肺動脈高壓發(fā)病機制和藥物治療進展

徐美榮

(湖北科技學院附屬第二醫(yī)院，湖北 咸寧 437100)

肺動脈高壓(PAH)是指肺動脈壓力升高超過一定界值的一種獨立疾病，或是其他疾病的并發(fā)癥，在我國由慢性阻塞性肺疾病導致的PAH 發(fā)病率較高。近年來，廣大學者對PAH 的病因?qū)W、病理生理學等方面進行了深入的研究，現(xiàn)就其發(fā)病機制的進展和前沿的治療方法進行綜述。

1 PAH 發(fā)病機制

1.1 肺血管功能紊亂 肺血管持續(xù)收縮使肺血管內(nèi)皮細胞損傷，損傷后的內(nèi)皮細胞出現(xiàn)功能紊亂，包括縮血管物質(zhì)和擴血管物質(zhì)失去動態(tài)平衡。例如，內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的內(nèi)源性前列環(huán)素減少，前列環(huán)素能舒張血管，抑制血小板聚集及平滑肌細胞增生，血栓素的作用正好相反。Cogolludo 等［1］的臨床研究檢測了PAH 病人的尿液，結(jié)果提示，與正常人相比，PAH 病人尿液中血栓素代謝物水平增加而前列環(huán)素代謝物水平降低。以肺動脈高壓的動物模型進行研究，亦證實PG 有預防肺血管重構(gòu)的作用［2］。同樣的，內(nèi)皮衍生的一氧化氮(eNO)和內(nèi)皮素-1(ET-1)也是相互拮抗的一對因子，在PAH 的演變過程中起著重要的作用。而研究表明5-羥色胺和血管緊張素Ⅱ的含量在PAH患者和動物模型中均高于正常［3］。血管活性物質(zhì)的失衡促成了肺血管重構(gòu)和肺動脈高壓，肺血管內(nèi)皮功能紊亂是肺血管發(fā)生重塑的核心環(huán)節(jié)。隨著內(nèi)皮細胞失去完整性，內(nèi)皮細胞與平滑肌細胞之間的彈力層結(jié)構(gòu)也遭到破壞，這是使肺血管發(fā)生重構(gòu)的關(guān)鍵步驟。而肺動脈平滑肌細胞也參與了肺血管重構(gòu)，具體機制可能是由平常的靜息狀態(tài)變成增殖狀態(tài)，同時本身合成和分泌一些血管活性介質(zhì)。

1.2 免疫炎癥反應 免疫炎癥反應通過多種免疫細胞和細胞因子參與PAH 的發(fā)生發(fā)展。免疫細胞包括T 淋巴細胞、肥大細胞、自然殺傷細胞等，細胞因子包括單核細胞趨化蛋白1、補體等。在肺小動脈肌化模型中，肺動脈重構(gòu)的程度與Th2 細胞介導的特異性免疫反應有關(guān)，如果去除Th 細胞，肺小動脈的肌化明顯緩解。臨床研究發(fā)現(xiàn)PAH 患者的肺動脈病變存在輔助性T 細胞和細胞毒性T 細胞廣泛浸潤，而調(diào)節(jié)性T 細胞的數(shù)量則明顯減少［4］。外源性輸入調(diào)節(jié)性T 細胞可以減輕肺動脈炎癥損傷，阻止PAH 的發(fā)生。Gambaryan 等［5］對低氧性肺動脈高壓模型的研究結(jié)果提示，早期使用肥大細胞拮抗劑，肺血管的重塑和血管壁肥大細胞的聚集得到有效控制，表明靶向治療可以進行。Itoh T［6］發(fā)現(xiàn)肺血管內(nèi)皮細胞分泌的單核細胞趨化蛋白1 出現(xiàn)異常升高，引起單核細胞聚集，是導致肺血管平滑肌細胞增殖、肺血管重構(gòu)的重要因素。Zhang J 等［7］監(jiān)測血漿C3 和C4a 水平變化，對于特發(fā)性PAH 的診斷有一定的輔助價值，該研究證實補體系統(tǒng)在PAH 形成中的作用。

1.3 信號傳導通路的異常 PAH 發(fā)病過程中信號通路傳導的異常進一步加重了PAH 肺血管內(nèi)皮細胞功能紊亂、肺血管重塑、微血栓形成以及炎癥反應。調(diào)控肺血管張力的信號通路主要有一氧化氮/環(huán)鳥甘單磷酸途徑、前列環(huán)素/環(huán)腺甘單磷酸途徑、內(nèi)皮素途徑和Rho 激酶途徑。上述通路異常可導致肺血管阻力增加和肺血管收縮，同時肺血管平滑肌細胞增殖與凋亡存在著復雜的信號轉(zhuǎn)導機制，受到一系列信號通路的調(diào)控。如果調(diào)控異常，血管平滑肌細胞增殖與凋亡失衡，即導致肺血管重構(gòu)。除了調(diào)控肺血管張力的一氧化氮、前列環(huán)素、內(nèi)皮素通路外，p-GSK3β/β-catenin 通路［8］、Notch 信號通路［9］、磷脂酰肌醇-3-激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶［10］、Rho 激酶通路等在PAH 發(fā)病過程中的作用受到了廣泛的關(guān)注。

2 PAH 的治療策略

2.1 常規(guī)治療 PAH 的常規(guī)內(nèi)科治療主要是利尿劑、強心劑、抗凝治療和物理氧療等手段。傳統(tǒng)治療并沒有針對PAH 的發(fā)病機制進行靶向治療，但是起到了改善患者癥狀和提高患者生活質(zhì)量的作用，在PAH 的治療中仍然是不可忽視的主要治療手段。

2.2 針對發(fā)病機制的藥物治療進展

2.2.1 前列環(huán)素類藥物 目前前列環(huán)素制劑在臨床已廣泛應用，途徑包括口服、皮下注射和靜脈滴注。各種劑型的代表藥物有依前列醇(靜脈滴注)、貝前列環(huán)素(口服)、曲前列環(huán)素(皮下注射)、伊洛前列環(huán)素(吸入)。從不良反應的角度考慮，伊洛前列環(huán)素由于是吸入制劑，所以不良反應相對其它劑型更小，但由于其作用時間短，所以吸入次數(shù)較多。一項臨床研究納入203例PAH患者，給予伊洛前列環(huán)素治療后，發(fā)現(xiàn)可顯著改善患者的心功能及生活質(zhì)量，且無1例發(fā)生嚴重不良反應［11］。

2.2.2 內(nèi)皮素受體拮抗劑 內(nèi)皮素受體拮抗劑治療PAH 的機制可通過間接擴張肺循環(huán)發(fā)揮作用，同時可以阻止肺血管重構(gòu)。波生坦是一種非選擇性ET 受體拮抗劑，在內(nèi)皮素受體拮抗劑中是最早應用于臨床的。臨床實驗中發(fā)現(xiàn)，波生坦通過擴張血管減輕肺血管阻力和肺動脈壓力，并改善心功能，提高活動耐量［12］;此外內(nèi)皮素受體拮抗劑還包括厄貝生坦、塞他生坦等，亦在臨床上應用于治療PAH。

2.2.3 Rho 激酶抑制劑 Rho 激酶作為分子開關(guān)有廣泛的生物活性，對多種信號通路有交叉作用，Rho 激酶抑制劑法舒地爾有多種生物學效應:擴張血管、減輕炎癥反應、抑制血管重構(gòu)、增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達等。因此，法舒地爾可以從多個靶點防治PAH 的進展，已被應用于治療臨床PAH 患者，并取得了不錯的臨床療效。有學者［13］通過對9例嚴重PAH 患者的觀察，證實法舒地爾降低肺血管阻力的作用明顯，同時輕度降低肺動脈壓。

2.2.4 以信號通路為靶點的藥物 特發(fā)性肺動脈高壓患者的肺動脈血管中Wnt 信號蛋白的活性明顯增強，提示W(wǎng)nt 信號通路抑制劑可能干預PAH 的進展。Notch 信號通路在血管發(fā)展中起著重要的作用，Notch 信號通路抑制劑DAPT 通過抑制Notch3 的激活逆轉(zhuǎn)PAH。

2.2.5 以炎癥/免疫干預為靶點的藥物 此類藥物對PAH 影響的研究包括體內(nèi)、體外和臨床實驗。動物模型中，Mizuno S 等發(fā)現(xiàn)利用抗CD20單抗可以防止PAH 實驗模型肺血管重建［14］。有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素能抑制特發(fā)性肺動脈高壓患者肺動脈平滑肌細胞的增殖，其機制可能是通過抑制核轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄［15］。

3 總結(jié)

當然，PAH 患者的最佳治療方案應該是結(jié)合個體特點，聯(lián)合不同作用靶點的藥物綜合治療。隨著肺動脈高壓基本病理過程的分子機制和細胞機制研究的進一步深入，一些新型藥物，如Rho 激酶抑制劑等，還有正在研究的基因治療等，都將會給PAH 患者提供更多的選擇。相信在不久的將來，PAH 患者的預后可以得到更大程度的改善。

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