18例肉芽腫性唇炎臨床與病理特點分析

王小坡 陳浩 姜祎群 孫建方

18例肉芽腫性唇炎臨床與病理特點分析

王小坡 陳浩 姜祎群 孫建方

目的 探討肉芽腫性唇炎臨床表現與組織病理學特點。方法 回顧分析2010—2014年18例肉芽腫性唇炎患者臨床及病理學資料。結果 肉芽腫性唇炎患者18例中，男9例，女9例，確診時患者年齡38～77歲，平均（55.2±11.2）歲；病程5～96個月，平均（20.5±22.7）個月；病程 <1年11例，>1年7例。18例患者均出現唇部復發(fā)性腫脹，皮疹觸之有軟橡皮感，無壓痛。組織病理符合非干酪性壞死上皮細胞肉芽腫14例，非特異性炎癥4例。1例拔除齲齒后皮損消退，9例患者使用潑尼松或加用羥氯喹治療，其中6例皮損消退，3例療效不佳。結論 肉芽腫性唇炎是一種不伴有其他體征或癥狀的獨立口面肉芽腫疾病，需要臨床結合組織病理檢查進行診斷。

梅-羅綜合征；肉芽腫病，口面部；病理學，臨床；臨床方案；回顧性研究

肉芽腫性唇炎（GC）是一種病因不明的以唇部反復腫脹、不伴有系統(tǒng)癥狀為主要特點的口面部肉芽腫（OFG）疾病。雖然組織病理學特征與Melkersson-Rosenthal綜合征（MRS）相同，均為非干酪壞死性上皮細胞肉芽腫，但GC病變僅局限于唇部，目前認為是MRS的單癥狀型。GC臨床少見［1］，對該病的流行病學資料及治療經驗相對匱乏。對我院近5年18例GC患者的臨床表現和組織病理資料及治療進行回顧性分析，報道如下。

作者單位：210042南京，中國醫(yī)學科學院北京協和醫(yī)學院皮膚病醫(yī)院所病理科

1 臨床資料

1.1 一般資料：中國醫(yī)學科學院皮膚病醫(yī)院2010—2014年，有組織病理學檢查的18例GC患者，男9例，女9例；確診時患者年齡38～77歲，平均（55.2±11.2）歲；病程5～96個月，平均（20.5±22.7）個月；11例病程≤12個月，7例 ＞12個月。

1.2 臨床表現：18例患者均為唇部復發(fā)性持久性彌漫性紅斑伴腫脹，3例伴有口唇干燥、脫屑、皸裂及輕度瘙癢，其余患者無明顯自覺癥狀。皮疹觸之有軟橡皮感，無壓痛。18例GC患者中，僅累及上唇2例，累及下唇13例（其中有4例同時伴有下頜腫脹，圖1），上下唇均累及3例。病史中3例有義齒，1例伴齲齒引起口腔感染，其余14例患者均無明顯誘因。18例患者均無面癱及皺襞舌，無上眼瞼松弛及甲狀腺肥大，無胃腸道不適。

1.3 皮損組織病理學檢查：18例患者的表皮大致正?；虬橛休p度的角化過度及角化不全。根據有無真皮肉芽腫將其分為兩類，即非干酪壞死上皮細胞肉芽腫型及非特異性炎癥型。組織病理符合非干酪壞死上皮細胞肉芽腫型14例，鏡下見真皮層血管周圍淋巴細胞、組織細胞及漿細胞浸潤，并可見數量不等的上皮樣細胞團塊或多核巨細胞，部分肉芽腫可深達肌層，真皮內可見淋巴管擴張（圖2），其中肉芽腫為主10例。少數上皮樣細胞或多核巨細胞的4例，肉芽腫僅局限于真皮層9例，肉芽腫侵入肌層5例。符合非特異性炎癥改變4例，經連續(xù)切片鏡下僅見真皮深淺層血管周圍淋巴細胞、組織細胞及漿細胞浸潤，未見上皮樣細胞及肉芽腫形成，淋巴細胞及漿細胞可深達橫紋肌間。表現為非干酪壞死上皮細胞肉芽腫患者的組織病理切片過碘酸雪夫染色（PAS）、銀染、抗酸染色均為陰性。4例患者中，2例炎癥細胞僅限于真皮層，2例炎癥細胞侵入肌層。

1.4 治療及隨訪：18例患者確診后，均給予早期治療。隨訪以門診復診和結合電話隨訪的方式進行，隨訪時間截止到2015年2月7日。7例僅累及上唇或下唇且腫脹程度輕的患者，給予潑尼松20 mg每天1次，治療3個月后隨訪，其中2例明顯緩解，1例緩解不明顯，4例失訪。10例僅累及上唇或下唇但腫脹程度重，或上下唇同時累及的患者，給予潑尼松15～20 mg每天1次，并加用羥氯喹0.2 g每天2次。治療3個月后隨訪，其中3例明顯緩解，1例好轉，2例未見明顯緩解，4例失訪。1例患者轉至口腔科行齲齒拔除，3個月后隨訪皮損完全緩解。具有隨訪資料的10例患者隨訪期間均未發(fā)生結節(jié)病、Crohn病或其他肉芽腫性疾病。

圖1 患者下唇彌漫性紅斑、腫脹同時伴有下頜部紅斑、腫脹 圖2 皮損組織病理：表皮大致正常，真皮內可見境界清楚的上皮樣細胞團塊，周圍中等量淋巴細胞、組織細胞及漿細胞浸潤，其間可見淋巴管擴張，非干酪壞死性肉芽腫團塊深達肌層（2A：HE×40，2B：HE×100）

2 討論

GC屬于口面部肉芽腫病范疇［2］，是MRS最常見的臨床表現之一。MRS是一種少見的神經、皮膚黏膜疾病，以口面肉芽腫、面神經麻痹及皺襞舌三聯征為其臨床特征。當出現典型三聯征或三聯征中兩項時可診斷為MRS或MRS不全型，僅有GC時，為MRS單癥狀型，稱為原發(fā)性肉芽腫性唇炎，亦稱Miescher唇炎。

GC病因及發(fā)病機制尚不清楚，可能與感染、遲發(fā)型超敏反應、食物過敏、遺傳易感性和自身免疫紊亂相關。有文獻報道，牙源性感染與GC有關，給予抗生素治療后，患者癥狀明顯好轉［3］。Lazarov 等［4］認為，鎳、金、汞等金屬遲發(fā)型超敏反應可能為GC發(fā)病原因。Campbell等［5］發(fā)現，苯甲酸等食品添加劑引起的過敏是GC重要病因，限制攝入對皮損有明顯改善作用。有研究認為，GC與Crohn病相關［6］，但兩者之間關系尚需進一步研究。本研究中1例患者伴有齲齒引起口腔感染，3例具有義齒，因此推測，齲齒引起的口腔感染及假牙中金屬異物的長期刺激可能是 GC 發(fā)病的原因之一。Martínez Martínez 等［7］認為，如果患者沒有出現任何胃腸道癥狀，不必建議進行胃腸道內鏡檢查。

GC發(fā)病無明顯性別傾向，可發(fā)生于任何年齡，但最常發(fā)生于20～30歲。GC常累及上唇，下唇累及較少，也可同時累及下頜、口腔黏膜，牙齦、舌部、氣管或者食管等部位。最常見的臨床表現是無癥狀的唇部紅斑腫脹，持續(xù)數小時到數天。起初，腫脹具有自限性并可完全緩解。經過多次復發(fā)后，唇部持續(xù)性腫脹。當唇部有紅斑、皸裂、糜爛及鱗屑時，患者可有疼痛及燒灼感。當面部其他部位累及時，局域淋巴結可增大。本組18例GC發(fā)病平均年齡55.2歲，累及下唇者多見，其中4例患者同時累及下頜部，口腔黏膜、牙齦、舌部等部位未見累及。

Martínez Martínez等［7］在 6 例 GC 患者組織病理切片中發(fā)現，4例具有非干酪性壞死上皮細胞肉芽腫改變，2例患者僅有非特異性炎癥改變，從而將GC組織病理分為兩大類型：①非干酪性壞死上皮細胞肉芽腫型：以形成典型非干酪壞死性肉芽腫為特征，肉芽腫內以形成團塊狀上皮樣細胞、淋巴細胞浸潤為特點，邊緣見漿細胞，亦可見散在的嗜酸性粒細胞及嗜中性粒細胞。本型應注意與結核、結節(jié)病及其他肉芽腫疾病鑒別。少部分患者上皮細胞及多核巨細胞很少，應仔細尋找；②非特異性炎癥型：一部分患者臨床符合典型GC表現，但經連續(xù)切片仍未見肉芽腫結構，容易誤診為一般的慢性炎癥。我們的研究中，14例符合非干酪壞死上皮細胞肉芽腫改變，4例符合非特異性炎癥改變。

GC診斷要點為唇部突發(fā)彌漫性實質性腫脹，緩解期不能完全消退，進行性加重而無全身癥狀?；颊呖捎锌诖礁稍?、脫屑、皸裂等不適。組織病理學發(fā)現上皮細胞或多核巨細胞形成可進一步確立診斷。但部分GC雖經連續(xù)切片仍然沒有肉芽腫結構，尤其是早期階段的GC患者。因此，沒有上皮細胞肉芽腫改變不能排除GC診斷。Critchlow等［8］提出唇部腫脹診斷流程，認為GC的鑒別診斷主要包括MRS、血管神經性水腫、感染性肉芽腫、Ascher綜合征、結節(jié)病和Crohn病等，鑒別需要依靠病史、臨床表現及相關輔助檢查。

GC治療困難，尚缺乏統(tǒng)一的治療方案。目前口服糖皮質激素是治療GC的常用有效方法，但停藥后容易復發(fā)，需要注意長期應用激素的不良反應。Bacci和 Valente［9］皮損內注射曲安奈德 40 mg 每周1次，共3次，成功治療1例GC患者，隨訪12個月未見皮疹復發(fā)。其他報告有效的治療方法，包括口服羥氯喹、柳氮磺胺嘧啶、四環(huán)素類、甲硝唑、大環(huán)內酯類抗生素、沙利度胺或注射生物制劑（如阿達木單抗或英夫利西單抗）等［10］。對持續(xù)巨唇保守治療無效患者，可考慮整形外科手術。但上述治療方法僅是個案報道或少數病例，缺乏可靠的隨機對照試驗研究。張樹標等［11］通過隨機對照試驗證實，平陽霉素皮損內注射療效優(yōu)于復方倍他米松注射液。在本研究中，具有隨訪資料的10例GC患者中，1例患者在齲齒拔除后，皮疹完全緩解，5例患者給予小劑量糖皮質激素單用或加用羥氯喹治療獲得完全緩解，對緩解不明顯的4例患者目前仍在隨訪中。

［1］范文葛，王玲，宋琳毅，等.肉芽腫性唇炎一例［J］.國際皮膚性病學雜志，2013，39（2）：88.

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［5］Campbell HE,Escudier MP,Patel P,et al.Review article:cinnamon-and benzoate-free diet as a primary treatment for orofacial granulomatosis ［J］.Aliment Pharmacol Ther,2011,34（7）:687-701.

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［11］張樹標,王敬旭,潘廣嗣.平陽霉素治療肉芽腫性唇炎的效果觀察［J］.廣東牙病防治,2006,14（2）:116-117.

Clinical and pathological analysis of granulomatous cheilitis:18 case reports

Wang Xiaopo,Chen Hao,Jiang Yiqun,Sun Jianfang.
Department of Pathology,Hospital of Dermatology,Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College,Nanjing 210042,China

ObjectiveTo assess the clinical and histopathologic characteristics of granulomatous cheilitis.MethodsClinical and pathological data were collected from 18 patients with granulomatous cheilitis between 2010 and 2014,and analyzed retrospectively.ResultsOf the 18 patients,9 were male and 9 were female.The age at final diagnosis ranged from 38 to 77 years （mean,55.2 ± 11.2 years）.The clinical course was less than 1 year in 11 patients,more than 1 year in 7 patients,and varied from 5 to 96 months（mean,20.5 ± 22.7 months）.All the patients presented with recurrent painless swelling of the lips,which were rubbery on palpation.Histopathological findings were consistent with non-caseous necrotic epithelioid cell granuloma in 14 cases,and with nonspecific inflammation in 4 cases.Skin lesions subsided in 1 patient after the removal of a decayed tooth.Of the 9 patients treated with oral prednisone alone or in combination with hydroxychloroquine,6 experienced subsidence of lesions,but 3 poorly responded.ConclusionGranulomatous cheilitis is an independent orofacial granulomatous disease without accompanying signs or symptoms,and its diagnosis should be based on clinical and pathological presentations.

Melkersson-Rosenthal syndrome;Granulomatosis,orofacial;Pathology,clinical;Clinical protocols;Retrospective studies

Sun Jianfang,Email:fangmin5758@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2015.06.001

孫建方，Email:fangmin5758@aliyun.com

本文主要縮寫：GC：肉芽腫性唇炎，OFG：口面部肉芽腫，MRS：Melkersson-Rosenthal綜合征

2015-02-12）