H，et al.Hyperthyroid Graves＇disease and primary hypothyroidism caused by TSH receptor antibodies in monozygotic twins:case reports［J］.Endocr J，1998，45(1):117-121.

［3］Aust G，Krohn K，Morgenthaler NG，et al.Graves＇disease and Hashimoto＇s thyroiditis in monozygotic twins:case study as well as transcriptomic and immunohistological analysis of thyroid tissues［J］.Eur J Endocrinol，2006，154(1):13-20.

［4］Desai MP，Karandikar S.Autoimmune thyroid disease in childhood:a study of children and their families［J］.Indian Pediatr，1999，36(7):659-668.

［5］Doniach D.Humoral and genetic aspects of thyroid autoimmunity［J］.Clin Endocrinol Metab，1975，4:267-285.

［6］Wood LC，Ingbar SH.Hypothyroidism as a late sequela in patient with Graves＇disease treated with antithyroid agents［J］.J Clin Invest，1979，64(5):1429-1436.

［7］le Berre JP，Rousseau C，Dupuy O，et al.Unusual evolution of autoimmune hypothyroidism:occurrence of Grave＇s disease［J］.Rev Med Interne，2004，25(11):841-843.

［8］Ludgate M，Emerson CH.Metamorphic thyroid autoimmunity［J］.Thyroid，2008，18(10):1035-1037.

［9］Wasniewska M，Corrias A，Arrigo T，et al.Frequency of Hashimoto＇s thyroiditis antecedents in the history of children and adolescents with graves＇disease［J］.Horm Res Paediatr，2010，73(6):473-476.

［10］Wasniewska M，Vigone MC，Cappa M，et al.Study Group for Thyroid diseases of Italian Society for Pediatric Endocrinology:Acute suppurative thyroiditis in childhood:relative frequency among thyroid inflammatory diseases［J］.J Endocrinol Invest，2007，30(4):346-347.

［11］de Vries L，Bulvik S，Phillip M.Chronic autoimmune thyroiditis in children and adolescents:at presentation and during long-term follow-up［J］.Arch Dis Child，2009，94(1):33-37.

［12］Zak T，Noczyńska A，Wasikowa R，et al.Chronic autoimmune thyroid disease in children and adolescents in the years 1999-2004 in Lower Silesia［J］.Poland，2005，4(1):45-48.

［13］Gopalakrishnan S，Chugh PK，Chhillar M，et al.Goitrous autoimmune thyroiditis in a pediatric population:a longitudinal study［J］.Pediatrics，2008，122(3):670-674.

［14］Demirbilek H，Kandemir N，Gonc EN，et al.Assessment of thyroid function during the long course of Hashimoto＇s thyroiditis in children and adolescents［J］.Clin Endocrinol，2009，71(3):451-454.

［15］Skarpa V，Kappaousta E，Tertipi A，et al.Epidemiological characteristics of children with autoimmune thyroid disease［J］.Hormones，2011，10(3):207-214.

［16］zen S，Berk ，im ek DG，et al.Clinical course of Hashimoto＇s thyroiditis and effects of levothyroxine therapy on the clinical course of the disease in children and adolescents［J］.J Clin Res Pediatr Endocrinol，2011，3(4):192-197.

［17］Wasniewska M，Corrias A，Salerno M，et al.Thyroid Function Patterns at Hashimoto＇s Thyroiditis Presentation in Childhood and Adolescence Are Mainly Conditioned by Patients＇Age［J］.Horm Res Paediatr，2012，78(4):232-236.

［18］Corrias A，Cassio A，Weber G，et al.Thyroid nodules and cancer in children and adolescents affected by autoimmune thyroiditis［J］.Arch Pediatr Adolesc Med，2008，162(6):526-531.

［19］Rallison ML，Dobyns BM，Keating FR，et al.Occurrence and natural history of chronic lymphocytic thyroiditis in childhood［J］.J Pediatr，1975，86(5):675-682.

［20］Williamson S，Greene SA.Incidence of thyrotoxicosis in childhood:a national population based study in the UK and Ireland［J］.Clin Endocrinol，2010，72(3):358-363.

［21］Nabhan ZM，Kreher NC，Eugster EA.Hashitoxicosis in children:clinical features and natural history［J］.J Pediatr，2005，146(4):533-536.

［22］Reinwein D，Benker G，Knig MP，et al.The different types of hyperthyroidism in Europe.Results of a prospective survey of 924 patients［J］.J Endocrinol Invest，1988，11(3):193-200.

［23］Wasniewska M，Corrias A，Salerno M，et al.Outcomes of children with hashitoxicosis［J］.Horm Res Paediatr，2012，77(1):36-40.

［24］Radetti G，Gottardi E，Bona G，et al.The natural history of euthyroid Hashimoto＇s thyroiditis in children［J］.J Pediatr，2006，149(6):827-832.

［25］Radetti G，Maselli M，Buzit F，et al.The natural history of the normal/mild elevated TSH serum levels in children and adolescents with Hashimoto＇s thyroiditis and isolated hyperthyrotropinaemia:a 3-year follow-up［J］.Clin Endocrinol，2012，76(3):394-398.

［26］Wasniewska M，Corrias A，Aversa T，et al.Comparative evaluation of therapy with L-thyroxine versus no treatment in children with idiopathic and mild subclinical hypothyroidism［J］.Horm Res Paediatr，2012，77(6):376-381.

［27］Díez JJ，Iglesias P，Burman KD.Spontaneous normalization of thyrotropin concentrations in patients with subclinical hypothyroidism［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90(7):4124-4127.

［28］Wasniewska M，Salerno M，Cassio A，et al.Prospective evaluation of the natural course of idiopathic subclinical hypothyroidism in childhood and adolescence［J］.Eur J Endocrinol，2009，160(3):417-421.

［29］Cerbone M，Bravaccio C，Capalbo D，et al.Linear growth and intellectual outcome in children with long-term idiopathic subclinical hypothyroidism［J］.Eur J Endocrinol，2011，164(4):591-597.

［30］Arrigo T，Wasniewska M，Crisafulli G，et al.Subclinical hypothyroidism:the state of the art［J］.J Endocrinol Invest，2008，31(1):79-84.

［31］De Luca F，Wasniewska M，Zirilli G，et al.At the end of a two-year follow-up elevated TSH levels normalize or remain unchanged in most the children with subclinical hypothyroidism［J］.Ital J Pediatr，2010，36:11.

［32］Monzani A，Prodam F，Rapa A，et al.Natural history of subclinical hypothyroidism in children and adolescents and potential effects of replacement therapy:a review［J］.Eur J Endocrinol，2012，168(1):R1-R11.

［33］Bona G，Prodam F，Monzani A.Subclinical hypothyroidism in children:natural history and when to treat［J］.J Clin Res Pediatr Endocrinol，2013，supp11:23-28.

［34］Ohye H，Nishihara E，Sasaki I，et al.Four cases of Graves＇disease which developed after painful Hashimoto＇s thyroiditis［J］.Intern Med，2006，45(6):385-389.

［35］Champion B，Gopinath B，Ma G，et al.Conversion to Graves＇hyperthyroidism in a patient with hypothyroidism due to Hashimoto＇s thyroiditis documented by real-time thyroid ultrasonography［J］.Thyroid，2008，18(10):1135-1137.