糖尿病視網(wǎng)膜病變的治療進展*

鄭騰飛，鄧衛(wèi)東，李 岱

(湖北科技學(xué)院五官醫(yī)學(xué)院，湖北 咸寧 437100)

2l 世紀(jì)，糖尿病在全球呈流行趨勢。2011 年全世界糖尿病患病人數(shù)已達3.66 億，我國糖尿病患者9240 萬，居全球第一位［1］。糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)是糖尿病嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥，已成為致盲的主要因素之一。DR 根據(jù)有無新生血管的形成可分為非增殖(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)(單純型或背景型)和增殖型(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。DR 發(fā)病機制復(fù)雜，至今尚未完全闡明，與視網(wǎng)膜的微血管和神經(jīng)細(xì)胞的病變密不可分，主要與以下幾方面相關(guān):多元醇途徑亢進、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)激活、終末糖基化產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)積累、氨基己糖通路激活、氧化應(yīng)激增加、慢性炎性反應(yīng)、腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活、脂類代謝紊亂以及相關(guān)因子和激素的異常變化等，且各個因素相互影響、相互作用，共同參與DR 的發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)將DR 的治療進展綜述如下。

1 基礎(chǔ)治療

1.1 血糖控制 有研究表明，DR 的發(fā)生、發(fā)展與高血糖有密不可分的關(guān)系，高血糖癥及其引起組織缺氧是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)，故治療DR 的前提條件是控制好血糖。有研究結(jié)果表明［2］，空腹血糖＞11.1mmol/L 較空腹血糖＜7.0mmol/L 時發(fā)生DR 的危險度增加了374 倍。Chiassio 分別對3 867例患者和1148例患者的研究顯示［3］，對新診斷的2 型糖尿病強化血糖控制可使微血管并發(fā)癥風(fēng)險下降25%。

1.2 控制血壓 有相當(dāng)多的證據(jù)表明，高血壓是DR 的一個危險因素。歷時五年的研究調(diào)查結(jié)果表明［4］:ACEI(依那普利)和ARB(氯沙坦)與安慰劑組比較，分別減緩糖尿病視網(wǎng)膜病變進展為65%和70%。UKPDS［5］對1148例高血壓合并2型糖尿病患者進行嚴(yán)格控制血壓(＜150/85 mm-Hg)和390例患者非嚴(yán)格控制控制血壓(＜180/105mmHg)進行比較后發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或β-受體阻滯劑阿替洛爾的患者，經(jīng)過9 年隨訪，嚴(yán)格的血壓控制使DR 進展速度降低了34%。

1.3 降脂 糖尿病患者通常伴有血脂異常，特別是2 型糖尿病患者更常見。黃斑水腫的一個重要特點是有脂蛋白的硬性滲出物，這是慢性水腫的體征。長期高血脂不但是促進DR 發(fā)生發(fā)展的危險因素之一，還獨立于血糖控制［6］。研究發(fā)現(xiàn)［7］，調(diào)脂藥可以保護血視網(wǎng)膜屏障，改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，減輕視網(wǎng)膜血管滲漏，減輕炎癥反應(yīng)，進而延緩DR 的進程。

2 特殊治療

2.1 改善微循環(huán)藥物 此類藥物目前臨床應(yīng)用最廣泛，相對較為成熟，其代表藥物是導(dǎo)升明(2，5-二羥基苯磺酸鈣)，本品通過調(diào)節(jié)微血管的生理功能，降低血漿粘稠度，減少血小板聚集，減少血清內(nèi)皮素-1 和C 反應(yīng)蛋白水平，改善血管內(nèi)皮功能，減輕炎癥反應(yīng)［8］。

2.2 皮質(zhì)醇類 越來越多的證據(jù)顯示炎癥過程在DR 的發(fā)病機制中起著非常重要的作用，已有研究表明在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和黃斑水腫(DME)中，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德具有強有力的抗炎作用［9］，并因其具有抗血管生成的效應(yīng)，對于增生性DR 的治療，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德也是一項有價值的選擇。

2.3 非甾體類抗炎藥 早在20 世紀(jì)60 年代就發(fā)現(xiàn)長期大量服用阿司匹林的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者患有嚴(yán)重的糖尿病視網(wǎng)膜病變減少。阿司匹林屬于非甾體類抗炎藥，具有抗炎抗血小板聚集的作用。有證據(jù)表明，單獨或聯(lián)合使用阿司匹林可延緩早期DR 發(fā)展，臨床前研究顯示，阿司匹林局部給藥同樣可降低DR 的癥狀，同時還可減少全身給藥引起的副作用，所以其治療效果有待進一步研究［10］。

2.4 其它藥物

2.4.1 二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制劑 DPP-IV抑制劑是以體內(nèi)胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)為基礎(chǔ)的治療2 型糖尿病的新型手段。GLP-1 是由小腸遠(yuǎn)端L-細(xì)胞分泌的一種腸促胰島素激素，通過血糖依賴性胰島素釋放控制血糖。DPP-IV 抑制劑能增強胰高血糖樣肽-1(GLP-1)的活性和降低2 型糖尿病患者的高血糖的同時，不增加體重，降低低血糖的風(fēng)險［11］。

2.4.2 AGEs 抑制劑 終末糖基化產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)即葡萄糖等其它糖類通過非酶糖化與大分子物質(zhì)形成的不可逆性交聯(lián)共價產(chǎn)物，正常情況下不會聚積在視網(wǎng)膜組織中。此類藥物包括四氫噻唑衍生物OPB-9195、氨基胍、吡哆胺等。氨基胍能有效減少DR 過程中的內(nèi)皮細(xì)胞增生，周細(xì)胞丟失、微動脈瘤生成等重要的病理過程，從而阻礙DR 的發(fā)展［12］。

2.4.3 醛糖還原酶抑制劑(aldose reductase inhibitor，ARI) 多元醇及肌醇代謝異常被認(rèn)為是DR 發(fā)生發(fā)展的一個重要原因。研究證實，醛糖還原酶促使葡萄糖向山梨醇轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致山梨醇在細(xì)胞內(nèi)聚集，與視網(wǎng)膜毛細(xì)血管的破壞，視網(wǎng)膜新生血管的形成密切相關(guān)［13］。醛糖還原酶抑制劑可阻止高糖誘導(dǎo)的周細(xì)胞凋亡，延緩毛細(xì)血管病變的發(fā)生，如匹馬吉定可阻止1 型糖尿病視網(wǎng)膜病變的進展，非達司他可改善黃斑水腫［14］。

2.4.4 抗氧化劑 維生素E、維生素C 等抗氧化劑可抑制DR 患者體內(nèi)過度的氧化應(yīng)激［15］。其機制可能主要通過清除自由基，減少過氧化物的產(chǎn)生，對內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞起保護作用。自由基清除劑如SOD 可減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，保護內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞，但是治療作用有限。

2.4.5 DAG-PKC 抑制劑 蛋白激酶C(protein kinase C.PKC)家族由一組酶組成，有12 個異構(gòu)體，二酯酰甘油DAG 是此組酶的激活劑。高血糖引起的一系列代謝變化，導(dǎo)致糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生，包括DR，糖尿病腎病。在一項隨機，雙盲，平行組研究中，141 名患者接受安慰劑或PKC 抑制劑(PKC412)長達3 個月［16］(50，100，或150mg/d)。最高劑量組即服用PKC 抑制劑150mg/d 的患者，3 個月后視力得到改善。

2.4.6 抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)相關(guān)藥物VEGF 是目前所知最強的內(nèi)皮細(xì)胞選擇性促有絲分裂原，能誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，促進新生血管形成。眼內(nèi)的代謝異常促使VEGF 產(chǎn)生，新生血管的異常增生。目前抗新生血管形成的藥物主要是抗VEGF，從而達到抑制NV 形成的目的，這類藥物主要有哌加他尼鈉(Pegaptanib)，蘭尼單抗(Ranibizumab)，貝伐單抗(Bevacizumab)，RNA 干擾類藥物［17］，關(guān)于VEGF 抑制劑使用的安全性一直存在著爭議，局部應(yīng)用最明顯的并發(fā)癥包括眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜脫離、白內(nèi)障和葡萄膜炎。

2.4.7 生長抑素 通過抑制多種促血管形成因子如VEGF 的生成、釋放，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞的增殖和細(xì)胞的遷移。生長抑素有抵抗視網(wǎng)膜新生血管形成、保護神經(jīng)和防止血管滲漏的作用，目前玻璃體腔注射生長抑素類似物SSTA(Somatostatin analogue，SSTA)的局部治療方法，成為DR 治療的一個新靶點［18］。

2.5 激光光凝術(shù) 在20 世紀(jì)50 年代和20 世紀(jì)60 年代發(fā)展的激光光凝仍然是目前治療DR 嚴(yán)重階段的一個重要手段。目前為止，較為滿意的治療糖尿病視網(wǎng)膜病變的藥物尚未發(fā)現(xiàn)，而激光光凝作為治療DR 的一種重要有效的手段，顯著降低了致盲率［19］。激光治療DR 的機制可能與改善視網(wǎng)膜的血循環(huán)，防止新生血管形成，降低毛細(xì)血管的通透性，減輕視網(wǎng)膜水腫等有關(guān)，但激光治療也有明顯的副作用，例如外周和夜間視力減退、中央凹燒傷和黃斑水腫。也有報道脈絡(luò)膜新生血管的形成是病灶處激光治療的副作用。如果激光光凝術(shù)失敗或玻璃體出血，則僅剩的唯一治療方法就是玻璃體切割術(shù)。

2.6 玻璃體切割手術(shù)治療晚期PDR 玻璃體切割手術(shù)是PDR 的主要治療方法。隨著20 世紀(jì)70年代玻璃體手術(shù)開展，糖尿病視網(wǎng)膜病變不再是難以攻克的難題［20］。玻璃體切割術(shù)能增加視力，對積血和纖維斑塊，牽拉性視網(wǎng)膜分離，活動進行性PDR［21］都有作用。雖然激光光凝和玻璃體切割術(shù)可顯著降低嚴(yán)重的視力喪失的風(fēng)險，但在糖尿病患者中，仍然存在著固有的局限性。玻璃體切割術(shù)可伴有復(fù)發(fā)性玻璃體出血，虹膜發(fā)紅，白內(nèi)障，視網(wǎng)膜脫離，視網(wǎng)膜裂孔等。

2.7 中藥治療 近年來，中醫(yī)藥治療DR 的研究取得了一定的進展，初步顯示了中醫(yī)藥在防治DR方面的優(yōu)勢。葛花總黃酮可降低糖尿病小鼠血糖，改善糖尿病小鼠體重的下降，增強糖尿病小鼠視網(wǎng)膜的抗氧化能力，減輕視網(wǎng)膜的氧化損傷［22］。姜黃素(Curcumin or Difesuloylmethane，Cur)是從姜科、天南星科等植物中提取的一類化合物，為植物界很少有的二酮類色素。現(xiàn)代的研究表明姜黃素具有抗氧化、抗腫瘤、抗炎、降血糖的作用，同時可防止心血管疾病，如動脈硬化、心肌梗死和心力衰竭等［23］。參白術(shù)散可以利濕健脾，消除水腫，對視網(wǎng)膜硬性滲出，棉絮斑有一定的療效［24］。

3 總結(jié)

總之，DR 雖然難以完全治愈，但其導(dǎo)致的失明是可以預(yù)防的，需要醫(yī)生及DR 患者通力合作和密切配合。有效地控制血糖、血壓、血脂等危險因素;定期檢查眼底，嚴(yán)密觀察和定期隨訪;適時實施激光治療，必要時手術(shù)，共同防止DR 引起的失明，是至關(guān)重要的。隨著基因工程和分子生物學(xué)技術(shù)等基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的研究進展，臨床治療DR 在不遠(yuǎn)的將來一定會取得新的突破。

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