伴兒童期忽略的抑郁癥患者前扣帶回氫質(zhì)子波譜對照研究☆

彭紅軍 李凌江 賀忠

兒童期創(chuàng)傷被認為是抑郁癥的易感因素[1]，兒童期創(chuàng)傷通過改變局部腦的結(jié)構(gòu)和功能或通過表觀遺傳修飾致成年期抑郁發(fā)病[2]。有研究報道，在美國兒童期忽略是兒童期創(chuàng)傷最常見的形式[3]?？蹘Щ厥侨祟愓{(diào)整認知、情感、行為的關鍵腦區(qū)，前扣帶回（anterior cingulate cortex，ACC）是扣帶回的前部，與認知執(zhí)行、情緒處理等腦功能活動密切相關[4]。抑郁癥患者常表現(xiàn)ACC結(jié)構(gòu)和功能的異常。如一項Meta分析對2418例抑郁癥患者和1974名正常對照進行比較發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者雙側(cè)ACC體積顯著縮小，以左側(cè)為重[5]。抑郁癥患者ACC結(jié)構(gòu)與功能異?？赡芘c兒童期忽略有關[2-5]。有研究認為伴兒童期創(chuàng)傷抑郁癥可能是抑郁癥的一種功能亞型，存在前扣帶回N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、谷氨酸復合物（gluta?mate/glutamine,Glx）等的改變[6]，但目前專門針對兒童期創(chuàng)傷中兒童忽略對抑郁癥ACC物質(zhì)代謝影響的研究非常少。因此，本研究采用氫磁共振波譜方法，專門探討伴兒童期忽略抑郁癥患者前扣帶回物質(zhì)代謝的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2010年9月至2011年7月在中南大學湘雅二醫(yī)院精神科病房及門診共采集抑郁癥患者115例。抑郁癥患者入組標準：①符合《精神障礙診斷和統(tǒng)計手冊（第4版）》（diagnostic and statis?tical manual of mental disorder-Ⅳ，DSM-Ⅳ）的抑郁癥診斷標準；②年齡18～45歲；③初中以上文化程度；④漢密爾頓抑郁量表（17項）（Hamilton depres?sion scale，HAMD17）評分≥18分，且ZUNG 氏抑郁自評量表（self-rating depression scale，SDS）≥50分；⑤漢密爾頓焦慮量表（14項）（Hamilton anxiety scale，HAMA）評分＜14分；⑥右利手。排除標準：①腦器質(zhì)性精神障礙、精神分裂癥、酒精和藥物濫用或伴嚴重軀體疾病者；②磁共振掃描腦結(jié)構(gòu)異?；蝾^動較大者。符合以上入排標準的抑郁癥患者經(jīng)兒童創(chuàng)傷問卷（childhood trauma question?naire，CTQ）[7]量表篩查，最后獲得2組患者：伴兒童期情緒忽略或軀體忽略，同時排除伴有其他類型兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者為伴兒童期忽略抑郁癥組，共19例，平均年齡（28.21±6.29）歲，教育程度（11.26±2.55）年，男9例，女10例，未婚7例，已婚12例，平均病程（21.32±22.18）月；不伴有兒童期忽略，同時不伴其他任何類型兒童期創(chuàng)傷的抑郁癥患者為不伴兒童期忽略抑郁癥組，共21例，平均年齡（28.33±8.27）歲，教育程度（12.55±3.96）年，男13例，女8例，未婚10例，已婚11例，平均病程（25.47±19.64）月。入組患者為首發(fā)或服用常規(guī)劑量SSRI類藥物，其中伴兒童期忽略抑郁癥組13例服藥（氟西汀3例，草酸艾司西酞普蘭4例，帕羅西汀6例），不伴兒童期忽略抑郁癥14例服藥（氟西汀4例，草酸艾司西酞普蘭4例，帕羅西汀6例）。

在當?shù)厣鐓^(qū)招募對照組。入組標準：①不符合DSM-Ⅳ的任一精神疾病診斷標準；②年齡18～45歲；③初中以上文化程度；④HAMD17評分＜18分，SDS＜50分；⑤HAMA評分＜14分；⑥右利手。排除軀體疾病或磁共振掃描腦結(jié)構(gòu)異?；蝾^動較大者。共入組20名正常對照，平均年齡（27.85±4.38）歲，教育程度（15.00±3.22）年，男8名，女11名，未婚8名，已婚12名。

3組教育程度差異有統(tǒng)計學意義（F=6.610，P=0.003），對照組比2抑郁癥組高（均P＜0.005）。三組年齡、性別和婚姻狀況均無統(tǒng)計學差異（均P＞0.05）；2組患者病程差異無統(tǒng)計學意義（Z=-1.492，P=0.137）；2組間用藥的差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.651，P＞0.05）。該研究獲中南大學湘雅二醫(yī)院倫理委員會批準，所有被試均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 氫質(zhì)子磁共振質(zhì)子波譜掃描 采用Philips MR Achieva 3.0T磁共振成像系統(tǒng)（線圈為SENSEHEAD-8）對抑郁癥患者前扣帶回進行多體素氫質(zhì)子磁共振質(zhì)子波譜（1H-Magnetic resonance spec?troscopy，1H-MRS）掃描。先基于3D-T1W-TFE圖像進行定位，見圖1，視野（field of view，F(xiàn)OV）為256mm×256mm×180mm，體素大小為1cm×1cm×1cm，信號平均次數(shù)（number of signal averaged，NSA）為1次；TR/TE=7.6/3.7。定位后基于S3DPRESS-144系列進行磁共振質(zhì)子波譜（Magnetic resonance spectroscopy，MRS）數(shù)據(jù)采集，F(xiàn)OV 為180mm×160mm×36mm，選定感興趣區(qū)（volume of interest，VOI）為39.01mm×62.94mm×36.00mm，體素大小為 10mm×10mm×12mm，TR=1000ms，TE=144ms，NSA為1次，半高全寬度（The full width at half maximum，F(xiàn)WHM）為 16，掃描時間 6min 37s。避開顱骨、脂肪、氣腔及腦脊液等結(jié)構(gòu)，并使用飽和帶，避免周圍組織對檢查結(jié)果的影響。體素內(nèi)勻場、水抑制（excitation模式）均由掃描程序自動完成。信號經(jīng)系統(tǒng)軟件（MR Achieva3.0T REX4R軟件R.3.2.1.1）處理后轉(zhuǎn)換為波譜圖和數(shù)據(jù)，記錄雙側(cè)前扣帶回腦組織N-乙酰天冬氨酸（N-acetyl aspartate，NAA）、谷氨酸復合物（Glx）、膽堿復合物（choline，Cho）、肌醇（myo-inositol，mI）和肌酸（cre?atine，Cr）水平；并以Cr為參照物，計算NAA／Cr、Glx／Cr、Cho／Cr及mI／Cr比值。

圖1 感興趣區(qū)選擇雙側(cè)前扣帶回

1.2.2 癥狀評估與兒童期創(chuàng)傷評估 采用HAMD和SDS評定受試者抑郁癥狀的嚴重程度，采用HA?MA評定焦慮癥狀的嚴重程度。采用CTQ對入組的抑郁癥患者進行兒童期忽略的評定與分組。CTQ分為5個分量表：情感虐待、軀體虐待、情感忽視、軀體忽視和性虐待。每個分量表含5個條目，每個條目采用5級評分，總分25～125分，得分高表示遭受更多的兒童期創(chuàng)傷。本研究中，CTQ分量表中情緒忽略≥15分，或軀體忽略≥10分，或同時伴軀體和情緒忽略，2者總分≥20分，同時其他各分量表分均＜8分，確定為伴兒童期忽略抑郁癥組；各分量表評分均＜8分，確定為不伴兒童忽略抑郁癥組。HAMD、HAMA和CTQ統(tǒng)一由一名主治以上精神科醫(yī)生完成評估。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0進行統(tǒng)計分析。伴兒童期忽略抑郁癥組、不伴兒童期忽略抑郁癥組及對照組3組間量表評分和各代謝物質(zhì)比值等指標的比較采用單因素方差分析，并采用LSD-t檢驗進行兩兩比較。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 伴與不伴兒童期忽略抑郁癥組量表評分比較伴兒童期忽略抑郁癥組HAMD評分平均（28.26±9.33）分，SDS平均（50.79±9.39）分；不伴兒童期忽略抑郁癥組，HAMD評分平均（28.23±7.54）分，SDS平均（50.14±11.63）分。2組 HAMD（t=0.011，P=0.991）和 SDS（t=0.193，P=0.899）評分差異無統(tǒng)計學意義。

伴兒童期忽略抑郁癥組CTQ總分平均（44.16±10.45）分，忽略分（26.42±5.05）分；不伴兒童期忽略抑郁癥組CTQ總分（35.33±4.56）分，忽略分（16.71±1.90）分。2組CTQ總分（t=3.523，P=0.001）和忽略分（t=8.261，P＜0.001）差異均有統(tǒng)計學意義。

2.2 雙側(cè)ACC各代謝物質(zhì)比較 單因素方差分析顯示，3組雙側(cè)NAA／Cr（左F=18.377，P＜0.001；右F=25.410，P＜0.001）、Glx／Cr（左 F=6.590，P=0.003；右F=32.552，P＜0.001），及右側(cè)Cho／Cr（F=6.255，P=0.004）有統(tǒng)計學差異。進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，伴兒童期忽略抑郁癥組（左P=0.006，右P＜0.001）與不伴兒童期忽略抑郁癥組（左P＜0.001；右P＜0.001）雙側(cè)ACC在NAA／Cr上均低于對照組，2組右側(cè)Glx／Cr均低于對照組均P＜0.001），而左側(cè)僅不伴兒童期忽略抑郁癥組與對照組差異有統(tǒng)計學意義（P=0.010）；伴兒童期忽略與不伴兒童期忽略抑郁癥組相比左右兩側(cè)NAA／Cr差異均有統(tǒng)計學意義（左P=0.003，右P=0.007）。見表1。

3 討論

本研究結(jié)果示伴與不伴兒童期忽略抑郁癥患者雙側(cè)前扣帶回Glx／Cr和NAA／Cr降低；與國內(nèi)外許多研究結(jié)果一致[8-9]。首先，關于Glx／Cr降低，目前已有很多文獻支持抑郁癥患者谷氨酸能系統(tǒng)功能存在紊亂[8-9]。Pfleiderer等[8]和Auer等[9]報道重度抑郁患者扣帶回Glx降低。Grimm等[10]認為治療后Glx濃度增高可預測抑郁癥療效。Luykx等[11]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者Glx下降是局部性的（如ACC腦區(qū)），并且與癥狀相關。Glx／Cr降低，提示前扣帶回神經(jīng)元-神經(jīng)膠質(zhì)細胞之間存在谷氨酸-谷氨酰氨循環(huán)障礙，Glx的濃度能間接反應神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞功能的完整性。其次，NAA或NAA／Cr是神經(jīng)元完整性和功能的反映，本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)前扣帶回NAA／Cr下降，提示前扣帶回神經(jīng)元代謝降低或功能低下。MRI研究結(jié)果顯示，兒童創(chuàng)傷（兒童忽略及兒童情緒虐待）致內(nèi)側(cè)前額葉或ACC體積變小[5,12]。本研究結(jié)果與國外研究一致，支持前扣帶回神經(jīng)元功能存在損害。第三，本研究還發(fā)現(xiàn)，與正常對照組比較，伴兒童期忽略抑郁癥患者左、右側(cè)前扣帶NAA／Cr和Glx／Cr降低，左側(cè)Glx／Cr在不伴兒童期忽略抑郁癥組也降低，提示NAA／Cr和Glx／Cr降低可能是抑郁癥的特征性癥狀。但伴兒童期忽略抑郁癥與不伴兒童期忽略抑郁癥組相比，左、右兩側(cè)前扣帶NAA／Cr存在差異，提示該腦區(qū)神經(jīng)元完整性受損有不同。國外有關于兒童期創(chuàng)傷的研究支持該結(jié)論，如De Bellis等[13]發(fā)現(xiàn)童年虐待能降低前扣帶回NAA／Cr，該研究分析11例伴童年虐待的兒童青少年PTSD患者與對照組，推測伴兒童期創(chuàng)傷組前扣帶神經(jīng)元完整性受損。另一項研究提示遭受創(chuàng)傷的患者不僅雙側(cè)海馬NAA濃度下降，而且右側(cè)前扣帶NAA顯著下降，NAA作為腦結(jié)構(gòu)與功能損害的生物學指標比體積減少更敏感[14]。另外，兒童期忽略作為一種早期創(chuàng)傷，可能導致HPA軸活性改變，HPA軸亢進導致邊緣葉海馬、杏仁核、前扣帶等糖皮質(zhì)激素受體密集的腦區(qū)更容易受到毒害，從而導致神經(jīng)元細胞膜損害及第二信使傳導障礙。Cerqueira等[15]認為，ACC與海馬一樣存在豐富的糖皮質(zhì)激素受體，高活性的HPA軸可能對ACC產(chǎn)生毒性作用，從而兒童期忽略影響到前扣帶的物質(zhì)代謝。該研究采用7.0T MRI對大鼠進行1H-MRS研究，發(fā)現(xiàn)高皮質(zhì)醇濃度不僅影響邊緣葉海馬的結(jié)構(gòu)，而且損害相鄰的前額葉-邊緣區(qū)域前扣帶回的結(jié)構(gòu)和功能，因此該研究支持兒童期忽略可能通過增高HPA軸活性而間接造成ACC的代謝紊亂[15]。本研究中2組抑郁癥患者與對照組相比左、右兩側(cè)前扣帶NAA／Cr存在差異，不伴兒童期忽略抑郁癥組下降更明顯，提示伴兒童期忽略抑郁癥前扣帶回物質(zhì)代謝的損害機制可能不同于不伴兒童期忽略組。文獻報道心理社會因素在伴兒童忽略抑郁癥致病因素中作用較大，以心理治療為主的療法效果好，可能是抑郁癥的一種不同亞型[6]。而兒童忽略雖是抑郁癥易感因素，同時可能造成ACC物質(zhì)代謝的改變[1,6]，但ACC物質(zhì)代謝改變與抑郁癥的因果關系還需進一步研究。

表1 伴與不伴兒童期忽略抑郁癥組及對照組雙側(cè)ACC各代謝物質(zhì)（）

表1 伴與不伴兒童期忽略抑郁癥組及對照組雙側(cè)ACC各代謝物質(zhì)（）

1）與對照組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.010；2）與不伴兒童期忽略抑郁癥組比較，經(jīng)LSD-t檢驗，P＜0.010

總之，抑郁癥患者表現(xiàn)雙側(cè)前扣帶回的代謝異常，涉及N-乙酰天門冬氨酸、谷氨酸等代謝紊亂；伴兒童期忽略抑郁癥患者雙側(cè)NAA／Cr與不伴兒童期忽略抑郁癥患者有差異，提示伴兒童期忽略抑郁癥在該腦區(qū)的功能損害存在不同。將來的研究需要進一步擴大樣本重復本研究結(jié)果，另外，將來的研究需要考慮藥物對物質(zhì)代謝的影響，最好對首發(fā)未用藥抑郁癥患者進行研究，以排除藥物的干擾。

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