308 nm準(zhǔn)分子光治療皮膚病進(jìn)展

叢林 楊蓉婭

308 nm準(zhǔn)分子光治療皮膚病進(jìn)展

叢林 楊蓉婭

308 nm準(zhǔn)分子光是一種單頻中波紫外光，為治療白癜風(fēng)的首選療法之一。308 nm準(zhǔn)分子光和308 nm準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)的療效無明顯差異。研究表明，308 nm準(zhǔn)分子光還可作為銀屑病、掌跖膿皰病、斑禿等慢性皮膚病新的治療選擇。目前已有308 nm準(zhǔn)分子光治療無色素痣、蕈樣肉芽腫、CD30+淋巴瘤樣丘疹病、硬化性苔癬、結(jié)節(jié)性癢疹、局限性硬皮病、環(huán)狀肉芽腫及漿細(xì)胞唇炎的個(gè)案報(bào)道，與傳統(tǒng)光療相比，308 nm準(zhǔn)分子光累積照射劑量少，發(fā)生皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)極低，其不良反應(yīng)主要為暫時(shí)性紅斑。308 nm準(zhǔn)分子光的治療機(jī)制尚不明確。

皮膚疾??；激光，準(zhǔn)分子；白癜風(fēng)；銀屑病；斑禿

紫外線光療是臨床上治療銀屑病、白癜風(fēng)等皮膚病的常用物理療法，包括補(bǔ)骨脂素加長波紫外線療法（PUVA）、窄譜中波紫外線（NB-UVB）療法、308 nm單頻準(zhǔn)分子光（MEL）療法及308 nm準(zhǔn)分子激光療法等。其中，308 nm MEL屬于UVB，其準(zhǔn)分子濾片阻斷了不需要的短波紫外線，光純度更高。自2003 年首次用于治療白癜風(fēng)以來［1］，308 nm MEL以其療效佳、見效快、療程短、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)被公認(rèn)為是治療白癜風(fēng)最佳的光療方法之一。

作者單位：100700北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍皮膚損傷修復(fù)研究所

1 308 nm準(zhǔn)分子光與308 nm準(zhǔn)分子激光的比較

308 nm MEL治療系統(tǒng)的發(fā)光源是由氙原子和氯原子在高頻電場作用下組成的分子。氯原子接受一個(gè)來自氙原子的電子，被激活后兩個(gè)原子處于一個(gè)不穩(wěn)定結(jié)合狀態(tài)（準(zhǔn)分子），從而產(chǎn)生了單頻準(zhǔn)分子光。用于皮膚科的308 nm準(zhǔn)分子激光由惰性氣體氯化氙產(chǎn)生的一種脈沖激光，屬于相干性光，脈沖寬度一般為10～30 ns左右。

Le Duffle 等［2］比較了 308 nm MEL 和 308 nm 準(zhǔn)分子激光治療白癜風(fēng)的療效。結(jié)果顯示，以至少50%復(fù)色為標(biāo)準(zhǔn)，兩者在療效上無明顯差異。照射準(zhǔn)分子光后出現(xiàn)紅斑的比例高于準(zhǔn)分子激光，提示兩者在光生物學(xué)上有所差異。Shi等［3］給白癜風(fēng)患者的對稱性皮損一側(cè)照射MEL，另外一側(cè)照射308 nm準(zhǔn)分子激光，每周3次，共照射20次。這項(xiàng)自身對照研究顯示，兩者在治療白癜風(fēng)的療效及安全性方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 308 nm準(zhǔn)分子光治療白癜風(fēng)

Leone 等［1］首次報(bào)道用 308 nm MEL 治療白癜風(fēng)，每周照射2次，經(jīng)過8周照射，95%患者有不同程度的復(fù)色。12周后大約50%的患者有>75%的復(fù)色。不良反應(yīng)主要為暫時(shí)性紅斑。研究者認(rèn)為，MEL治療白癜風(fēng)見效快，不良反應(yīng)少，患者依從性高。

Cheng 等［4］觀察了 308 nm MEL 對 142 例患者的227處皮損的療效及影響因素。結(jié)果顯示，約30%的白斑復(fù)色>50%，18.5%的患者復(fù)色>75%。出現(xiàn)復(fù)色的最低照射次數(shù)平均為19.41次，超過50%復(fù)色的照射次數(shù)平均為34.93次。治療次數(shù)少、節(jié)段性皮損及缺少黑素細(xì)胞是影響療效的因素。手、足及頭皮皮損出現(xiàn)復(fù)色需要更高的照射劑量及照射次數(shù)。研究者發(fā)現(xiàn)，MEL對于節(jié)段性及非節(jié)段性白癜風(fēng)均有療效，對于常規(guī)療法無效的患者也有治療價(jià)值。

Nisticò等［5］觀察了 308 nm MEL 聯(lián)合 0.1%他克莫司軟膏治療白癜風(fēng)的療效。經(jīng)過12周的治療，MEL（每周2次）聯(lián)合0.1%他克莫司軟膏（每天1次）組出現(xiàn)較好復(fù)色（復(fù)色率51%～75%）和極好復(fù)色（復(fù)色率76%～100%）的比例明顯高于對照組。研究提示，聯(lián)合應(yīng)用局部免疫調(diào)節(jié)劑可增強(qiáng)MEL的療效，尤其在治療抵抗的部位。

3 308 nm準(zhǔn)分子光治療銀屑病

308 nm MEL除用于治療白癜風(fēng)外，也有治療尋常性及局限性（如掌跖膿皰?。┿y屑病的報(bào)道。Han等［6］評價(jià)了308 nm MEL對銀屑病和掌跖膿皰病的療效及安全性。結(jié)果顯示，在經(jīng)過每周2次，共16次的照射后，74.6%的尋常性銀屑病患者皮損得到改善，36.7%患者皮損完全消退。在經(jīng)過每周1次，共25次的照射后，52.5%的掌跖膿皰病患者皮損得到改善，6.7%的患者皮損完全消退。不良反應(yīng)發(fā)生率很低。研究者認(rèn)為，MEL治療輕中度銀屑病和掌跖膿皰病安全有效。

Furuhashi等［7］同樣觀察了MEL對掌跖膿皰病的療效。結(jié)果顯示，經(jīng)過10次和20次照射（每周照射1次），分別有10%及50%的患者出現(xiàn)>50%的皮損改善。而在Fumimori等［8］應(yīng)用308 nm MEL治療掌跖膿皰病的臨床研究中，44.1%的掌跖膿皰病患者皮損得到明顯改善。達(dá)到75%改善的平均照射次數(shù)為（13.4±10.1）次，達(dá)到50%改善的平均照射次數(shù)為（9.1±8.5）次。

Iga等［9］應(yīng)用 308 nm MEL成功治療了 1例由抗腫瘤壞死因子（TNF）α抗體誘發(fā)的掌跖膿皰病。局部皮損每周照射MEL 1～2次。照射劑量為200 mJ/cm2。經(jīng)過20次的療程，皮損完全消退。研究者認(rèn)為，MEL可作為抗TNF-α抗體所誘發(fā)的頑固性掌跖膿皰病安全有效的治療選擇。

4 308 nm準(zhǔn)分子光治療其他皮膚病

Kim等［10］使用308 nm準(zhǔn)分子激光成功地治療了1例軀干部無色素痣。無色素痣中黑素細(xì)胞數(shù)目正常，發(fā)病可能與黑素小體合成和轉(zhuǎn)運(yùn)異常有關(guān)，而紫外線光療可促進(jìn)黑素小體從黑素細(xì)胞向角質(zhì)形成細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)，從而增加色素沉著。馬慧軍等［11］應(yīng)用308 nm MEL對18例軀干部無色素痣的患者進(jìn)行連續(xù)10次治療。結(jié)果顯示，約治療6次后，皮損平均黑素值與周圍正常皮膚平均黑素值百分率接近100%，3個(gè)月后皮損平均黑素值是正常皮膚的90%，治療期間未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。研究者認(rèn)為，308 nm準(zhǔn)分子紫外光治療無色素痣安全有效。由于相關(guān)報(bào)道較少，308 nm MEL治療無色素痣的療效尚需進(jìn)一步研究。

由于308 nm MEL屬于中波紫外線光，理論上與NB-UVB一樣可用于其他炎癥性或免疫性皮膚病。Aubin等［12］觀察了308 nm MEL對多種慢性局限性皮膚病的療效，包括斑塊狀銀屑病、掌跖膿皰病、銀屑病甲損害、手部特應(yīng)性皮炎、手部非特應(yīng)性皮炎及斑禿等。每周照射1次，療程10周。結(jié)果顯示，斑塊狀銀屑病的療效不明顯，銀屑病甲損害無效。經(jīng)過平均5.3次的照射，79%的掌跖膿皰病皮損得到明顯改善。54%的手部特應(yīng)性皮炎及46%的手部非特應(yīng)性皮炎得到改善。50%的斑禿患者經(jīng)過平均5.1次的照射出現(xiàn)頭發(fā)再生。研究發(fā)現(xiàn)，MEL對掌跖膿皰病的療效最好，對其他局限性皮膚病也有一定療效。

Ohtsuki等［13］觀察了 308 nm MEL 對斑禿的療效。結(jié)果顯示，16例患者中有14例有毛發(fā)再生，其中10例毛發(fā)再生>50%。不良反應(yīng)有輕度紅斑、色素沉著及輕微瘙癢，所有患者耐受良好。Hsu等［14］應(yīng)用308 nm MEL治療了17例頑固性斑禿患者。每周照射2～3次。2個(gè)月治療反應(yīng)率為41.1%，其中29.4%患者取得滿意療效（脫發(fā)區(qū)有>50%的毛發(fā)再生）。對脫發(fā)面積>50%的重度斑禿患者，治療反應(yīng)率為50%，其中30%的患者取得滿意療效。41.2%的患者發(fā)生輕微不良反應(yīng)，主要為疼痛性紅斑。該研究提示MEL治療斑禿安全有效，對重度斑禿也有效。

Specchio 等［15］觀察了 308 nm MEL 對銀屑病、掌跖膿皰病、蕈樣肉芽腫、斑禿、硬化性苔蘚、結(jié)節(jié)性癢疹、局限性硬皮病及環(huán)狀肉芽腫等多種慢性局限性皮膚病的療效。每周照射1～2次，直到獲得明顯療效。結(jié)果顯示，MEL除對白癜風(fēng)、銀屑病有很好療效外，對常規(guī)光療抵抗的皮膚病也有療效。80%的結(jié)節(jié)性癢疹、60%的局限性硬皮病得到明顯改善。80%的硬化性苔蘚及67%的環(huán)狀肉芽腫得到治愈。不良反應(yīng)包括即刻紅斑反應(yīng)、暫時(shí)色素沉著等。治療機(jī)制可能與其選擇性免疫抑制作用有關(guān)。

Yoshimura 等［16］聯(lián)合應(yīng)用 308 nm MEL 及 0.03%他克莫司軟膏成功治療了1例對外用及系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抵抗的漿細(xì)胞唇炎。每周照射2次，9次后唇炎得到明顯改善，但當(dāng)照射頻率減為每月1次后，唇部皮損逐漸加重。隨后加用0.03%他克莫司軟膏外擦患處，1個(gè)月后皮損完全消退，隨訪1年無復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，合適的照射頻率及累積劑量是治療成功的關(guān)鍵。MEL可作為漿細(xì)胞唇炎的治療選擇。

國外尚有應(yīng)用308 nm MEL治療皮膚淋巴瘤的報(bào)道。Mori等［17］研究了308 nm MEL治療ⅠA斑片期蕈樣肉芽腫的療效。研究者治療4例患者的7處皮損，每周照射1次，共治療4～11次，照射總劑量為5～9.3 J/cm2。結(jié)果所有皮損均達(dá)到了臨床和組織學(xué)上的痊愈。隨訪3～28個(gè)月無復(fù)發(fā)。未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。研究顯示，MEL是治療ⅠA斑片期蕈樣肉芽腫的有效療法。

5 308 nm準(zhǔn)分子光的治療機(jī)制

308 nm MEL治療白癜風(fēng)、銀屑病等皮膚病的確切機(jī)制尚不明確。與UVB類似，308 nm MEL作用于角質(zhì)形成細(xì)胞、黑素細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和樹突細(xì)胞，可誘發(fā)一系列反應(yīng)，如T細(xì)胞凋亡、抗原提呈減少、調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子等。308 nm MEL誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡的作用強(qiáng)于NB-UVB，可能是其臨床療效較好的主要原因［18］。

Bianchi等［19］用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)，銀屑病的皮損照射MEL后發(fā)生明顯的 T細(xì)胞凋亡，凋亡相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)發(fā)生變化，細(xì)胞增殖指數(shù)下降。Furuhashi等［8］觀察了MEL照射治療對掌跖膿皰病患者外周血Th17細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞水平的影響，結(jié)果顯示，308 nm MEL治療后Th17細(xì)胞比例無明顯變化，而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例明顯升高。該研究還觀察了PUVA和NB-UVB對銀屑病患者外周血Th17細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響，結(jié)果顯示，銀屑病患者存在外周血調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例下降和功能失調(diào)，而紫外光療可提高調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例，降低Th17細(xì)胞，糾正調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能失調(diào)，這可能是紫外光療治療銀屑病等免疫性皮膚病的機(jī)制之一［20］。

為研究308 nm MEL及NB-UVB促進(jìn)黑素生成的分子機(jī)制，Lan等［21］比較了光照射強(qiáng)度對308 nm MEL或NB-UVB誘導(dǎo)未成熟色素細(xì)胞分化的影響，發(fā)現(xiàn)308 nm MEL的照射強(qiáng)度（mW/cm2）明顯高于NB-UVB。在相同照射劑量下，308 nm MEL可誘導(dǎo)成黑素細(xì)胞分化，而NB-UVB則不能。芳香烴受體通路的活化及表皮生長因子核轉(zhuǎn)位參與了308 nm MEL的促分化作用，應(yīng)用濾片降低照射強(qiáng)度消除了308 nm MEL對成黑素細(xì)胞的促分化作用。研究認(rèn)為，照射強(qiáng)度（mW/cm2），而不是照射劑量（mJ/cm2），在誘導(dǎo)未成熟色素細(xì)胞分化中發(fā)揮重要作用，建議在應(yīng)用紫外光療時(shí)要將照射強(qiáng)度作為一個(gè)重要參數(shù)，以達(dá)到最好的促進(jìn)黑素細(xì)胞成熟作用。

6 308 nm準(zhǔn)分子光的安全性

308 nm MEL具有很好的風(fēng)險(xiǎn)療效比，其不良反應(yīng)主要為急性及自限性光毒反應(yīng)。周俊等［22］研究了常規(guī)治療劑量308 nm MEL長期照射對小鼠皮膚的致癌性，結(jié)果顯示，308 nm MEL照射16周后，部分小鼠皮膚開始出現(xiàn)角質(zhì)形成細(xì)胞的非典型增生及鱗狀細(xì)胞癌病理表現(xiàn)，p53蛋白陽性表達(dá)率隨照射時(shí)間延長而逐漸增加。研究者認(rèn)為，308 nm MEL長期照射對小鼠皮膚有一定致癌性，但人與小鼠種屬不同，且小鼠皮膚較薄，黑素細(xì)胞缺乏，從而增加了小鼠發(fā)生皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)。目前，國內(nèi)外尚未見到長期應(yīng)用308 nm MEL對人體致癌性的研究報(bào)道。不過，由于308 nm MEL累積劑量低于傳統(tǒng)光療，反而降低了長期應(yīng)用的不良反應(yīng)［18］。環(huán)丁烷嘧啶二聚體已被證實(shí)與紫外線誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡及腫瘤形成密切相關(guān)。Lan等［21］的研究顯示，高照射強(qiáng)度的308 nm MEL誘導(dǎo)產(chǎn)生的丁烷嘧啶二聚體明顯低于NBUVB。因此，在照射劑量相同的情況下，308 nm MEL誘導(dǎo)腫瘤形成的作用低于NB-UVB。

7 結(jié)語

308 nm MEL治療白癜風(fēng)、銀屑病、掌跖膿皰病的療效已被證實(shí)，其能量比NB-UVB高出10余倍，因而縮短了治療時(shí)間，提高了療效。308 nm MEL的療效與308 nm準(zhǔn)分子激光相似，已經(jīng)成為治療白癜風(fēng)的首選療法。此外，308 nm MEL還可作為其他難治性皮膚病新的治療選擇。與傳統(tǒng)紫外線光療相比，308 nm MEL見效快、療程短、累積照射劑量少，理論上降低了發(fā)生皮膚癌的風(fēng)險(xiǎn)，但長期治療的致癌性仍需進(jìn)一步觀察。

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Monochromatic excimer light （308 nm）for the treatment of skin diseases

Cong Lin,Yang Rongya.
Institute of Skin Damage and Repair,General Hospital of Beijing Military Command of PLA,Beijing 100700,China

As a kind of monochromatic ultraviolet B,308-nm monochromatic excimer light （MEL） is one of the first choice treatments for vitiligo.There is no significant difference in the therapeutic effect on vitiligo between 308-nm MEL and 308-nm excimer laser.Recent studies have shown that 308-nm MEL can also serve as the treatment of choice for some other chronic skin diseases,such as psoriasis,palmoplantaris pustulosis and alopecia areata.Furthermore,there have been case reports on the use of 308-nm MEL for the treatment of achromic naevus,mycosis fungoides,CD30+lymphomatoid papulosis,lichen sclerosus,prurigo nodularis,localized scleroderma,granuloma annulare and plasma cell cheilitis.Compared with conventional phototherapy,308-nm MEL has the advantages of less cumulative radiation dose and lower risks of skin cancers.The main adverse reaction to 308-nm MEL is transient erythema.The therapeutic mechanism of 308-nm MEL is still unclear.

Skin diseases;Lasers,excimer;Vitiligo;Psoriasis;Alopecia areata

Yang Rongya,Email:yangrya@sina.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.007

楊蓉婭，Email:yangrya@sina.com

本文主要縮寫：PUVA：補(bǔ)骨脂素加長波紫外線療法，NB-UVB：窄譜中波紫外線，MEL：單頻準(zhǔn)分子光，TNF：腫瘤壞死因子

2014-12-02）