阿司匹林對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的防治作用

程 正，甘亞平，吳攀峰，陳清杰*

(1.湖北科技學(xué)院醫(yī)藥研究院，湖北 咸寧 437100;2.湖北科技學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院)

糖尿病是一組胰島素分泌不足或胰島素分泌缺陷而導(dǎo)致的代謝性疾病，它的根本原因是血糖升高。糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率極高。糖尿病急性并發(fā)癥主要是酸中毒;而慢性并發(fā)癥主要是對(duì)終末段微小血管的持續(xù)損傷，如視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病、糖尿病足、大血管病變等。

阿司匹林作為一種傳統(tǒng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥使用已有一百多年歷史，隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，阿司匹林在臨床中的應(yīng)用已向防治心血管疾病、結(jié)腸和直腸癌、阿爾茲海默病等新的領(lǐng)域拓展。其中阿司匹林對(duì)心腦血管的保護(hù)作用是因?yàn)樗哂锌寡“宓淖饔茫軌蚝芎玫念A(yù)防由血栓形成而引發(fā)的該系統(tǒng)疾病。2012 年ADA 診療指南提示糖尿病患者心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)應(yīng)使用阿司匹林，可通過其抗血小板功效起到干預(yù)作用［1］。在此，筆者對(duì)阿司匹林應(yīng)用于糖尿病慢性并發(fā)癥的防治做一些簡(jiǎn)單的概述。

1 糖尿病慢性并發(fā)癥的產(chǎn)生

1.1 糖尿病視網(wǎng)膜病變 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)是高血糖對(duì)微血管損傷的典型病例。該疾病對(duì)眼底損傷前期主要呈現(xiàn)非增生性病變，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樵錾圆∽?，而增生性病變?huì)對(duì)視力造成不可逆轉(zhuǎn)的損害，常會(huì)導(dǎo)致失明。

在糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用的是其微循環(huán)中血管內(nèi)皮病理改變和血栓的形成。在高糖狀態(tài)下，毛細(xì)血管的基膜增厚，紅細(xì)胞變形能力降低，這些都能導(dǎo)致視網(wǎng)膜的低氧狀態(tài)?，F(xiàn)已證實(shí)糖尿病視網(wǎng)膜病變還與血小板凝集功能和紅細(xì)胞凝集功能亢進(jìn)及體內(nèi)自由基增多有關(guān)。在高糖的誘導(dǎo)下，自由基的過量產(chǎn)生一方面可將體內(nèi)的抗氧化物質(zhì)耗盡，降低機(jī)體及晶狀體抗氧化的屏障作用;另一方面，過量的自由基可破壞晶狀體上皮細(xì)胞膜脂質(zhì)層，使細(xì)胞膜的通透性加大，蛋白質(zhì)原本的可溶性喪失，導(dǎo)致分子量高的物質(zhì)堆積，進(jìn)而形成白內(nèi)障［2］。晶狀體的蛋白質(zhì)糖化反應(yīng)、晶狀體蛋白構(gòu)象的改變都是病變的發(fā)生機(jī)制［3］，這些都會(huì)造成晶狀體蛋白質(zhì)交聯(lián)和積聚增加，從而形成糖尿病白內(nèi)障發(fā)生的病理基礎(chǔ)。

1.2 糖尿病足 糖尿病足(diabetic foot，DF)也是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，是患者致殘不可忽視的重要原因。糖尿病造成肢端缺血并感覺麻木，是高血糖持續(xù)損傷末端微血管導(dǎo)致的。并且由于機(jī)體持續(xù)蛋白質(zhì)的非酶糖基化、脂質(zhì)代謝紊亂、血液粘稠度高、高凝狀態(tài)以及下肢循環(huán)障礙等一系列原因，使下肢血管壁變厚，形成血管內(nèi)皮斑塊及動(dòng)脈血栓，造成血管狹窄或堵塞，破壞了下肢的循環(huán)系統(tǒng)，使得代謝產(chǎn)物堆積和組織缺血缺氧，最終組織壞死合并感染，形成糖尿病足。

1.3 糖尿病腎病 糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)很常見，糖尿病對(duì)腎臟微血管長(zhǎng)期不可逆的損傷是造成終末期腎衰竭的主要原因，其病理改變主要是腎小球的硬化，在臨床癥狀上具有隱蔽性，但其致病機(jī)制尚不清楚。糖尿病導(dǎo)致脂肪代謝紊亂、血漿粘滯度增高，紅細(xì)胞聚集功能增強(qiáng)，由此又進(jìn)一步導(dǎo)致血管內(nèi)纖維蛋白原沉積和血栓的形成，這些纖維蛋白原在腎臟濾過作用下沉積于腎小球內(nèi)，導(dǎo)致微血栓形成，阻塞微血管加重腎小球的硬化［4］。

有資料顯示［5］，持續(xù)高血糖造成機(jī)體損傷，多種蛋白質(zhì)糖基化及由此形成的糖基化終產(chǎn)物在糖尿病慢性并發(fā)癥特別是DN 的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，其還可能與血液流變學(xué)有關(guān)。DN 的發(fā)展過程中有轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)的參與。這是因?yàn)門GF-β1 促進(jìn)腎細(xì)胞肥大，并能增加系膜外基質(zhì)的合成，導(dǎo)致了腎小球的病理性改變，并且其阻止新合成的細(xì)胞基質(zhì)降解加重了這一病變程度［6］。

1.4 糖尿病大血管病變 糖尿病大血管病變是常見的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)為高血壓、腦血栓、冠心病和下肢靜脈曲張，也是心血管事件風(fēng)險(xiǎn)升高的主要誘因。表現(xiàn)為中等以上動(dòng)脈內(nèi)皮的損傷，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)。大多數(shù)糖尿病患者死亡的直接原因是由大血管病變?cè)斐傻模?］，其對(duì)患者生命的威脅也是最為突出的。

動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成是導(dǎo)致冠心病的主要原因，而血小板功能的異常是此病發(fā)生發(fā)展的根本因素。血小板粘附功能、聚集能力、釋放反應(yīng)的增強(qiáng)，都會(huì)增加動(dòng)脈粥樣改變的風(fēng)險(xiǎn)［8］。

由上所知，糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)病機(jī)理包括三個(gè)方面:血小板功能異常，蛋白質(zhì)非酶糖基化，內(nèi)皮細(xì)胞功能受損。

2 阿司匹林對(duì)糖尿病慢性病的治療

2.1 對(duì)血小板的藥理作用 對(duì)于糖尿病慢性病的治療關(guān)鍵在于抗血栓，阻斷血栓素A2(TXA2)的合成，而阿司匹林是環(huán)氧化酶抑制劑，阻斷效果是通過抑制環(huán)氧合酶活性達(dá)到的，故臨床常用。血栓素A2 不僅可以造成血管強(qiáng)力收縮，還可以刺激血小板聚集，這兩個(gè)因素是形成血栓的關(guān)鍵原因，阿司匹林很好的阻止這兩個(gè)反應(yīng)，從源頭控制了血栓性疾病的發(fā)生。阿司匹林也可以抑制內(nèi)源性促凝物質(zhì)如腎上腺素、凝血酶等的釋放［9］，血小板聚集和血栓的形成會(huì)因原料缺失而不能進(jìn)一步發(fā)展。

2.2 抑制蛋白質(zhì)非酶糖基化 蛋白質(zhì)的非酶糖基化代謝終產(chǎn)物(AGEs)與糖尿病慢性并發(fā)癥密切相關(guān)。糖尿病患者機(jī)體的組織蛋白持續(xù)處于高血糖環(huán)境，會(huì)使其非酶糖基化異常增高。主要損傷白蛋白、膠原蛋白、內(nèi)皮細(xì)胞膜蛋白等。實(shí)驗(yàn)證實(shí)阿司匹林對(duì)這些蛋白的非酶糖基化有不同程度的抑制作用［10］，從而可以很好阻止由非酶糖基化造成的血管內(nèi)皮損傷。

2.3 對(duì)DR 的治療 DR 的治療臨床上一般選擇阿司匹林滴眼液或口服，合用中成藥的也不少。有資料顯示［11］:阿司匹林聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸治療視網(wǎng)膜新生血管(增生型)雖然無法完全逆轉(zhuǎn)DR的發(fā)展，但可以較好保護(hù)和改善視網(wǎng)膜，防止其發(fā)展成增生型DR，而且此種療法可以有效抑制視網(wǎng)膜新生血管的形成，有臨床應(yīng)用價(jià)值。單純性DR臨床上療效較為滿意的為銀杏葉制劑聯(lián)合阿司匹林［12］，滋陰益氣類中藥和阿司匹林治療DR 療效也不錯(cuò)［13］。

阿司匹林對(duì)糖尿病性白內(nèi)障有顯著的預(yù)防和治療作用。其機(jī)制可能是作用于超氧化物岐化酶(SOD)使血清和晶狀體中該酶的活性增強(qiáng)，也可能是作用于谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-px)而發(fā)揮這種作用的，具體機(jī)制目前尚不確定。同時(shí)還可以使血清中丙二醛(MDA)含量降低，從而起到對(duì)抗并減輕過氧化損傷的作用［14］，臨床上阿司匹林滴眼液也有相關(guān)應(yīng)用［15］。

2.4 對(duì)DF 的治療 DF 主要是下肢血管形成血栓，造成下肢供血逐步減少，應(yīng)用的主要是阿司匹林的抗血小板凝聚作用。丁云崗等［16］研究如何預(yù)防DF 潰瘍治愈后的心血管和腦血管事件，發(fā)現(xiàn)阿司匹林作用明顯。

2.5 對(duì)DN 的治療 有臨床研究表明小劑量阿斯匹林能夠改善糖尿病腎血液動(dòng)力學(xué)，延緩腎功能減退［17］。AGEs 在DN 的發(fā)展過程中起重要作用，阿司匹林對(duì)蛋白質(zhì)非酶糖基化有抑制作用，故能夠?qū)N 有一定的治療作用。黃映紅［18］等的研究發(fā)現(xiàn)，阿斯匹林治療DN 大鼠后尿溶菌酶(Lys)排出以及內(nèi)生肌酐(Ccr)這兩項(xiàng)指標(biāo)明顯下降，說明在糖尿病內(nèi)生肌酐，糖尿病早期腎小球高灌注、高濾過的病理變化的過程中起到了積極作用。而且其研究還顯示，阿司匹林能夠抑制TGF-β1 的表達(dá)，阻止血小板凝聚。

2.6 對(duì)糖尿病大血管病變的治療 糖尿病大血管病變治療的關(guān)鍵是控制血小板的功能異常，而阿司匹林在這方面作用突出，臨床上廣泛用于抗血小板功能異常。多項(xiàng)大型臨床數(shù)據(jù)分析顯示阿司匹林有不錯(cuò)的療效，包括:高血壓最佳治療試驗(yàn)、內(nèi)科醫(yī)師健康研究、DR 早期治療研究［8］等。

阿司匹林除了對(duì)以上幾種糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)揮積極作用，還對(duì)胰島素抵抗有不錯(cuò)的預(yù)防效果。文獻(xiàn)報(bào)道稱，大量水楊酸鹽可以有效阻止在高脂飲食的大鼠胰島素抵抗的形成，改善胰島素敏感度，降低大鼠的血糖水平，血脂水平也降到安全值以內(nèi)。他們發(fā)表的研究報(bào)告稱，這可能與阻斷IKK-β 受體有關(guān)［19］，顯示在治療胰島素抵抗方面阿司匹林有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述:糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)病率很高，因此選擇一個(gè)經(jīng)濟(jì)有效并且使用方便的藥物是很迫切的。選擇阿司匹林應(yīng)用于此方面，具有不錯(cuò)的療效，而且阿司匹林是一個(gè)很成熟的藥品，性價(jià)比非常高，副作用相對(duì)較小，作為心血管事件的一級(jí)預(yù)防用藥被世界各國(guó)認(rèn)可，比較適合糖尿病患者長(zhǎng)期使用。阿司匹林對(duì)于糖尿病的作用可能遠(yuǎn)不止這些，有待學(xué)者們的進(jìn)一步研究。

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