首發(fā)精神分裂癥患者治療前后認知功能損害的比較☆

何宗嶺 黃吉林 李濤 李云歌 袁茵 段明君

精神分裂癥的認知功能缺陷被認為是繼陽性和陰性精神病性癥狀之外的第三類核心癥狀[1]。但有關(guān)精神分裂癥認知功能損害的特征，研究結(jié)果并不一致，這可能是因為受到認知功能測試工具及研究對象的影響。既往研究采用的測試工具多以人工記錄為主，精確度低是其顯著的缺陷。此外，納入的研究對象多是已接受過抗精神病藥物治療，或經(jīng)歷慢性病程的患者，這些因素會對認知功能產(chǎn)生影響。因此，本研究選擇首次發(fā)病、尚未接受過治療的精神分裂癥患者，采用計算機化的成套神經(jīng)認知測試工具，探索精神分裂癥認知功能損害的特點。

1 對象和方法

1.1 研究對象 患者組來自2011年8月至2012年6月成都市精神衛(wèi)生中心的住院或門診患者，入組標準：符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第4版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Dis?order,Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標準；首次發(fā)病，尚未接受過治療。排除標準：存在腦器質(zhì)性疾病、嚴重軀體疾病，存在酒精及藥物濫用。共入組患者30例，其中男16例，女14例；年齡18～32歲，平均（22.23±3.59）歲；平均病程（8.43±5.54）月；平均受教育年限（13.73±2.18）年。

對照組來自本市的健康志愿者。入組標準：年齡、性別及教育年限與患者組匹配；經(jīng)臨床定式晤談表（The Structured Clinical Interview for DSM,Non-Patient Edition，SCID-NP）篩查無精神疾病。排除標準同患者組。共入組30名對照，其中男16名，女14名；年齡18～33歲，平均（23.48±4.16）歲；平均受教育年限（14.65±2.65）年。

兩組在年齡（t=-1.25，P＞0.05）、性別構(gòu)成（χ2=0.07，P＞0.05）、受教育年限（t=-1.46，P＞0.05）差異均無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)成都市第四人民醫(yī)院倫理委員會批準，研究對象對本研究知情，并簽署書面知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床評定采用陽性與陰性癥狀量表（the positive and negative syndrome scale，PANSS）對患者評定，計算PANSS總分，以及反映陽性癥狀、陰性癥狀、激越/激活性、焦慮/抑郁、瓦解性和退縮的6個癥狀維度因子分。治療4周后，再次采用PANSS量表對精神分裂癥患者進行評定。

1.2.2 神經(jīng)認知功能評定所有研究對象在入組時采用成套神經(jīng)認知測試系統(tǒng)（the Cambridge Neuro?psychological Test Automated Battery，CANTAB）進行認知功能評定，測試項目包括持續(xù)視覺信息處理（Rapid Visual Information Processing，RVP）、即時和延遲圖形識別記憶（Pattern Recognition Memory，PRM）、空間工作記憶（Spatial Working Memory，SWM）、內(nèi)外緯度轉(zhuǎn)換測驗（Intra-Extra Dimension Set Shift，IED）。測試中，給予所有被試標準化的指導語。

RVP測試反映持續(xù)注意功能。測試時，電腦顯示屏中央的白色方框內(nèi)，以每秒1個的速度隨機顯示阿拉伯數(shù)字，當特定的數(shù)字序列（3-5-7、2-4-6或4-6-8順序）出現(xiàn)時，被試需要注意到，并在該組最后1位數(shù)字出現(xiàn)時點擊記錄儀進行記錄。測試指標包括正確反應率、錯誤報警率、信息偵測靈敏度以及正確反應平均延遲時間。

PRM測試反映即時和延遲視覺記憶功能。包括2個階段:第1階段以每秒1幅的速度呈現(xiàn)12幅圖形，呈現(xiàn)完成后，要求被試從兩幅圖中選出見過的一幅（其中一幅是之前呈現(xiàn)過的，另一幅是沒有見過的）；第2階段呈現(xiàn)12幅新的圖形，半小時以后再進行選擇。測試指標包括平均潛伏時間和再識別率。

SWM測試檢測工作記憶，以及策略運用技能。測試時在電腦屏幕上出現(xiàn)位于不同方位的彩色方塊，方塊后面藏有藍色的標記，通過點擊方塊的形式，可以看到該方塊后是否出現(xiàn)標記。點擊方塊后如果出現(xiàn)標記，則將其移至特定位置，如果沒有，則繼續(xù)點擊下一個方塊。點過的方塊會被重新遮蓋起來。被試需要記住已經(jīng)出現(xiàn)過標記的方塊，并避免重復點擊，用最少的步驟找出全部的標記。測試指標包括總搜索錯誤數(shù)、組內(nèi)搜索錯誤數(shù)、組間搜索錯誤數(shù)以及策略運用分。

IED測試評估注意的維持、轉(zhuǎn)換和靈活性，以及掌握新規(guī)律的能力。測試時在電腦屏幕上出現(xiàn)4個白色的方框，2種圖形會在4個方框中隨機出現(xiàn)，電腦設(shè)置一種規(guī)則，默認其中一種圖形是正確的，另一種圖形是錯誤的，但不提示是什么規(guī)則。被試通過點擊圖形后的信息反饋（變成綠色提示正確，變成紅色提示錯誤）總結(jié)出規(guī)則。測試指標包括完成階段、完成階段中錯誤數(shù)、內(nèi)維轉(zhuǎn)換期錯誤數(shù)、外維轉(zhuǎn)換期錯誤數(shù)。

患者組接受藥物治療4周后，采用CANTAB認知測試系統(tǒng)中的平行模式（Parallel Model）再次進行神經(jīng)認知功能測試。9例患者由于不愿意配合或未按時復診未能完成復測。

1.3 統(tǒng)計學方法所有數(shù)據(jù)用SPSS 13.0進行統(tǒng)計分析?；颊呓M和對照組的認知功能組間比較采用兩獨立樣本的秩和檢驗（Wilcoxon rank sum Test），患者組治療前和治療4周后的認知功能比較采用配對資料的秩和檢驗（Wilcoxon signed-rank Test）；采用偏相關(guān)（Partial correlation）控制年齡、性別、教育年限，分別分析患者組治療前的認知功能與精神癥狀的關(guān)系。檢驗水準α為0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 入組時患者組PANSS總分為（81.80±12.05）分。患者中12例口服利培酮治療，平均劑量（5.01±1.47）mg/d；7例口服阿立哌唑治療，平均劑量（21.42±4.75）mg/d；7例口服奧氮平治療，平均劑量（18.57±4.75）mg/d；3例口服齊拉西酮治療，平均劑量（140.00±20.00）mg/d；1例口服帕里哌酮治療，劑量6mg/d。治療4周后，PANSS總分為（46.42±7.06）分，治療前后PANSS總分差異有統(tǒng)計學意義（Z=-3.82，P＜0.01），各項因子分差異有統(tǒng)計學意義（均P＜0.01）。見表1。

2.2 患者組治療前與對照組認知功能的比較治療前，RVP測試中，患者組的正確反應率（Z=-3.35，P＜0.01）、錯誤報警率（Z=-2.44，P＜0.05）、信息偵測靈敏度（Z=-3.26，P＜0.01）、正確反應平均延遲時間（Z=-3.07，P＜0.01）都較對照組差。SWM測試中，患者組的總搜索錯誤數(shù)（Z=-2.74，P＜0.01）、組內(nèi)搜索錯誤數(shù)（Z=-0.11，P＜0.01）、組間搜索錯誤數(shù)（Z=-2.92，P＜0.01）、策略運用分（Z=-3.10，P＜0.01）都較對照組差。兩組間PRM的即時圖形識別記憶功能指標沒有差異（均P＞0.05），但患者組的延遲圖形識別記憶功能指標延遲平均潛伏時間（Z=-2.79，P＜0.01）、延遲識別率（Z=-3.10，P＜0.01）均較對照組差；IED測驗所有指標在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.3 患者組治療前后認知功能的比較治療4周后，患者組RVP、PRM、SWM及IED的所有測試指標與治療前相比，差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.4 患者組認知功能與精神癥狀的相關(guān)性治療前，患者組的神經(jīng)認知功能指標與PANSS的六項癥狀因子分間均無相關(guān)性（P＞0.05）。

3 討論

精神分裂癥的認知功能缺陷越來越受到關(guān)注，研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，患者組在各種認知功能測試任務(wù)中都表現(xiàn)出測試成績顯著低下，但對其認知功能損害特征的認識尚未統(tǒng)一。部分研究報道精神分裂癥的認知功能損害是全面性的[2]，在反映注意力、工作記憶、語言學習記憶、執(zhí)行功能等方面的測試任務(wù)中都存在困難，但研究所納入的對象多是已接受治療的慢性精神分裂癥患者，有證據(jù)顯示抗精神病藥物和慢性病程均對認知功能造成不良影響[3]。一些針對首發(fā)精神分裂癥患者所進行的研究，則傾向于認為精神分裂癥的認知功能損害是選擇性的[11]?？紤]到以上原因，本研究選擇首次發(fā)病、未服用過任何抗精神病藥物的病例，減少藥物及慢性病程對研究結(jié)果的影響；另外，對精神分裂癥患者治療前后的認知功能進行比較，以揭示認知功能損害變化的規(guī)律。

表1 患者組治療前、后PANSS得分情況(）

表1 患者組治療前、后PANSS得分情況(）

1）與治療前比較，經(jīng)配對資料的秩和檢驗（Wilcoxon signed-rank Test），P＜0.01

n治療前治療4周后退縮7.87±3.393.84±1.711）3030總分81.80±12.0546.42±7.061）陽性癥狀27.40±5.8214.47±3.311）陰性癥狀15.27±5.719.95±3.021）激越/激活17.87±4.519.89±1.991）焦慮/抑郁16.73±3.578.84±1.331）瓦解性22.33±4.8611.79±1.911）

表2 患者組（治療前、后）和對照組認知功能水平（）

表2 患者組（治療前、后）和對照組認知功能水平（）

1）與對照組比較，經(jīng)秩和檢驗（Wilcoxon rank Test），P＜0.05

持續(xù)視覺信息處理（RVP）圖形識別記憶（PRM）n患者組治療前患者組治療后對照組302130正確反應率（%）0.61±0.191)0.62±0.210.77±0.16錯誤報警率（%）0.01±0.011)0.01±0.010.01±0.01信息偵測靈敏度0.89±0.051)0.91±0.060.94±0.04正確反應平均延遲時間（ms）494.44±133.421)425.59±93.44407.63±110.14即時平均潛伏時間（ms）2304.23±720.182034.15±635.402246.05±843.64即時識別率（%）88.60±14.7590.69±14.9994.36±8.44延遲平均潛伏時間（ms）2713.19±1551.691)2037.81±476.642015.81±456.64延遲識別率（%）74.54±19.491)74.02±17.1585.28±12.89空間工作記憶（SWM） 內(nèi)、外緯度轉(zhuǎn)換（IED）患者組治療前患者組治療后對照組總搜索錯誤數(shù)38.56±24.401)29.12±20.9420.07±13.38組內(nèi)搜索錯誤數(shù)5.83±4.171)3.82±3.862.45±2.84組間搜索錯誤數(shù)36.28±22.511)30.88±19.8718.65±12.90策略運用分35.06±4.521)33.76±4.7931.10±5.06完成階段7.58±1.647.71±1.728.52±0.81完成階段中錯誤數(shù)16.84±11.3214.47±12.2914.06±9.35內(nèi)維轉(zhuǎn)換期錯誤數(shù)11.32±10.3511.94±10.519.09±8.32外維轉(zhuǎn)換期錯誤數(shù)17.16±10.3214.12±10.669.68±9.99

本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，患者組在RVP、PRM及SWM測試中的表現(xiàn)均較差。RVP測試主要反映持續(xù)注意功能，該認知活動涉及到自上而下（有意識）的目標驅(qū)動，以及自下而上（反射性）的刺激驅(qū)動2種心理過程，這2種心理過程處于動態(tài)競爭，爭奪對現(xiàn)時注意焦點的控制[4]。針對首發(fā)精神分裂癥患者的功能磁共振研究發(fā)現(xiàn)，反映上述兩種心理過程的功能網(wǎng)絡(luò)之間相互拮抗增強，且這種改變與精神分裂癥的注意功能損害存在相關(guān)性[5]。PRM測試主要反映視覺記憶功能，其中，延遲視覺識別記憶是一種長時的記憶，涉及到對視覺信息的編碼和再提取過程，主要與大腦內(nèi)側(cè)顳葉功能有關(guān)，特別是海馬、海馬旁回皮質(zhì)[4]。神經(jīng)影像學研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥存在包括海馬在內(nèi)的內(nèi)側(cè)顳葉皮質(zhì)結(jié)構(gòu)及功能異常[6]，提示精神分裂癥的長時記憶可能較短時記憶損害更明顯，且存在特殊的腦病理改變。工作記憶代表在短時間內(nèi)保存信息（維持），并對這些信息進行心理處理（操作）的過程，該認知功能主要與前額葉皮質(zhì)有關(guān)[4]。在SWM測試中，患者組在組內(nèi)、組間搜索和策略運用方面表現(xiàn)較差，反映出精神分裂癥患者運用記憶完成工作任務(wù)的能力較差，且不能采取有效的尋找策略。提示視覺記憶、空間工作記憶以及持續(xù)注意功能在精神分裂癥發(fā)病早期就已經(jīng)存在，且并非藥物等所導致的繼發(fā)性改變。

IED測試主要用于執(zhí)行功能的測試，其中最重要的2個指標為外維轉(zhuǎn)換和內(nèi)維轉(zhuǎn)換，前者反映注意轉(zhuǎn)換和掌握新規(guī)律的能力，用以說明在應對任務(wù)變化時觀察的靈活性和執(zhí)行控制能力，后者反映逆向?qū)W習能力。本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)精神分裂癥患者與對照相比在這些方面尚未出現(xiàn)明顯的損害，這與之前發(fā)現(xiàn)精神分裂癥存在明顯執(zhí)行功能缺陷的研究結(jié)果不一致[7]。但這些研究所納入研究對象多為慢性病程或接受過藥物治療的精神分裂癥患者。此外，執(zhí)行功能是指完成目標導向行為的能力，包含很多心理過程和機制，不同的測試工具反映出的是執(zhí)行功能的不同側(cè)面，如河內(nèi)塔測試主要反映計劃性和預見性。本研究提示精神分裂癥執(zhí)行功能損害可能是選擇性的，在發(fā)病初期，與注意轉(zhuǎn)換、掌握新規(guī)律以及逆向?qū)W習有關(guān)的這部分執(zhí)行功能領(lǐng)域尚未受到明顯損害。

首發(fā)精神分裂癥患者在接受治療4周后，精神癥狀出現(xiàn)明顯緩解，但認知功能未出現(xiàn)明顯改善，這與部分國內(nèi)外針對首發(fā)精神分裂癥的研究結(jié)果一致[8-9]；提示至少在發(fā)病后短時間內(nèi)，精神分裂癥的認知功能損害是持續(xù)存在的，且現(xiàn)有治療對認知功能無明顯改善作用。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)認知功能損害與精神癥狀的嚴重程度不存在相關(guān)性，這與既往研究結(jié)果不一致，部分研究認為精神分裂癥的部分認知功能損害與PANSS的陰性癥狀因子相關(guān)[10-11]，Meta分析雖認為精神分裂癥的認知功能損害與陰性癥狀間可能存在相關(guān)性，但它們之間的相關(guān)程度非常弱[12]；上述研究的對象均未限定在首發(fā)、未用藥的精神分裂癥患者。目前關(guān)于精神分裂癥患者認知功能、陽性癥狀、陰性癥狀的相關(guān)性尚有爭議，本研究為探討其關(guān)系做了有益的嘗試。

本研究也存在一些不足，首先是樣本量偏小，這可能影響到統(tǒng)計分析結(jié)果。此外，隨訪時間不夠長，無法預測精神分裂癥的認知功能長期變化，因此，有必要在擴大樣本量的基礎(chǔ)上，進一步延長隨訪時間，以追蹤認知功能損害的發(fā)展變化。

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