胰島β細胞瘤12例臨床分析*

劉 成， 劉興貴， 徐淑靜

(1.貴陽醫(yī)學院， 貴州 貴陽 550004；2.貴陽醫(yī)學院附院 內(nèi)分泌科, 貴州 貴陽 550004；3.貴陽醫(yī)學院附院 肝膽外科, 貴州 貴陽 550004)

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胰島β細胞瘤12例臨床分析*

劉 成1，2*， 劉興貴3， 徐淑靜2**

(1.貴陽醫(yī)學院， 貴州 貴陽 550004；2.貴陽醫(yī)學院附院 內(nèi)分泌科, 貴州 貴陽 550004；3.貴陽醫(yī)學院附院 肝膽外科, 貴州 貴陽 550004)

目的： 探討胰島β細胞瘤的臨床特點，避免誤診誤治。方法： 外科手術治療并經(jīng)病理確診的12例胰島β細胞瘤患者，分析其影像學檢查資料、空腹血糖、胰島素、C肽水平、胰島素/血糖比值及治療結果。結果： 病理確診為單發(fā)腫瘤11例，多發(fā)1例；術前B超檢查10例，陽性4例(40%)，CT檢查10例，陽性9例(90%)，核磁共振成像(MRI)檢查4例，陽性3例(75%)；所有患者空腹血糖范圍為0.25～2.90 mmol/L，12例均<3.0 mmol/L；胰島素水平為4.63～82.09 mIU/L，12例>3.0 mIU/L；C肽0.26～1 100.71 pmol/L，>200 pmol/L者4例；低血糖發(fā)作時胰島素釋放指數(shù)>0.4者7例(58%)，5例胰島素釋放指數(shù)小于0.4，占總例數(shù)的42%；本組患者均為良性腫瘤，手術后均治愈。結論： 當患者反復出現(xiàn)低血糖反應或不明原因神經(jīng)精神癥狀時，應監(jiān)測血糖，及時發(fā)現(xiàn)低血糖癥并追究低血糖發(fā)生的原因，避免漏診及誤診胰島素β細胞瘤。

胰島β細胞瘤；血糖；胰島素；C肽

胰島β細胞瘤是成年人內(nèi)源性高胰島素低血糖癥中最常見的原因，以反復發(fā)作的空腹低血糖癥為主要臨床表現(xiàn)[1]。大多數(shù)低血糖癥患者發(fā)病時可出現(xiàn)心慌、多汗、四肢震顫、饑餓感等腎上腺素樣表現(xiàn)，但某些患者，特別是老年患者，上述癥狀并不明顯，僅表現(xiàn)為頭暈、頭痛、或行為異常、癲癇發(fā)作及意識障礙等中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的癥狀，容易被誤診為精神病、癲癇等[1]。現(xiàn)對2009年10月～2013年7月肝膽外科住院手術治療并經(jīng)病理確診的12例胰島β細胞瘤患者的資料分析如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

胰島β細胞瘤患者12例，男5例，女7例。年齡32～57歲，平均(42.50±7.74)歲，發(fā)病至確診時間6個月～10+年。

1.2 臨床表現(xiàn)

本組患者均有不同程度的Whipple三聯(lián)征表現(xiàn)，空腹或發(fā)作時血糖低于3.0 mmol/L，以饑餓、運動為主要誘因，夜間或凌晨空腹時常發(fā)生低血糖及低血糖反應。6例患者發(fā)病時有牙關緊閉、口吐白沫、肢體抽搐及不同程度意識障礙等表現(xiàn)，曾誤診為癲癇、腦梗塞等；5例患者發(fā)病時僅有頭暈、頭痛、視物模糊及記憶力下降等癥狀；1例患者發(fā)病時有乏力、饑餓感、手足震顫等腎上腺素樣作用表現(xiàn)。4例患者肥胖，體重指數(shù)(BMI)≥28.0 kg/m2， 24.0～27.9 kg/m22例，<18.5 kg/m21例，18.5～23.9 kg/m25例。

1.3 生化指標檢測及治療

取患者空腹靜脈血4～5 mL，用葡萄糖氧化酶法檢測血清血糖水平，用化學發(fā)光法檢測血清胰島素及C肽水平；所有患者均采用外科手術治療，手術切除腫瘤組織均送病理科切片確診。

2 結果

2.1 影像學檢查

術前彩超檢查10例，發(fā)現(xiàn)腫塊4例(40%)，術中超聲探查9例，發(fā)現(xiàn)腫塊9例(100%)，CT檢查10例，發(fā)現(xiàn)腫塊9例(90%)，核磁共振成像(MRI)檢查4例，發(fā)現(xiàn)腫塊3例(75%)。

2.2 生化指標

全組患者空腹血糖水平為0.25～2.90 mmol/L，均低于3.0 mmol/L，空腹胰島素水平為4.63～82.09 mIU/L，高于3.0 mIU/L者12例，空腹C肽為0.26～1 100.71 pmol/L，高于200 pmol/L者4例。患者低血糖發(fā)作時胰島素釋放指數(shù)>0.4者7例(58%)，胰島素釋放指數(shù)<0.4者5例(42%)。

2.3 治療結果

12例患者均經(jīng)手術治療，單純腫瘤切除7例(其中一例包括胰體部、胰尾部及胰腺下方局部多腫瘤切除術)，胰腺尾部切除3例，胰腺鉤突部切除2例。所有病例術后發(fā)生胰瘺3例，保守治療1～2月后痊愈。

2.4 病理檢查

12例胰島β細胞瘤患者中，多發(fā)瘤1例(3枚腫瘤)，單發(fā)瘤11例，其中胰腺頭鉤突部4例，胰腺頸部2例，體部2例，尾部3例。腫塊直徑介于0.3～3.5 cm，>2 cm的4例， 0.3～2.0 cm 8例，均為良性腫瘤。

3 討論

胰島β細胞瘤的發(fā)病率是8/10萬～9/10萬，各個年齡段均可發(fā)生，多見于中青年，好發(fā)年齡30～60歲，15歲以下兒童少見，女性稍多于男性，90%為良性，90%為單腺瘤，10%為多腺瘤，90%的腫瘤直徑在2.0 cm以下，40%的腫瘤直徑在1.0 cm以下[3-4]。本組12例胰島β細胞瘤患者均為青、中年，男∶女為5∶7；單發(fā)11例，多發(fā)1例；腫塊直徑介于0.3～3.5 cm，>2 cm的4例， 0.3～2.0 cm間8例，均為良性腫瘤。

胰島β細胞瘤的臨床表現(xiàn)主要是低血糖癥，Whipple三聯(lián)征仍然是診斷低血糖癥的主要依據(jù)[4]，即與低血糖相符的癥狀及(或)體征，血糖濃度低，血糖回升后低血糖癥狀或體征緩解。本組6例患者表現(xiàn)為神經(jīng)精神癥狀，加上本病發(fā)病率很低，臨床醫(yī)生認識不足，曾誤診為癲癇、腦梗死等疾病，最長達10余年，其中1例因反復發(fā)作抽搐被誤診為癲癇，長期予丙戊酸鈉緩釋片、奧卡西平片等治療，并先后2次于外院行腦部微創(chuàng)手術治療，后轉(zhuǎn)診本院明確為胰島β細胞瘤，經(jīng)外科手術治療后，上述癥狀未再復發(fā)。因此，應提高對本病的認識，對不明原因的乏力、出汗、饑餓感、心悸、焦慮、四肢震顫、感覺異常及頭暈、頭痛，行為、精神異常，癲癇樣發(fā)作，神志不清等，應及時監(jiān)測血糖，及早做出正確診斷及治療。

胰島β細胞瘤的診斷主要通過臨床表現(xiàn)、實驗室檢查和影像學檢查。對低血糖癥原因不明時，應仔細分析病史、體檢和所有化驗結果，尋找有無藥物反應、嚴重疾病、激素不足、免疫因素、非胰島細胞腫瘤等情況。應在患者自發(fā)性低血糖發(fā)作或饑餓試驗誘發(fā)低血糖發(fā)作時，測定血糖、胰島素、C肽、胰島素原、β-羥丁酸濃度，檢查血液中是否有口服降糖藥，并觀察靜脈注射1.0 mg胰高血糖素后血糖的變化[4]。在缺乏可靠的影像學檢查資料時，生化診斷的準確性對決定是否手術治療至關重要，但目前尚缺乏統(tǒng)一的生化診斷標準。廖二元等[3]提出，如空腹靜脈血糖<2.5 mmol/L，免疫發(fā)光法測得的(真)胰島素>18 pmol/L(3.0 mIU/L)、C肽>200 pmol/L(0.6 ug/L)及胰島素原>5.0 pmol/L時，一般即可確診內(nèi)源性高胰島素血癥?？崭挂葝u素/血糖比值(胰島素釋放指數(shù))>0.4則提示胰島β細胞瘤可能。由于本院未開展胰島素原檢測工作，故本組患者缺乏此項指標。本研究的12例患者中，有2例同時符合上述前3條診斷標準，陽性率為17%；7例患者低血糖發(fā)作時胰島素釋放指數(shù)>0.4(58%)。2009年美國內(nèi)分泌學會臨床指南(成人低血糖癥的診斷和治療)[4]提出出現(xiàn)低血糖癥狀及(或)體征時，如監(jiān)測到(1)血糖<3.0 mmol/L，(2)胰島素≥3.0 mIU/L，(3)C肽≥0.2nmol/L，(4)胰島素原≥5.0 pmol/L，(5)未檢測到降糖藥物，循環(huán)胰島素抗體陰性，則支持內(nèi)源性高胰島素血癥。本組4例同時符合上述前3條診斷標準，陽性率約33%。但Michael A.Nauck等[5]認為該指南沒有說明在生化診斷胰島β細胞瘤時需要符合上述幾條標準，也不清楚能否用這些標準安全地排除可疑，但不能明確胰島β細胞瘤的診斷。該作者對過去10年中臨床疑有低血糖癥，且均做了延長饑餓試驗的114例患者作了回顧性分析，并與2009年美國內(nèi)分泌學會臨床指南(成人低血糖癥的診斷和治療)提出的診斷標準做了對比研究,認為修正的胰島素/血糖比值較指南提出的診斷標準準確率高，其對胰島β細胞瘤的診斷可能更有優(yōu)勢，并認為修正的胰島素/血糖比值的切點應為胰島素(pmol/L)/血糖(mmol/L)-1.7(mmol/L)=53.6(pmol/L)/(mmol/L)。本組病例中，5例胰島β細胞瘤患者符合該診斷標準，陽性率約42%，明顯高于按指南標準診斷的陽性率，但本組患者例數(shù)少，其診斷價值尚有待擴大樣本量進一步研究。

如果證實患者在空腹(或餐后)出現(xiàn)內(nèi)源性高胰島素血癥性低血糖，并且未檢測到降糖藥物，循環(huán)胰島素抗體陰性，應高度懷疑胰島β細胞瘤并進行定位。臨床上常用的定位方法分為術前定位診斷和術中定位診斷。術前定位診斷包括非侵入性及侵入性檢查。非侵入性檢查包括：超聲檢查、CT檢查、MRI檢查等，本組12例病人中，腹部B超、CT及MRI整體定位陽性率達40%～90%[6-7]；對術前普通影像學檢查不能明確部位的胰島β細胞瘤可考慮使用術中超聲檢查(IOUS)，IOUS能發(fā)現(xiàn)術中較小的腫瘤，是敏感性較高的定位方法，如結合術中捫診，準確率幾乎可達到100%[6]，本組9例均以術中超聲配合手法捫診明確腫瘤部位，其中1例為多發(fā)腫瘤(3個)。當影像學檢查的結果不能明確診斷或為陰性診斷時，可選擇侵入性檢查幫助定位腫瘤。侵入性檢查有選擇性動脈造影、經(jīng)皮經(jīng)肝門靜脈置管分段采血測定胰島素(PTPC)、動脈刺激靜脈取血試驗(ASVS)、內(nèi)窺鏡胰腺超聲結合細針穿刺、腹腔鏡超聲等[3]。

胰島β細胞瘤一旦診斷確定后，應盡早手術，如有手術禁忌癥或術后癥狀復發(fā)，可使用胰島素分泌抑制劑二氮嗪、氯甲苯噻嗪及生長抑素類似物奧曲肽等治療，其他藥物如門冬酰胺酶、普萊洛爾、普卡霉素等的療效各家說法不一，可試用，但應權衡利弊后，根據(jù)患者實際情況使用。

本組12例患者多在夜間、清晨空腹或運動、勞累及情緒激動等誘因時發(fā)生低血糖和低血糖癥狀，進食、口服或靜注葡萄糖后緩解，部分醫(yī)生卻只注重一些表面現(xiàn)象如頭暈、頭痛、行為異常及癲癇等，未系統(tǒng)檢測血糖，從而造成誤診誤治。故對于反復出現(xiàn)不明原因的低血糖癥狀時應高度警惕該病，應詳細詢問病史，及時監(jiān)測血糖，同時查胰島素、C肽水平，進一步計算胰島素/血糖比率并結合影像學檢查，以盡早作出正確診斷。胰島β細胞瘤手術治療效果好，及時診斷，正確處理，大多數(shù)患者預后良好。

[1] 陳家倫，寧光，潘常玉,等.臨床內(nèi)分泌學[M].上海:上?？茖W技術出版社， 2011：1203-1238.

[2] 中國肥胖問題工作組.中國成人超重和肥胖癥預防與控制指南(節(jié)錄)[J].營養(yǎng)學報, 2004(1)：1-4.

[3] 廖二元.內(nèi)分泌代謝病學[M].3版.北京：人民衛(wèi)生出版社， 2012：1411-1426.

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[5] Michael AN, Juris JM.Diagnostic accuracy of an “amended”insulin-glucose ratio for the biochemical diagnosis of insulinomas[J].Ann Intern Med, 2012(11):767-775.

[6] 張?zhí)?，李建，趙玉沛，等.幾種常見胰腺內(nèi)分泌腫瘤外科治療方法選擇及評價[J].中國實用外科雜志, 2014(6)：518-521.

[7] 趙玉沛.胰島素瘤外科診斷與治療的變革[J].中華消化外科雜志， 2010(5)：326-328.

(2015-03-01收稿，2015-04-25修回)

中文編輯： 吳昌學；英文編輯： 劉 華

Clinical Analysis of Twelve Cases of Insulinoma

LIU Cheng1,2, LIU Xinggui3, XU Shujing2

(1.GuiyangMedicalCollege,Guiyang550004,Guizhou,China; 2.DepartmentofEndocrinology,AffiliatedHospitalofGuiyangMedicalCollege,Guiyang550004,Guizhou,China; 3.DepartmentofHepatobiliarySurgery,AffiliatedHospitalofGuiyangMedicalCollege,Guiyang550004,Guizhou,China)

Objective: To explore the clinical signs and features of insulinoma in order to avoid misdiagnosis and therapeutic error. Methods: Twelve patients with insulinoma confirmed by means of surgical resection and pathology were enrolled in this study. The clinical data such as fasting blood-glucose, plasma insulin level, c-peptide level, insulin-glucose ratio and imaging examination and therapeutic outcome were analyzed. Results: Eleven cases of single tumor and 1 case of multiple tumors were diagnosed by pathology. Before surgery 10 cases were examined with type-B ultrasonic check, the positive rate being 40%; 10 cases were examined with CT, the positive rate being 90%; four cases were examined with MRI, the positive rate being 75%. All patients' fasting blood-glucose ranged from 0.25 to 2.90 mmol/L,all the cases were below 3.0 mmol/L. All patients' plasma insulin levels ranged from 4.63 to 82.09 mIU/L, of which 12 patients' plasma insulin levels were >3.0 mIU/L. 12 patients' c-peptide level ranged from 0.26 to 1 100.71 pmol/L, of which 4 patients' c-peptide level was >200 pmol/L. When hypoglycemia occurred, there were 7 cases whose insulin release index was >0.4 (58%) and 5 cases whose <0.4 (42%). All the above cases were benign tumors and cured by means of surgery. Conclusion: When the clinical manifestations of hypoglycemia occur repeatedly or there are unexplained symptoms of neuro-psychiatric disorders, plasma glucose should be monitored so that hypoglycemia can be discovered in time and avoid missed diagnosis and misdiagnosis of insulinoma.

Insulinoma; blood glucose; insulin; C-peptide

時間：2015-05-21

http://www.cnki.net/kcms/detail/52.5012.R.20150521.1309.027.html

R735.9

A

1000-2707(2015)05-0504-03

*貴陽醫(yī)學院2012級碩士研究生

**通信作者 E-mail:ji.xushujing@qq.com