• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    心肌缺血再灌注損傷機制及治療研究進展

    2015-03-19 09:07:46葉華山
    關(guān)鍵詞:心肌細胞粒細胞內(nèi)皮細胞

    陳 輝,鄭 敏,葉華山

    (湖北科技學院,湖北 咸寧 437100)

    再灌注治療為急性心肌梗死的治療提供了高效的治療方式。但心肌缺血再灌注減少急性心肌梗死面積的同時由于冠狀動脈的驟然開通與血流恢復,引起血管內(nèi)皮細胞功能異常、激活炎癥因子等,導致再灌注損傷[1]。由于心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury,MIRI)極高的發(fā)病率以及致死率,其損傷機制及治療成為研究者關(guān)注的焦點。本文就目前國內(nèi)外對于MIRI 的主要發(fā)生機制以及針對每一種損傷機制提出的最新治療方法做一綜述。

    1 MIRI 機制

    1960 年,Jennings 等[2]利用犬科動物的心臟進行冠狀動脈結(jié)扎實驗,首次發(fā)現(xiàn)心肌缺血再灌注后加重了心肌壞死。1985 年,由Braunwald 等[3]人首次提出了“MIRI”的概念,對于其損傷機制,目前已獲得普遍認可的原因具有以下幾方面。

    1.1 自由基損傷機制組織細胞在缺血時,機體內(nèi)完整的抗氧化防御系統(tǒng)功能降低或者喪失,生成大量的氧自由基,一旦再灌注恢復供血和供氧,氧自由基大量累積,活性氧對細胞內(nèi)DNA,蛋白質(zhì)、脂肪有直接的損傷,除了激活氧化通路外,這種非特定的損傷會激發(fā)細胞因子介導的級聯(lián)反應,導致腫瘤壞死因子ɑ(TNFɑ)的產(chǎn)生。過多的TNFɑ 表達以及心肌細胞TNF受體累積將導致心肌收縮性功能障礙,心肌肥厚、纖維化以及細胞凋亡,從而造成心肌細胞急性或者慢性損傷[4]。

    1.2 細胞內(nèi)鈣超載和線粒體損傷 目前一般認為MIRI 細胞內(nèi)鈣超載形成機制極為復雜,主要與心肌細胞膜通透性增加引起大量胞外鈣順濃度梯度內(nèi)流(心肌細胞膜鈣漏)、肌漿網(wǎng)鈣泵攝鈣功能障礙致胞內(nèi)鈣離子回流鈣庫受阻、胞內(nèi)H+濃度驟增激活Na+/H+交換使大量Na+內(nèi)流進而激活Na+/Ca2+交換導致鈣內(nèi)流增加等因素有關(guān)。有研究者認為鈣超載對心肌的損害主要來自于線粒體功能的障礙,Ca2+可在線粒體內(nèi)形成磷酸鈣鹽沉積破壞線粒體結(jié)構(gòu)和功能,干擾線粒體氧化磷酸化,使能量代謝障礙,ATP 生成減少并引起Ca2+依賴性的線粒體滲透性轉(zhuǎn)運孔道(mitochondrial permeability transition pore,MPTP)持久性改變[5]。

    1.3 能量代謝障礙 心肌缺血時,心肌細胞由有氧代謝轉(zhuǎn)為無氧代謝,ATP 產(chǎn)量減少。由于ATP 是細胞代謝能量的直接來源,心肌細胞長期處于缺血缺氧狀態(tài),ATP 不足將導致細胞凋亡,從而引起一系列代謝異常和紊亂。在上述自由基損傷、線粒體鈣超載兩種病理過程中,能量代謝障礙可能是再灌注損傷發(fā)生的導火索[6]。

    1.4 炎癥反應 再灌注損傷誘導的心功能障礙中中性粒細胞具有舉足輕重的地位。正常情況下,其處于靜止狀態(tài),缺血時,中性粒細胞被激活,致使20 多種蛋白水解酶以及氧自由基的釋放,進入心肌缺血區(qū),產(chǎn)生炎癥反應并引起心肌組織損傷[7]。臨床上,C 反應蛋白(C-reactive protein,CRP)常作為炎癥反應的代表指征,劉玲玲等[8]在研究中推測,腫瘤壞死因子受體超家族成員CD137 與其配體相互作用可促進中性粒細胞被激活、黏附并穿越血管壁,進入心肌缺血區(qū),產(chǎn)生炎癥反應并引起心肌組織損傷。附著于血管內(nèi)皮細胞的中性粒細胞可促進中性粒細胞及血小板釋放化學趨化介質(zhì)和血小板激活因子等,最終造成毛細管機械堵塞,并通過釋放損傷性介質(zhì)直接擴散而致心肌細胞損傷。

    1.5 血管內(nèi)皮細胞功能障礙 心肌缺血再灌注時,內(nèi)皮細胞產(chǎn)生大量的活性氧從而引起心肌的損傷。除此,再灌注期血管內(nèi)皮細胞分泌的內(nèi)皮源性舒張因子(主要是一氧化氮)障礙,而分泌血管收縮物質(zhì)增加,導致冠脈血管收縮、血小板聚集,加重心肌缺血和損傷[9]。

    1.6 心肌細胞凋亡 心肌細胞凋亡是導致缺血再灌注組織損傷的重要機制。細胞凋亡發(fā)生在心肌持續(xù)缺血以及缺血后再灌注的情況下,再灌注后心肌細胞凋亡增加,而且隨缺血以及再灌注時間延長凋亡細胞顯著增多,其可能機制為增加了細胞內(nèi)活性氧以及Ca2+水平,從而促進細胞凋亡[10]。

    2 MIRI 治療方法

    2.1 清除心肌細胞氧自由基 心肌缺血再灌注過程中,缺血區(qū)產(chǎn)生大量的氧自由基,是目前比較認可的導致再灌注損傷的機制之一,因此針對清除缺血區(qū)產(chǎn)生的氧自由基為再灌注損傷治療提供了可行的思路。Zhao 等[11]研究了中藥四逆湯對小鼠再灌注損傷的保護作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)四逆湯能夠明顯增強心肌組織和線粒體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)的活性,減輕再灌注損傷。Liu 等[12]采用SD 大鼠再灌注損傷模型,發(fā)現(xiàn)槲皮素可顯著抑制丙二醛(MDA)、提高谷胱甘肽、SOD、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、谷胱甘肽還原酶的活性,從而抑制心肌細胞的氧化應激反應達到保護心臟的作用。Braunersreuther 等[13]通過小鼠MIRI 模型,研究了各種NADPH 氧化酶亞型(Nox1 基因、Nox2 基因、Nox4 基因)在MIRI 病理生理中的作用。研究結(jié)果顯示,在缺乏Nox1、Nox2、以及Nox1/Nox2雙基因的小鼠模型中心肌梗死面積顯著減少,由此說明再灌注期間Nox1、Nox2 基因會介導氧化損傷。所以,Nox1、Nox2 可作為藥物靶點用于減輕MIRI。

    2.2 減輕線粒體損傷和細胞內(nèi)鈣超載

    2.2.1 阻止細胞內(nèi)鈣超載 細胞膜內(nèi)Na+/H+交換(NHE1)在心臟衰竭以及心臟保護方面具有重要的作用。Wakabayashi 等[14]通過研究NHE1 與其上下游導致心肌肥厚的靶標蛋白的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)激活NHE1、通過改變Na+濃度以及pH 梯度可改變Ca2+依賴性的信號通路。由此可看出,對NHE1 和靶標分子之間的定向干預,可能減少細胞內(nèi)Na+/Ca2+的交換,對MIRI提出了一種新的治療策略,并且這種機制不會抑制細胞內(nèi)基本離子的交換活性,不影響離子生理穩(wěn)態(tài)的維持。Fauconnier 等[15]提出了以2型Ryanodine 受體(RyR 受體)作為MIRI 治療的新靶標。RyR 受體能夠迅速將Ca2+從心肌肌漿網(wǎng)(SR)中釋放出來,從而發(fā)揮一系列生理功能,且對維持細胞內(nèi)鈣水平具有重要作用。在急性缺血時,RyR 受體的結(jié)構(gòu)和功能受到導致嚴重受損,導致舒張期的Ca2+泄露。使用RyR 受體阻滯藥可防止大量Ca2+從心肌肌漿網(wǎng)中釋放。同時,在缺血再灌注過程中減少RyR 受體依賴性的心肌肌漿網(wǎng)Ca2+的泄露是缺血再灌注損傷的防治靶點。在這種情況下,使用特定的RyR 受體變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可以降低舒張期Ca2+的滲漏而不改變興奮收縮偶聯(lián)。

    2.2.2 抑制mPTP 開放 再灌注期間,細胞的存活大多由線粒體膜透化程度決定。線粒體膜通透性輕度改變,細胞可恢復正常;中度透化會引起細胞程序性死亡;重度透化,細胞將會由于能量供應不足而壞死。mPTP 抑制劑環(huán)孢霉素A(CsA),能夠抑制mPTP 的開放并有效的減弱MIRI。Huang 等[16]通過研究不同劑量的環(huán)孢素霉A 在缺血再灌注損傷的大鼠模型體內(nèi)的劑量-效應關(guān)系,以確定最佳的劑量(2.5mg/kg)來減少MIRI。劉春偉等[17]通過觀察阿托伐他汀(ATV)后處理對離體大鼠MIRI 的作用發(fā)現(xiàn),阿伐他汀后處理可通過激活PI3K-Akt 通路,促進mito-KATP 通道開放,最終抑制mPTP開放,產(chǎn)生心肌保護作用,其中mPTP 是終末效應器,而PI3K-Akt 通路及mito-KATP 通道是其上游調(diào)節(jié)途徑。因此,抑制mPTP 開放作為可望成為預防MIRI 損傷的新靶點。

    2.3 調(diào)節(jié)細胞內(nèi)能量代謝機制 磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是一種重要的協(xié)調(diào)代謝和能量需要的應激蛋白激酶,特別是在能量供應不足時維持機體代謝平衡。研究表明,腺苷酸蛋白激酶(AMPK)在抵制MIRI 中具有保護心臟的作用。Jooyeon 等[18]通過采用敲除Cereblon(CRBN)基因的小鼠模型,測定小鼠心肌梗死面積以及纖維化程度,來評價切除CRBN 基因?qū)IRI 的心臟保護作用。研究發(fā)現(xiàn)CRBN 是AMPK 的內(nèi)源性調(diào)節(jié)劑,切除CRBN 在提高AMPK 活性的同時減少對心肌缺血再灌注的損傷。因此,抑制CRBN 活性或者干擾CRBN-AMPK 間的相關(guān)關(guān)系為缺血再灌注損傷提供了可能的保護機制。Yoshioka 等[19]采用離體大鼠MIRI 模型,通過對敲除硫氧還蛋白-相互作用蛋白(TXNIP)基因的多重分析,發(fā)現(xiàn)雖然TXNIP 基因的消除抑制了線粒體的功能,但是由于其增強了無氧代謝,又為機體活動提供了另一種能量來源,致使抑制TXNIP 基因可以降低缺血再灌注后心肌梗塞面積達到保護心臟的作用。

    2.4 抗炎癥反應

    2.4.1 抑制中性粒細胞活性機制 中性粒細胞被證實參與再灌注損傷的始發(fā)機制。多形核中性白細胞在IR 引起的心功能障礙中起關(guān)鍵作用,包括引起氧自由基產(chǎn)生炎性產(chǎn)物釋放、蛋白激酶脫顆粒與釋放、炎性產(chǎn)物釋放進而增強大量中性粒細胞募集并激活進入受損心肌組織中[20],因而抑制中性粒細胞浸潤為再灌注損傷提供了另一種治療方法。補體系統(tǒng)激活是MIRI 重要機制之一,抑制補體系統(tǒng)活性是缺血再灌注損傷治療方法之一,而Lu 等[20]發(fā)現(xiàn)采用補體C1 抑制劑防治MIRI 效應不僅只是源于補體系統(tǒng)的抑制,同時與其抑制中性白細胞募集到缺血組織有關(guān),該效應并非由于蛋白激酶的抑制所致。

    2.4.2 抑制NF-κB 及促炎性細胞因子的釋放MIRI 細胞內(nèi)Ca2+濃度的增加以及焦磷酸鈣復合物、尿酸的形成是導致炎癥的強效刺激物,能夠介導白細胞介素-1(IL-1)β 生成和分泌的增加。另外,TOLL 樣受體累積最終更進一步通過激活NF-κB 刺激促炎性細胞因子和趨化因子的累積。Ding 等[21]研究了Toll 樣受體4(TLR4)及其配位體高遷移率族蛋白B1(HMGB1)在MIRI 中的作用機制,結(jié)果發(fā)現(xiàn)HMGB1-TLR4 軸在MIRI 細胞凋亡的觸發(fā)中起關(guān)鍵性病理作用,其機制主要是由于HMGB1/TLR4 相關(guān)通路引起的細胞因子釋放和炎性反應所致。Liang 等[22]研究發(fā)現(xiàn),17-甲氧基-7-羥基-苯并呋喃查爾酮(MHBFC)預處理可有效降低MIRI 大鼠梗死面積、MDA、IL-1β 和IL-6 水平、NF-κBp65 及caspase-3 表達、細胞粘附分子水平;并可有效提高超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性,白細胞介素-10 的釋放等。以上均提示抑制HMGB1/TLR4 的活性、減少促炎性細胞因子的釋放可望成為一種MIRI的新治療方法。

    2.5 改善血管內(nèi)皮細胞代謝機制 調(diào)節(jié)內(nèi)皮舒張因子(NO)表達,改善血管內(nèi)皮細胞代謝促進心肌梗死區(qū)新血管的生成可有效防治MIRI。適量的NO 在MIRI 中具有很重要心肌細胞保護作用的,但是過量的NO 會與氧反應產(chǎn)生氧自由基,造成心肌細胞損傷。Zander S 等[23]通過分析血細胞中一氧化氮合酶在小鼠心肌損傷再灌注模型中的表達發(fā)現(xiàn),一氧化氮合酶在MIRI 急性模型中具有減少心肌梗死面積,保護心血管功能,提高NO 生物利用度的作用。間充質(zhì)干細胞(MSC-CM)能夠增加缺血再灌注后心肌細胞的存活率,而且MSC-CM 促進心肌梗死區(qū)新血管的生成[24]。褪黑素具明顯的拮抗血管內(nèi)皮細胞氧化應激損傷而產(chǎn)生MIRI 的保護作用[25]。

    2.6 抑制心肌細胞凋亡 研究[26]表明,冠心舒通膠囊可通過抗氧化以及抗細胞凋亡機制來減弱MIRI。Xu 等[27]報道了木犀草素在MIRI中通過抗細胞凋亡對心臟的保護發(fā)揮重要作用。Miyazaki 等[28]研究發(fā)現(xiàn)CHOP(C/EBP 同源蛋白)介導的信號通路加劇了MIRI 過程誘發(fā)細胞凋亡和心肌炎癥。

    3 總結(jié)與展望

    上述的諸多方法在動物模型或者體外具有一定的效果,但是只有小部分應用于臨床,其效果也需進一步的考證。如何充分有效的利用已知的MIRI 機制來預防和治療心血管疾病,需要更多的臨床實踐。在傳統(tǒng)方法的基礎(chǔ)上,采用基因治療的方法越來越受到廣大科研工作者的重視。

    [1]Hausenloy DJ,Yellon DM.Myocardial ischemia-reperfusion injury:a neglected therapeutic target[J].The Journal of Clinical Investigation,2013,123(1):92

    [2]Jennings RB,Sommers HM,Smyth GA,et al.Myocardial necrosis induced by temporary occlusion of a coronary artery in the dog[J].Arch Pathol,1960,70:68

    [3]Braunwald E,Kloner R A.Myocardial reperfusion:a double-edged sword?[J].Journal of Clinical Investigation,1985,76(5):1713

    [4]Eltzschig H K,Eckle T.Ischemia and reperfusion from mechanism to translation[J].Nature Medicine,2011,17(11):1391

    [5]Garcia-Dorado D,Ruiz-Meana M,Inserte J,et al.Calciummediated cell death during myocardial reperfusion[J].Cardiovascular Research,2012,94(2):168

    [6]Frank A,Bonney M,Bonney S,et al.Myocardial ischemia reperfusion injury from basic science to clinical bedside[J].Seminars in Cardiothoracic and Vascular Anesthesia.SAGE Publications,2012,16(3):123

    [7]Schofield Z V,Woodruff T M,Halai R,et al.Neutrophils-a key component of ischemia-reperfusion injury[J].Shock,2013,40(6):463

    [8]劉玲玲,顏永進,潘閩,等.CD137 與心肌缺血-再灌注損傷[J].南通大學學報(醫(yī)學版),2014,(6):70

    [9]McDonald B,et al.Intravascular danger signals guide neutrophils to sites of sterile inflammation[J].Science,2010,330(6002):362

    [10]Przyklenk K,Dong Y,Undyala VV,et al.Autophagy as a therapeutic target for ischaemia/reperfusion injury?Concepts,controversies,and challenges[J].Cardiovascular Research,2012,94(2):197

    [11]Zhao DY,Zhao MQ,Wu WK.Study on Activity and mechanism of sini decoction anti-mitochondrial oxidation injury caused by myocardial ischemia/reperfusion[J].Jorunal of Chinese Medicinal Materials,2008,31(11):1681

    [12]Liu H,Guo X,Chu Y,et al.Heart protective effects and mechanism of quercetin preconditioning on anti-myocardial ischemia reperfusion (IR)injuries in rats[J].Gene,2014,45(1):1

    [13]Braunersreuther V,Montecucco F,Ashri M,et al.Role of NADPH oxidase isoforms NOX1,NOX2 and NOX4 in myocardial ischemia/reperfusion injury[J].Journal of Molecular and Cellular Cardiology,2013,64:99

    [14]Wakabayashi S,Hisamitsu T,Nakamura T Y.Regulation of the cardiac Na+/H+exchanger in health and disease[J].Journal of Molecular and Cellular Cardiology,2013,61:68

    [15]Fauconnier J,Roberge S,Saint N,et al.Type 2 ryanodine receptor:a novel therapeutic target in myocardial ischemia/reperfusion[J].Pharmacology & Therapeutics,2013,138(3):323

    [16]Huang K,Lu S J,Zhong JH,et al.Comparative analysis of different cyclosporine A doses on protection after myocardial ischemia/reperfusion injury in rat[J].Asian Pacific Journal of Tropical Medicine,2014,7(2):144

    [17]劉春偉,叢洪良,于雪芳,等.PI3K-Akt、mito-KATP 通道及mPTP 在阿托伐他汀后處理減輕大鼠心肌缺血再灌注損傷中的作用[J].天津醫(yī)藥,2015,43(1):49

    [18]Kim J,Lee KM,Park CS,et al.Ablation of cereblon attenuates myocardial ischemia-reperfusion injury[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2014,447(4):649

    [19]Yoshioka J,Chutkow WA,Lee S,et al.Deletion of thioredoxin-interacting protein in mice impairs mitochondrial function but protects the myocardium from ischemiareperfusion injury[J].The Journal of Clinical Investigation,2012,122(1):267

    [20]Lu F,F(xiàn)ernandes SM,Davis III AE.The effect of C1 inhibitor on myocardial ischemia and reperfusion injury[J].Cardiovascular Pathology,2013,22(1):75

    [21]Ding HS,Yang J,Chen P,et al.The HMGB1-TLR4 axis contributes to myocardial ischemia/reperfusion injury via regulation of cardiomyocyte apoptosis[J].Gene,2013,527(1):389

    [22]Liang X,Huang J,Lin X,et al.The effect of 17-Methoxyl-7-Hydroxy-Benzene-Furanchalcone on NF-κB and the inflammatory response during myocardial ischemia reperfusion injury in rats[J].Journal of Cardiovascular pharmacology,2014,63(1):68

    [23]Zander S,Van De Sandt A,Cortese-Krott M,et al.Blood cell NOS3 improves cardiac function in an acute murine model of myocardial ischemia/reperfusion[J].European Heart Journal,2013,34(suppl 1):774

    [24]Arslan F,Lai RC,Smeets MB,et al.Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels,decrease oxidative stress and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodeling after myocardial ischemia/reperfusion injury[J].Stem Cell Research,2013,10(3):301

    [25]于立明,楊陽,劉麗君,等.褪黑素減輕心肌缺血/再灌注損傷的作用及機制[J].心臟雜志,2015,27(3):255

    [26]Cao Y,He X,Lui F,et al.Chinese medicinal formula Guanxin Shutong capsule protects the heart against oxidative stress and apoptosis induced by ischemic myocardial injury in rats[J].Experimental and Therapeutic Medicine,2014,7(4):1033

    [27]Xu T,Li D,Jiang D.Targeting cell signaling and apoptotic pathways by luteolin:cardioprotective role in rat cardiomyocytes following ischemia/reperfusion[J].Nutrients,2012,4(12):2008

    [28]Miyazaki Y,Kaikita K,Endo M,et al.C/EBP homologous protein deficiency attenuates myocardial reperfusion injury by inhibiting myocardial apoptosis and inflammation[J].Arteriosclerosis,Thrombosis,and vascular Biology,2011,31(5):1124

    猜你喜歡
    心肌細胞粒細胞內(nèi)皮細胞
    左歸降糖舒心方對糖尿病心肌病MKR鼠心肌細胞損傷和凋亡的影響
    活血解毒方對缺氧/復氧所致心肌細胞凋亡的影響
    經(jīng)方治療粒細胞集落刺激因子引起發(fā)熱案1則
    淺議角膜內(nèi)皮細胞檢查
    雌激素治療保護去卵巢對血管內(nèi)皮細胞損傷的初步機制
    心肌細胞慢性缺氧適應性反應的研究進展
    細胞微泡miRNA對內(nèi)皮細胞的調(diào)控
    槲皮素通過抑制蛋白酶體活性減輕心肌細胞肥大
    嗜酸性粒細胞增多綜合征的治療進展
    誤診為嗜酸粒細胞增多癥1例分析
    亚洲婷婷狠狠爱综合网| 男女下面进入的视频免费午夜| 免费观看在线日韩| 天堂中文最新版在线下载| 国产精品.久久久| 大陆偷拍与自拍| 成人亚洲欧美一区二区av| 你懂的网址亚洲精品在线观看| av在线蜜桃| 永久免费av网站大全| 我的老师免费观看完整版| 男人舔奶头视频| 国产精品蜜桃在线观看| 久久久久网色| av女优亚洲男人天堂| 精品一区二区三区视频在线| 狂野欧美激情性bbbbbb| 日韩一区二区三区影片| 色视频www国产| 亚洲人成网站在线播| 中文在线观看免费www的网站| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 欧美97在线视频| 午夜免费男女啪啪视频观看| 亚洲久久久国产精品| 三级经典国产精品| 国产高清不卡午夜福利| 精品熟女少妇av免费看| 日韩欧美 国产精品| 婷婷色麻豆天堂久久| 亚洲美女黄色视频免费看| 久久99蜜桃精品久久| av国产免费在线观看| 美女国产视频在线观看| 国产男女内射视频| 丰满迷人的少妇在线观看| 美女福利国产在线 | 精品亚洲成国产av| 日韩电影二区| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 久久av网站| 五月开心婷婷网| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 午夜福利网站1000一区二区三区| 久久热精品热| 在线观看免费日韩欧美大片 | 18+在线观看网站| 久久婷婷青草| 日韩在线高清观看一区二区三区| 日韩视频在线欧美| 成人午夜精彩视频在线观看| 91狼人影院| 国产一区二区三区综合在线观看 | 免费播放大片免费观看视频在线观看| 亚洲综合色惰| 麻豆国产97在线/欧美| 激情 狠狠 欧美| 天美传媒精品一区二区| av一本久久久久| 一级a做视频免费观看| 一级片'在线观看视频| 各种免费的搞黄视频| 国产精品精品国产色婷婷| 卡戴珊不雅视频在线播放| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产视频内射| 超碰97精品在线观看| av黄色大香蕉| 99久久精品一区二区三区| 国产精品99久久久久久久久| 插逼视频在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 哪个播放器可以免费观看大片| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲国产精品一区三区| 性色avwww在线观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 婷婷色av中文字幕| 一个人免费看片子| 亚洲精品一二三| 成人亚洲精品一区在线观看 | 大片电影免费在线观看免费| 天堂8中文在线网| 91精品国产国语对白视频| 日本欧美国产在线视频| 亚洲精品第二区| 欧美成人午夜免费资源| 久久婷婷青草| 久久久久国产网址| av在线蜜桃| av免费观看日本| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 在线观看国产h片| 日本一二三区视频观看| 久久精品久久久久久久性| av黄色大香蕉| 亚洲无线观看免费| 日本免费在线观看一区| 午夜日本视频在线| 国产精品av视频在线免费观看| 深夜a级毛片| 中文字幕av成人在线电影| av免费观看日本| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 综合色丁香网| 国产精品熟女久久久久浪| 极品教师在线视频| 免费人成在线观看视频色| 亚洲欧美日韩东京热| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲av男天堂| 午夜福利在线在线| 国产成人免费观看mmmm| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 一本久久精品| 国产精品一二三区在线看| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 十八禁网站网址无遮挡 | 91久久精品电影网| 亚洲av成人精品一二三区| 有码 亚洲区| 日韩欧美精品免费久久| 韩国av在线不卡| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 精品一品国产午夜福利视频| 色综合色国产| 国产永久视频网站| 亚洲伊人久久精品综合| 成人影院久久| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 成人二区视频| 精品一区二区三卡| 黄色一级大片看看| 亚洲av欧美aⅴ国产| 国产精品偷伦视频观看了| www.色视频.com| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲国产色片| 欧美高清性xxxxhd video| 国产午夜精品一二区理论片| 欧美xxⅹ黑人| 在线观看一区二区三区| 精品一区在线观看国产| 最后的刺客免费高清国语| a级毛色黄片| 亚洲三级黄色毛片| 性高湖久久久久久久久免费观看| 2022亚洲国产成人精品| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 亚洲色图综合在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 免费看光身美女| 午夜福利高清视频| av又黄又爽大尺度在线免费看| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 最近的中文字幕免费完整| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 色综合色国产| 在线观看免费日韩欧美大片 | 久久久久国产网址| 男女啪啪激烈高潮av片| 99久久中文字幕三级久久日本| 超碰av人人做人人爽久久| 国产老妇伦熟女老妇高清| 免费黄网站久久成人精品| 欧美高清成人免费视频www| 三级国产精品欧美在线观看| 少妇人妻 视频| 国产高清国产精品国产三级 | 天堂中文最新版在线下载| 久久99精品国语久久久| 高清日韩中文字幕在线| 高清av免费在线| 日韩免费高清中文字幕av| 99久久人妻综合| kizo精华| 久久人妻熟女aⅴ| 精品国产三级普通话版| 欧美国产精品一级二级三级 | 激情五月婷婷亚洲| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 亚洲在久久综合| 日本免费在线观看一区| av在线观看视频网站免费| 黑人高潮一二区| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 妹子高潮喷水视频| 久久久久久久亚洲中文字幕| 在线观看免费日韩欧美大片 | 国产精品一区二区三区四区免费观看| av.在线天堂| 黄片wwwwww| 最近最新中文字幕免费大全7| 国产一区亚洲一区在线观看| 一级二级三级毛片免费看| av卡一久久| 国产v大片淫在线免费观看| 少妇的逼水好多| 边亲边吃奶的免费视频| 婷婷色综合大香蕉| 国产精品免费大片| 91精品伊人久久大香线蕉| 91精品国产九色| 久久久欧美国产精品| 制服丝袜香蕉在线| 日本色播在线视频| 国产精品爽爽va在线观看网站| 亚洲人与动物交配视频| 国产成人精品一,二区| 亚洲经典国产精华液单| 免费人妻精品一区二区三区视频| 久久久久精品久久久久真实原创| 激情 狠狠 欧美| 秋霞在线观看毛片| 美女中出高潮动态图| .国产精品久久| 不卡视频在线观看欧美| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 精品人妻视频免费看| 日韩强制内射视频| 熟女人妻精品中文字幕| 中文在线观看免费www的网站| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 大话2 男鬼变身卡| 中国三级夫妇交换| 欧美成人a在线观看| 嘟嘟电影网在线观看| 人妻一区二区av| 午夜日本视频在线| 久久影院123| a 毛片基地| av在线app专区| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 欧美精品国产亚洲| 最近中文字幕高清免费大全6| 最近2019中文字幕mv第一页| 成人美女网站在线观看视频| 1000部很黄的大片| 日韩中文字幕视频在线看片 | 国产高清不卡午夜福利| 搡女人真爽免费视频火全软件| 视频中文字幕在线观看| 少妇熟女欧美另类| 在线播放无遮挡| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 日韩三级伦理在线观看| 最近手机中文字幕大全| 久久久a久久爽久久v久久| 国产av精品麻豆| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 一区二区三区免费毛片| 久久久久久久久久久丰满| 久久女婷五月综合色啪小说| 哪个播放器可以免费观看大片| 日日摸夜夜添夜夜爱| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 免费看光身美女| 91aial.com中文字幕在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 欧美极品一区二区三区四区| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 男女国产视频网站| 免费在线观看成人毛片| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲国产精品一区三区| 色视频www国产| 日韩成人伦理影院| 婷婷色麻豆天堂久久| 午夜免费鲁丝| 韩国高清视频一区二区三区| av视频免费观看在线观看| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲国产欧美人成| 麻豆成人午夜福利视频| 国产色婷婷99| 精品熟女少妇av免费看| 五月玫瑰六月丁香| 男人和女人高潮做爰伦理| 亚洲丝袜综合中文字幕| 亚洲av日韩在线播放| 色吧在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡 | 男女啪啪激烈高潮av片| 国产亚洲最大av| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 精品少妇黑人巨大在线播放| 欧美bdsm另类| 男男h啪啪无遮挡| 男人添女人高潮全过程视频| 汤姆久久久久久久影院中文字幕| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产日韩欧美在线精品| 婷婷色麻豆天堂久久| 男男h啪啪无遮挡| 精品视频人人做人人爽| 国产精品成人在线| 男男h啪啪无遮挡| 一级毛片aaaaaa免费看小| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产av国产精品国产| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久久午夜欧美精品| 一边亲一边摸免费视频| 免费在线观看成人毛片| 久久女婷五月综合色啪小说| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 黄色配什么色好看| 婷婷色综合大香蕉| 99久久精品国产国产毛片| 欧美变态另类bdsm刘玥| av免费观看日本| 大香蕉97超碰在线| 亚洲性久久影院| 精品久久久久久电影网| 五月天丁香电影| 日韩国内少妇激情av| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 精品熟女少妇av免费看| 在线观看国产h片| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲av日韩在线播放| 青青草视频在线视频观看| 国产乱人偷精品视频| 日韩人妻高清精品专区| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 成人美女网站在线观看视频| 国产亚洲5aaaaa淫片| 精品久久久久久久末码| av视频免费观看在线观看| 99热国产这里只有精品6| 在线免费十八禁| 亚洲在久久综合| 亚洲精品色激情综合| 色视频www国产| 国产精品久久久久久久电影| av一本久久久久| 99久久人妻综合| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 一区在线观看完整版| 亚洲国产色片| 波野结衣二区三区在线| 97在线视频观看| 特大巨黑吊av在线直播| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲精品456在线播放app| 波野结衣二区三区在线| a级毛片免费高清观看在线播放| 国产精品伦人一区二区| 成人亚洲精品一区在线观看 | av不卡在线播放| 久久av网站| 美女国产视频在线观看| 久久精品夜色国产| 看十八女毛片水多多多| 啦啦啦在线观看免费高清www| 麻豆乱淫一区二区| 波野结衣二区三区在线| 大片电影免费在线观看免费| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久久久久久久久久免费av| 国产成人a∨麻豆精品| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 欧美成人a在线观看| 亚洲经典国产精华液单| 亚洲va在线va天堂va国产| av福利片在线观看| 亚洲欧美清纯卡通| 国产免费福利视频在线观看| 乱系列少妇在线播放| 国产乱人视频| 成年免费大片在线观看| 欧美日韩视频精品一区| 欧美高清性xxxxhd video| 精品国产三级普通话版| 精品亚洲成a人片在线观看 | 欧美丝袜亚洲另类| 色综合色国产| 一本色道久久久久久精品综合| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲国产高清在线一区二区三| 在线观看美女被高潮喷水网站| 亚洲美女搞黄在线观看| 永久免费av网站大全| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 99热国产这里只有精品6| 久久精品夜色国产| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 嫩草影院新地址| 国产在线男女| 最近最新中文字幕免费大全7| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 最后的刺客免费高清国语| 精品少妇黑人巨大在线播放| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 97在线人人人人妻| 成人黄色视频免费在线看| 国产淫片久久久久久久久| 老司机影院毛片| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 看十八女毛片水多多多| 亚洲欧美清纯卡通| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲精品第二区| 久久久午夜欧美精品| 欧美3d第一页| 一区二区av电影网| 最近最新中文字幕大全电影3| xxx大片免费视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 欧美少妇被猛烈插入视频| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜 | 久久ye,这里只有精品| 国产在线男女| 久久精品久久精品一区二区三区| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲va在线va天堂va国产| 三级国产精品欧美在线观看| 久久精品国产亚洲网站| 欧美bdsm另类| 国产高清三级在线| av一本久久久久| 高清视频免费观看一区二区| 欧美成人a在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 欧美xxxx性猛交bbbb| 婷婷色麻豆天堂久久| 免费看日本二区| 草草在线视频免费看| 精品亚洲成a人片在线观看 | 国产在线免费精品| 丰满少妇做爰视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 亚洲精品成人av观看孕妇| 一区二区三区精品91| 亚洲av不卡在线观看| 草草在线视频免费看| 99热这里只有是精品50| 免费av中文字幕在线| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 99视频精品全部免费 在线| 成年人午夜在线观看视频| freevideosex欧美| 国产精品蜜桃在线观看| 亚州av有码| 在线观看免费视频网站a站| 丰满迷人的少妇在线观看| 伦理电影大哥的女人| 一本久久精品| 午夜日本视频在线| 免费黄网站久久成人精品| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲精品一二三| 在线观看一区二区三区激情| 激情五月婷婷亚洲| 国产成人精品福利久久| 国产精品国产三级专区第一集| 黄色视频在线播放观看不卡| 一区在线观看完整版| 亚洲精品456在线播放app| av在线观看视频网站免费| 久久99热6这里只有精品| 精品国产三级普通话版| 青春草视频在线免费观看| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 三级经典国产精品| 国产淫片久久久久久久久| av播播在线观看一区| 久久精品国产a三级三级三级| 一级片'在线观看视频| 91狼人影院| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久久久久九九精品二区国产| 婷婷色av中文字幕| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产精品国产av在线观看| 亚洲精品久久午夜乱码| 免费观看在线日韩| 99热这里只有是精品在线观看| 一区二区av电影网| a级一级毛片免费在线观看| 黄色怎么调成土黄色| 精品国产露脸久久av麻豆| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 最黄视频免费看| 在线观看一区二区三区激情| 国产精品女同一区二区软件| 99视频精品全部免费 在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 久久精品国产自在天天线| 观看免费一级毛片| 18禁在线播放成人免费| 插逼视频在线观看| 亚洲精品第二区| 亚洲美女视频黄频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 黄色怎么调成土黄色| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 少妇熟女欧美另类| 99热网站在线观看| 赤兔流量卡办理| 卡戴珊不雅视频在线播放| 永久免费av网站大全| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| xxx大片免费视频| 久久久久久久久久成人| 国产亚洲精品久久久com| 婷婷色麻豆天堂久久| 99久久人妻综合| 欧美少妇被猛烈插入视频| 性高湖久久久久久久久免费观看| 黄色视频在线播放观看不卡| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 男人添女人高潮全过程视频| 久久97久久精品| 成人毛片60女人毛片免费| 久久精品久久久久久久性| 99久久中文字幕三级久久日本| 91精品一卡2卡3卡4卡| 亚洲成人手机| 精品人妻偷拍中文字幕| 丝瓜视频免费看黄片| 一级毛片电影观看| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲精品成人av观看孕妇| 91aial.com中文字幕在线观看| 欧美 日韩 精品 国产| 国内揄拍国产精品人妻在线| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 777米奇影视久久| 久久久欧美国产精品| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲色图av天堂| 久久国内精品自在自线图片| 亚洲精品亚洲一区二区| 香蕉精品网在线| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美成人午夜免费资源| 日韩三级伦理在线观看| 秋霞伦理黄片| 免费大片18禁| 国产在线免费精品| 免费观看的影片在线观看| 久久久亚洲精品成人影院| 国产成人aa在线观看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲人成网站在线播| 久久久久久久久大av| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 久久久精品94久久精品| 91狼人影院| 91精品伊人久久大香线蕉| 精品熟女少妇av免费看| 国产成人aa在线观看| 久久99精品国语久久久| 亚洲精品国产av蜜桃| 美女国产视频在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 嫩草影院入口| 我的老师免费观看完整版| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产一区二区三区av在线| 久久精品国产亚洲av天美| 啦啦啦在线观看免费高清www| 免费人成在线观看视频色| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图 | 久久久久视频综合| 人妻 亚洲 视频| 91在线精品国自产拍蜜月| 色网站视频免费| 亚洲精品日本国产第一区| 国产黄色免费在线视频| 91精品国产九色| av免费在线看不卡| 联通29元200g的流量卡| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 色综合色国产| 日本一二三区视频观看| 22中文网久久字幕| 国产69精品久久久久777片| 精品人妻视频免费看| 免费黄网站久久成人精品| 亚洲综合色惰| 99久久精品一区二区三区| 亚洲精品久久午夜乱码| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产成人a∨麻豆精品| 欧美三级亚洲精品| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产真实伦视频高清在线观看| 成年av动漫网址| 色吧在线观看| 精品一品国产午夜福利视频| 中国国产av一级| 性高湖久久久久久久久免费观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 99热6这里只有精品| 精品久久久久久久久亚洲| 欧美97在线视频| 视频中文字幕在线观看| 熟女电影av网| 人妻系列 视频|